用于整合入医疗装置的疏水性改善的药物的制作方法
【专利说明】
[00011 本申请是申请日为2006年2月21日、申请号为201 3 1005 1405.3(原始母案 200680009073.0，PCT/US2006/005799)、发明名称为"用于整合入医疗装置的疏水性改善的 药物"的中国专利申请的分案申请。本申请者要求2005年2月18日提交的美国临时专利申请 号60/654,175的利益。
技术领域
[0002] 本发明涉及用治疗性活性剂包被的递送装置。更特别地，本发明涉及用治疗性活 性剂的疏水类似物包被的支架等及其使用方法。
【背景技术】
[0003] 在身体内存在许多允许必需物质流动的通道。这些通道包括，例如，动脉和静脉、 食道、胃、小肠和大肠、胆管、输尿管、膀胱、尿道、鼻通道、气管及其他气道、男性和女性生殖 道。损伤、各种手术过程或疾病可导致这些身体通道的变窄、衰弱和/或闭塞，从而导致严重 的并发症和/或甚至死亡。
[0004] 冠心病是西方国家年龄超过40岁的男性和年龄超过50岁的女性中死亡的主要原 因。大多数冠状动脉相关性死亡是由于动脉粥样硬化造成的。限制或闭塞冠状动脉血流的 粥样硬化病变是缺血性心脏病相关性死亡率的主要原因且在美国每年导致5〇〇 ,000-600， 000例死亡。为阻止疾病过程和预防其中心肌自身受到危害的更晚期的疾病状态，通过经皮 穿刺冠状动脉成形术(PTCA)或冠状动脉旁路搭桥术(CABG)进行直接干预。
[0005] PTCA是其中将小顶端气囊导管向下穿过狭窄的冠状动脉，然后将其展开以重新打 开动脉的方法。该治疗法的主要有利方面是用该方法获得成功的患者不需要经历更具侵入 性的冠状动脉旁路搭桥术的手术方法。PTCA的主要困难是在PTCA后立即（急性再闭塞)和长 期(再狭窄）的两种情况下发生血管成形术后血管闭合的问题。
[0006] 急性再闭塞的机制似乎包括几个因素且可能由于血管的回缩导致，结果是动脉闭 合和/或血小板沿着新打开的血管的受损长度方向上沉积，然后形成血纤蛋白/红细胞血 栓。近年来，已研究了作为预防PTCA后急性再闭塞的工具的血管内支架。支架用作支撑架， 用于物理支撑开放且如果需要扩张通道的壁。通常支架能够被压缩，从而其可通过导管被 插入小腔，然后当其到达需要的位置时扩张至更大的直径。公开已被用于PTCA方法的支架 的专利文献中的实例包括授予Palmaz的美国专利No. 4，733，665、授予Gianturco的美国专 利如.4,800,882和授予啊肚(^的美国专利如.4,886,062。与气囊血管成形术相比，通过支 架的机械干预已减少了再狭窄比率。然而，再狭窄仍然是具有在20-40%范围内变动的发生 率的重大临床问题。当再狭窄确实在受支架支撑的区段发生时，其治疗可能是非常具有挑 战性的，因为与只用气囊治疗的损伤相比，临床选择受到更多的限制。
[0007] 更近以来，解决办法从纯粹的机械装置转向装置与药剂结合。有时称为"包被的" 或"含药的"支架，药物释放支架(drug eluting stent)是已用已知干扰再狭窄过程的药物 (药物)包被的常用金属支架。医生和公司开始检测已知阻止导致再狭窄的生物学过程的许 多种药物。药物释放支架在将20-30%范围内变化的再狭窄减少至一位数中已取得了巨大 的成功。目前两种药物释放支架，Cordis CYPHER?西罗莫司释放支架和Boston Scientific TAXUS?紫杉醇洗脱支架系统，已接受FDA的批准，允许在美国销售(2003年4月，Cypher支架； Taxus?支架在2004年3月被批准)和收到CE标志以在欧洲销售。此外，Cook V Flex Plus可 在欧洲获得。Medtronic和Guidant都具有处于临床试验早期阶段的药物释放支架项目，且 有望在2005或2006年可能获得批准。
[0008] 再狭窄的机理
[0009] 在正常的动脉壁中，平滑肌细胞(SMC)以低速率(〈0.1%/天;ref)增殖。血管壁中 的SMC以特征在于80至90的细胞质容积被收缩装置占据的收缩表型的形式存在。内质网、高 尔基体和游离核糖体非常少且位于核周区域。细胞外基质围绕着SMC且富含据认为负责在 收缩表型状态中维持SMC的肝素样糖氨聚糖(glycosyIaminoglycan)。
[0010]在血管成形术/支架术过程中当冠状动脉内气囊式导管的压力膨胀时，动脉壁内 的内皮细胞和平滑肌细胞受损。细胞衍生的生长因子，例如，血小板衍生的生长因子 (TOGF)、基本的成纤维细胞生长因子(bFGF)、表皮生长因子(EGF)等促进了中层SMC中的增 殖和迀移反应，所述因子从附着至被破坏的动脉腔表面的血小板，侵入的巨噬细胞和/或白 细胞(例如，I 3DGF)中释放出来，或直接来自SMC(例如，BFGF)。这些细胞进行从收缩型至合成 型的表型改变，所述合成型的特征在于只有少数收缩纤丝束，但具有大量的粗面内质网、高 尔基体和游离核糖体。在培养基中，增殖/迀移通常在受伤后1至2天内开始并第2天达到高 峰，此后迅速下降（Campbell 等人，in Vascular Smooth Muscle Cells in Culture, Campbell，J.H.和Campbell，G.R.，Eds，CRC Press，Boca Raton，1987，pp·39-55);Clowes， A.W.和Schwartz，S·Μ·，Circ·Res·56:139-145，1985)。
[0011]子代人工细胞迀移至动脉平滑肌的内膜层并继续增殖。增殖和迀移持续进行直至 被破坏的腔内皮层再生，此时内膜内的增殖停止，这通常在受伤后7至14天内发生。在接下 来的3-6个月期间发生的内膜增厚的持续增加归因于细胞外基质而非细胞数目的增加。因 此，SMC迀移和增殖是对血管受损的急性反应而内膜超常增生是更长期的反应。（Liu等人， Circulation,79:1374-1387,1989)〇 [0012]支架术在非血管应用中的用途
[0013] 许多类型的肿瘤（良性和恶性的）可导致对身体通道的壁的破坏或管腔闭塞，从而 减缓或阻止物质流过通道。受癌症影响的身体通道的闭塞不仅威胁生命，而且其还限制患 者的生活质量。
[0014] 对于大部分引起赘生性闭塞的癌症的主要疗法是手术切除和/或化学治疗法、放 射治疗法或激光治疗法。不幸的是，等到肿瘤在身体通道中产生闭塞时，通常已不能做手术 且其将对常规的治疗法不起反应。对于该问题的一个方法一直以来是插入管腔内支架。然 而，在赘生性闭塞中使用支架的明显缺点是肿瘤经常能够通过支架的小间隙生长入腔内。 此外，支架在腔内的存在可诱导反应性或炎症性组织(例如血管、成纤维细胞和白细胞）向 内生长至支架表面。如果该向内生长（由肿瘤细胞和/或炎症性细胞组成)到达支架的内表 面且危害腔，那么结果是插入支架以矫正的身体通道的再闭塞。
[0015] 尽管不是肿瘤，然而却涉及增殖的其他疾病同样可闭塞身体通道。例如，由良性前 列腺增生引起的前列腺尿道狭窄是影响60%的年龄超过60岁的所有男性和100%的年龄超 过80岁的所有男性的严重问题。目前的药理学治疗，例如5α还原酶抑制剂（例如， ?1邱816.1：丨(16@)或《肾上腺素能神经阻断药（例如，161&2(^&，）通常只在有限的患 者人群中有效。
[0016] 此外，可进行的手术方法(例如，前列腺的经尿道切除(TURPs )、开放性前列腺切除 术或腔内泌尿外科方法例如激光前列腺切除术、微波的使用、低温疗法、冷冻手术或支架 术)通常导致许多并发症例如出血、感染、失禁、阳萎和复发性疾病。
【发明内容】
[0017] 本发明提供了包含已知抑制细胞增殖和迀移的药物的疏水性类似物的医疗装置。 合适的药物的实例包括，例如格尔德霉素抗生素、秋水仙素、考布他汀(combrestatin)、喜 树碱、紫杉烷类和雷怕霉素以及其类似物。可将所述药物整合入装置或包被在装置上。
[0018] 本发明也提供了治疗身体通道中的狭窄的方法，其包括放置包含已知抑制细胞增 殖和迀移的药物的疏水性类似物的可植入的医疗装置。合适的药物的实例包括，例如，格尔 德霉素抗生素、秋水仙素、考布他汀、喜树碱、紫杉烷类和雷怕霉素以及其类似物。可将所述 药物整合入装置或包被在装置上。
[0019] 本发明还提供了已知抑制细胞增殖和迀移的药物的疏水性类似物。合适的药物的 实例包括，例如，格尔德霉素抗生素、秋水仙素、考布他汀、喜树碱、紫杉烷类和雷怕霉素以 及其类似物。可将所述药物整合入装置或包被在装置上。
[0020] 在另一个实施方案中，本发明提供了包含药物的医疗装置，所述药物包含下式的 紫杉烷的疏水性类似物：
[0021]
[0022] 其中，R^H或Ac ;R2是H、⑶Ph或CO(CH2)4CH3;且R 3是Ph或OtBu,其中紫杉烷的类似 物不是紫杉醇或多西他奇。
[0023] 在另一个实施方案中，本发明提供了包含药物的医疗装置，所述药物包含下式的 紫杉烷的疏水性类似物：
[0024]
[0025] 其中 R是 OH、OCOPh 或 OCO (CH2) 4CH3。
[0026] 或
[0027]
[0028] 其中 R是 OH、OCOPh 或 OCO (CH2) 4CH3。
[0029] 在另一个实施方案，本发明提供了包含药物的医疗装置，所述药物包含喜树碱或 下式的喜树碱的疏水性类似物：
[0030]
[0031] 其中，R是H、甲基或乙基;R^H或⑶(X)，其中X是C2-C18烷基、苯基、CH 2NH⑶2tBu、 CH2OMe'CH2NH2 〇
[0032] 在另一个实施方案中，本发明提供了包含药物的医疗装置，所述药物包含雷怕霉 素或下式的雷怕霉素的疏水性类似物：
[0033]
[0034] 其中，办是!1且R2是H或COPh。[0035] 在另一个实施方案中，本发明提供了包含下式的疏水性二聚体的医疗装置：
[0036]
[0037]
[0038]
[0039]
[0040]
[0041]
[0042] 在进一步的实施方案中，本发明提供了包含药物的医疗装置，所述药物包含格尔 德霉素或下式的格尔德霉素的疏水性类似物：
[0043]
[0044] 其中，R是 OMe、NHCHCH2、NH (CH2) 6CH3、N (CH2) 5、NCH2CHCH3 或 NHCH (CH3) (CH2) 4CH3。
[0045] 在另一个实施方案中，本发明提供了包含药物的医疗装置，所述药物包含考布他 汀或下式的考布他汀的疏水性类似物：
[0046]
[0047] (&):办是!1;1?2 是 H
[0048] (b):Ri 是 CO2H5R2 是 H
[0049] (c): Ri 是 CO2H; R2 是⑶CH3
[0050] ((1):办是!1;1?2是(：0〇13 [0051 ] (e):Ri是H;R2是CO(Ofc)4CH 3
[0052] (〇:1^是!1;1?2是(：0 (CH2)IoCH3
[0053] (g):办是!1;1?2是(：0(012)6(012(：!1=0〇2(012)4(：!13
[0054] (h) :Ri是出1?2是(：0(〇12)7〇1=〇1(〇12)7〇13 [0055] 发明详述
[0056]药物的疏水性和功效
[0057]本发明提供了治疗身体通道中的狭窄的医疗装置和方法，其包括将包含已知抑制 细胞增殖和迀移的药物的疏水性类似物的医疗装置放置入身体通道内。本发明的医疗装置 包括，但不限于，支架、导管、气囊、线锯导引器（wire guide)、插管、中央线（central line)、脉管瓣膜、用于治疗动脉瘤的假体器官等。
[0058]目前，用紫杉醇和雷怕霉素（西罗莫司）包被的支架被批准用于冠状PTCA方法，与 空金属