治疗脑癌的方法

专利名称：：治疗脑癌的方法
技术领域：
：本发明属于药物化学领域。更具体地，本发明涉及作为胱天蛋白酶(caspase)活化剂和细胞凋亡诱导剂的化合物。本发明也涉及这些化合物作为治疗上有效的抗癌剂的用途，尤其是这些化合物的治疗脑和中枢神经系统(CNS)癌症用途。发明背景生物体借助一种过程消除不需要的细胞，这种过程被称为调节性细胞死亡、编程性细胞死亡或细胞凋亡。这类细胞死亡是动物发育以及组织内环境稳定和衰老的正常方面(Glucksmann，A.，Biol.Rev.CambridgePhilos.Soc.26:59-86(1951);Glucksmann,A.，ArchivesdeBiologie76:419-437(1965);Ellis,等人，Dev.112:591-603(1991);Vaux，等人，Cell76:777-779(1994))。细胞凋亡调节细胞数量，促进形态发生，除去有害或异常的细胞，消除已经履行过功能的细胞。另外，细胞凋亡响应于各种生理应激反应而发生，例如低氧或缺血(PCT已公布申请WO96/20721)。已经发现一组蛋白酶是细胞凋亡中的关键要素(例如参见Thornberry，ChemistryandBiology5:R97-R103(1998);Thornberry，BritishMed.Bull.53:478—490(1996))。线虫Caenorhabditiselegans中的基因研究揭示了细胞凋亡性细胞死亡牵涉至少14个基因，其中2个是促细胞凋亡的(死亡-促进性)ced(即异常细胞死亡)基因ced-3和ced-4。CED-3与白介素ip-转化酶是同源的，这是一种半胱氨酸蛋白酶，现在称为胱天蛋白酶(caspase)-1。当这些数据最终应用于动物时，和在进一步的广泛研究之后，发现哺乳动物细胞凋亡系统似乎牵涉胱天蛋白酶级联或者行为与胱天蛋白酶级联相似的系统。目前，半胱氨酸蛋白酶的胱天蛋白酶家族包含14个不同的成员，未来可能发现更多。所有已知的胱天蛋白酶都是作为酶原合成的，它们在生成活性酶之前需要裂解天冬氨酰残基。因而，胱天蛋白酶能够以扩增级联的方式活化其它胱天蛋白酶。细胞凋亡和胱天蛋白酶^皮认为是癌症形成中的关键(ApoptosisandCancerChemotherapy,HickmanandDive,eds.，HumanaPress(1999))。有证据表明癌细胞在含有胱天蛋白酶的同时缺乏活化胱天蛋白酶级联的分子机构部分。这使癌细胞丧失它们经历细胞自杀的能力，细胞变为癌性的。在细胞凋亡过程的情况下，已知存在控制点，这些控制点代表引起活化的干预点。这些控制点包括CED-9-BCL-样和CED-3-ICE-样基因家族产物，它们分别是决定细胞存活或死亡的固有蛋白和其细胞死亡过程的执行部分(参见Schmitt，等人，Biochem.Cell.Biol.75:301-314(1997))。BCL-样蛋白包括BCL-xL和BAX-a，它们似乎在胱天蛋白酶活化的上游发挥功能。BCL-xL似乎防止细胞凋亡性蛋白酶级联的活化，而BAX-a加速细胞凋亡性蛋白酶级联的活化。已经显示化疗(抗癌)药通过活化休眠的胱天蛋白酶级联可以触发癌细胞经历自杀。这可能是大多数一一如果不是全部一一已知抗癌药作用方式的关键方面(Los，等人，Blood90:3118-3129(1997);Friesen，等人，Nat.Med.2:574(1996))。当前抗肿瘤药的作用机理经常牵涉攻击细胞周期的特定期。简而言之，细胞周期表示细胞在其寿命期间正常前进的阶段。在正常情况下，细胞存在于静止期，称为G0期。在倍增期间，细胞前进至发生DNA合成的阶段，称为S期。之后，在称为M的期间发生细胞分化或有丝分裂。诸如胞嘧啶阿糖苷、羟基脲、6-巯基嘌呤和甲氨蝶呤等抗肿瘤药是S期特异性的，而诸如长春新碱、长春花碱和紫杉醇(paclitaxel)等抗肿瘤药是M期特异性的。M期特异性抗肿瘤药、例如长春花碱和紫杉醇已知影响微管蛋白聚合。细胞适当聚合和解聚合微管蛋白的能力被i人为是M期细胞分化的重要活性。很多緩慢生长的肿瘤、例如结肠癌主要存在于GO期，而迅速增殖中的正常组织、例如骨髓主要存在于S或M期。因而，药物、象6-巯基嘌呤可以导致骨髓毒性，同时对緩慢生长的肿瘤仍然无效。肿瘤形成疾病化疗的进一步方面是本领域技术人员已知的(例如参见Hardman，等人，eds.，GoodmanandGilman'sThePharmacologicalBasisofTherapeutics,NinthEdition,McGraw-Hill，NewYork(1996)，pp.1225-1287)。因而，显然存在胱天蛋白酶级联活化的可能性，尽管其确切机理迄今尚不清楚。同样显然胱天蛋白酶级联活性不充分和作为结果的细胞凋亡事件在各种类型癌症中有牵连。在治疗有效性抗肿瘤剂的开发中非常需要胱天蛋白酶级联活化剂和细胞凋亡诱导剂的开发。而且，由于自身免疫疾病和某些变性疾病也牵涉异常细胞的增殖，通过适当的胱天蛋白酶级联活化剂和细胞凋亡诱导剂的给药，这些疾病的治疗性处置可能也牵涉细胞凋亡过程的增强。但是，目前使用细胞凋亡诱导剂和其它抗肿瘤药作为脑瘤的化疗已经受到限制。对于大多数脑瘤患者，手术切除(而不是化疗)是基本疗法(^^CKarim^1^，/力L/.Asd/aL0/co/."2'o/.尸力7义52:316-324(2002);PatchellRA，Ca/zcer7re"29:533-540(2003))。放疗也是许多脑瘤的治疗的一部分，因为已经证实它会延长低度神经胶质瘤患者的无瘤生存率(Karim等人，Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys.52:316-324(2002))。使用脑瘤的化疗的一个限制是由于难以实现将药物充分暴露于肿瘤。已经将卡莫司汀掺入生物可降解聚合物中来实现抗肿瘤剂长时间地暴露于肿瘤(Brem爭入，丄a力cet345:1008-1012(1995)。但是，药物浸渍的生物可降解聚合物的施用是通过在手术过程中植入肿瘤部位来施用。在手术过程中施用化疗或将试剂直接灌注在脑瘤部位对于患者而言是困难的且不适的。因而，需要能实现充分暴露于脑和CNS肺瘤而不需要直接灌注在肺瘤部位的化疗剂。
发明内容由下式I-III代表的4-芳基氨基-会唑啉化合物和类似物是有效的微管蛋白抑制剂。它们是引起胱天蛋白酶(caspase)-3活化的胱天蛋白酶级联的活化剂和细胞凋亡的诱导剂或促进剂。因而，它们可用于治疗响应于微管蛋白抑制或者细胞凋亡诱导的疾病和障碍，或者延緩其发生。现在，已经令人惊讶地发现，具有式I-III的化合物能在脑和CNS中达到足够的浓度，以有效地治疗和/或预防脑和CNS的疾病和障碍，例如脑和脊髓胂瘤。因此，本发明的一个方面涉及本发明的化合物的抑制微管蛋白、诱导胱天蛋白酶活性、尤其是胱天蛋白酶-3活性和诱导或细胞凋亡促进的用途，其中将化合物体外或体内地施用于温血动物、尤其是哺乳动物的细胞。本发明的另一个方面涉及本发明的化合物的治疗或预防脑和CNS的疾病和障碍的用途。更具体地，本发明提供了治疗脑和CNS癌症的方法。本发明还提供了减小脑瘤的大小、或减慢脑瘤的生长、或提高脑或CNS肿瘤患者的存活率的方法。该方法包含，给需要治疗的受试哺乳动物施用治疗有效量的本发明的化合物。本发明的另一个方面是提供治疗或延迟疾病和障碍的发作的方法，所述疾病和障碍响应于微管蛋白的抑制，包括但不限于肿瘤性疾病(例如癌症)，牛皮辨，自身免疫病，和真菌感染。该方法包含给需要治疗的受试哺乳动物施用治疗有效量的本发明的化合物。本发明的另一个方面是提供用于治疗由于抑制微管蛋白和诱导细胞凋亡引起的障碍的药物组合物，其含有有效量的本发明化合物，优选地与一种或多种可药用载体或稀释剂相混合。考虑如下本发明详细描述，结合解释优选的和示例的实施方案的附带实施例，会更容易地明白本发明的上述和其它优点和特征以及它们的实施方式。发明详述本发明的化合物是微管蛋白的有效抑制剂，也可以抑制拓朴异构酶活性，例如拓朴异构酶n-依赖性的超巻曲dm向拓朴异构体的转化。这些化合物是胱天蛋白酶级联、尤其是胱天蛋白酶-3的有效的且高效的活化剂，且是细胞凋亡的诱导剂。因此，这些化合物可用于治疗响应于细胞凋亡的诱导、微管蛋白的抑制和/或拓朴异构酶n的抑制的疾病和障碍。现在，已经令人惊讶地发现，具有式i-iii的化合物能在脑和cns中达到足够的浓度，以有效地治疗和/或预防脑和cns的疾病和障碍。更具体地，具有式i-ni的化合物能通过在脑中诱导细胞凋亡、活化胱天蛋白酶、抑制微管蛋白和/或拓朴异构酶，治疗响应于治疗的脑和cns疾病。这样的疾病包括，例如脑和脊髓肺瘤。因而，本发明提供了抑制体外细胞或温血动物、特别是哺乳动物、更特别是人中微管蛋白的方法。本文所用的术语"抑制微管蛋白"表示抑制微管蛋白单体的聚合(或装配)或者促进微管的解聚合(即微管蛋白的解装配)。可以通过本领域已知的方法测定微管蛋白的抑制。本发明也提供了抑制体外细胞或温血动物、特别是哺乳动物、更特别是人中拓朴异构酶n的方法。本文所用的术语"抑制拓朴异构酶n"表示抑制拓朴异构酶ii在拓朴异构酶n-依赖性的超螺旋dm向拓朴异构体的转化中的活性。可以通过本领域已知的方法测定拓朴异构酶ii活性的抑制。另外，本发明也提供了活化体外细胞或温血动物、特别是哺乳动物、更特别是人中胱天蛋白酶、特别是胱天蛋白酶-3和诱导细胞凋亡的方法。本文所用的术语"活化胱天蛋白酶"表示活化或增强胱天蛋白酶(例如胱天蛋白酶-3)的酶(蛋白酶)活性，这如果发生在细胞内部，将导致促进的细胞凋亡或细胞死亡。化合物的活化胱天蛋白酶、特别是胱天蛋白酶-3的能力，可以借助下列实施例61所提供的方法加以测定。本文所用的术语"诱导细胞凋亡"表示在细胞中诱导细胞凋亡，以导致细胞死亡。化合物的诱导细胞凋亡的能力可以通过本领域已知的方法加以测试。也提供了治疗响应于抑制微管蛋白、抑制拓朴异构酶II、活化胱天蛋白酶-3或诱导细胞凋亡的疾病和障碍或者延緩其发生的方法。这类疾病和障碍的具体实例在下文中有详细描述。本发明的上述各种方法可以如下实施或者包含用有效量的根据本发明的化合物处理体外细胞或温血动物、特别是哺乳动物、更特别是人。本文所用的措辞"用……化合物处理……"表示向细胞或动物施用该化合物，或者向细胞或动物施用该化合物或另一种导致该化合物在细胞或动物内部存在或生成的试剂。优选地，本发明的方法包含向体外细胞或温血动物、特别是哺乳动物、更特别是人施用药物组合物，所迷组合物包含有效量的根据本发明的化合物。具体而言，本发明的方法包含用有效量的根据式I的化合物或者其可药用盐或溶剂化物体外处理细胞或处理温血动物、特别是哺乳动物、更特别是人其中Ri是C卜3坑基;R2是卣素，R"，0R14，SR"，冊1511"，或NR"(C-O)C"烷基，其中R"是d-6烷基，Cw链烯基，C2—6炔基，C卜6卣代垸基，C3—8碳环，Cw杂环，C6-10芳基，或芳基烷基，且R"是H，Cw烷基，Cw链烯基，Cw炔基，Ch面代烷基，Cw碳环，Cw杂环，Cw。芳基，或芳基烷基；R3，R4，R6-R8，R10-R13独立地是卣素，R16，NR16R17，0R"，或SR"，其中Rw和Rn独立地是H，d-6烷基，Cw链烯基，C2-6炔基，或d-6囟代烷R1-Y基，条件是，L和Ru不都是H;R5是H或C卜3烷基；lU是H，卤素，R18，0R18，SR18，NH9,或任选地，R9与R8和Id。之一一起形成杂环，其中IU和Rw独立地是H，d—6烷基，C2—6链烯基，C2—6炔基，或Cw卣代烷基，条件是，Rm和IU不都是H;且B，D,W，X，Y和Z独立地是C或N，条件是，B和D中的至少一个是N，而W，X，Y和Z中不超过一个是N，且当B，D，W，X，Y或Z是N时，在N处没有取代基。在式I化合物的具体实施方案中，B是C，且D是N。在式I化合物的具体实施方案中，B是N，且D是C。在式I化合物的具体实施方案中，X或Y是N。在式I化合物的具体实施方案中，W或Z是N。在式I化合物的具体实施方案中，R2是d—3烷基，囟素，Cw卤代烷基，-OCw烷基，-Sd-3烷基，C^杂环(优选吗啉代)，NR2ad—3烷基，NR2a(C=0)d-3烷基，或NR2a(芳基烷基)，其中R2a是H或d—3烷基。在式I化合物的其它具体实施方案中，R!是CH3。在式I化合物的具体实施方案中，Rs是H。在式I化合物的具体实施方案中，R3，R4，R6-R8，R，。_R13独立地是H，Cw烷基，卣素，NH(Cw烷基)，N(Cw烷基)2,或-Od-3烷基。在式I化合物的其它具体实施方案中，R,是H，0H，Cw烷基，卣素，Cw囟代烷基，-Od—3烷基，-SCw烷基，-OCw卣代烷基，NR9aR9b，其中R9a和IU独立地是H或Cw烷基，条件是，IU和IU不都是H，或任选地，R9与Rs和IU之一一起形成(Vs杂环(优选地，1，3-二氧戊烷)。在式I化合物的一个具体实施方案中，l是CH2CH3，或CH3，优选CH3;R2ACH2CH3，CH3，Cl，CH2F，0CH3，SCH3，吗啉代，NHCH3，NCH3(C=0)CH3或NHCH2C6H5;R3，R4，R6,R2和R"独立地是H，CH3，Cl,NHCH3，N(CH3)2，或0CH3;Rs是H;R7，R8，！^。和Ru独立地是H，F或0CH3;且R9是H，0H，Cl，CH3，CH2CH3，OCH3，OCH2CH3，OCH2CH2CH3，SCH3，OCF3，OCHF2，OCH(CH3)2，N(CH3)2，NHCH3;或任选地，R9与Rs和IU之--起形成1，3-二氧戊烷。式I化合物包括根据式II的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中Ri是Ci-3坑基jl是卤素，R"，OR",SR"，NW"，或NR"(C-O)C"烷基，其中R"是Cw烷基，Cw链烯基，Cw炔基，d—6卤代烷基，Cw碳环，C3—8杂环，Ch。芳基，或芳基烷基，且R"是H，C"烷基，C2—6链烯基，C2-6炔基，6卤代烷基，Cw碳环，Cw杂环，Cw。芳基，或芳基烷基；R3，R4，R6-R8，Rh)和Rn独立地是卤素，R16，NR16R17，0Rw，或SRw，其中Rw和Rn独立地是H，d—6烷基，Cw链烯基，Cw炔基，或d-6卣代烷基，条件是，R"和Rn不都是H;Rs是H或Cw烷基；R9是H，卤素，R18，0R18，SR18，NRuRw,或任选地，R,与Rs和H。之--起形成杂环，其中Rw和R"独立地是H，d—6烷基，Cw链烯基，C2-6炔基，或d-6面代烷基，条件是，Rw和Rw不都是H;且W，X，Y和Z独立地是C或N，条件是，W，X，Y和Z中不超过一个是N,且当W，X,Y或Z是N时，在N处没有取代基。在式II化合物的具体实施方案中，X或Y是N。在式II化合物的具体实施方案中，W或Z是N。在式II化合物的具体实施方案中，R2是d—3烷基，卣素，Ch卣代烷基，-OCw烷基，-Sd—3烷基，Cw杂环(优选吗啉代)，NRhCw烷基，NR2a(C=0)d-3烷基，或NR2a(芳基烷基)，其中R2a是H或3烷基。在式II化合物的其它具体实施方案中，Ri是CH"在式II化合物的具体实施方案中，Rs是H。在式II化合物的具体实施方案中，R3，R4，R6-R8，R!。和Rn独立地是H，Cw烷基，g素，NH(Cw烷基)，N(Cw烷基)2，或-0d-3烷基。在式II化合物的其它具体实施方案中，R9是H，0H，Cw烷基，卣素，d-3卣代烷基，-Od—3烷基，-Sd—3烷基，-0d—3卣代烷基，NR9aR9b，其中R9a和R"独立地是H或d—3烷基，条件是，R"和IU不都是H，或任选地，R9与Rs和IU之--起形成Cw杂环(优选地，1，3-二氧戊烷)。在式II化合物的一个具体实施方案中，Id是CH2CH3，或CH3，优选CH3;mCH2CH3,CH3，Cl，CH2F，0CH3，SCH3，吗啉代，NHCH3，NCH3(C=0)CH3或NHCH2C6H5;R3，R4，和R6独立地是H，CH3，Cl，NHCH3，N(CH3)2，或0CH3;l是H;R7，R8,IU和Rn独立地是H，F，或0CH3;且R9是H，0H，Cl，CH3，CH2CH3，0CH3，OCH2CH3,OCH2CH2CH3，SCH3，0CF3，0CHF2，OCH(CH3)2，N(CH3)2,NHCH3;或任选地，R9与118和R10之——起形成1，3-二氧戊烷。另一组式I化合物包括根据式III的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>(III)或其可药用盐或溶剂化物，其中l是Cw烷基；R2是卣素，R"，0R"，SR"，NR"R"，或NR"(O0)d—6烷基，其中R"是d-6烷基，C2-6链烯基，Cw炔基，d-6卤代烷基，C3-8碳环，C3-8杂环，C6-10芳基，或芳基烷基，且R"是H，d-6烷基，C2—6链烯基，C2-6炔基，d-6卤代烷基，C^碳环，Cw杂环，Cw。芳基，或芳基烷基；R3，R4，R6-R8，Ri。和Ru独立地是卤素，R6，NR16R17，OIU，或SRw,其中Rw和Rn独立地是H,d—6烷基，CH链烯基，C2-6炔基，或d-6囟代烷基，条件是，R"和R"不都是H;R5是H或Cw烷基；且IU是H，卤素，R18，0R18，SR18，NR!JU，或任选地，R9与Rs和R,。之一一起形成杂环，其中Rw和Rw独立地是H，d-6烷基，Cw链烯基，Cw炔基，或Cw卣代烷基，条件是，1118和1119不都是H。在式ni化合物的具体实施方案中，R2是Cw烷基，卣素，Cw面代烷基，-OCw烷基，-SCw烷基，C^杂环(优选吗啉代)，NIUCw烷基，NR2a(C=0)Cw烷基，或NR2a(芳基烷基)，其中R2a是H或d-3烷基。在式III化合物的其它具体实施方案中，Id是CH3。在式III化合物的具体实施方案中，Rs是H。在式III化合物的具体实施方案中，R3，R4，R6-R8，IU和Ru独立地是H，Cw烷基，卣素，NH(Cw烷基)，N(Cw烷基K或-0Cw烷基。在式III化合物的其它具体实施方案中，R,是H，0H，d-3烷基，卣素，Cw卣代烷基，-OCw烷基，-SCw烷基，-0Cw囟代烷基，NR9aR9b，其中IU和IU独立地是H或Cw烷基，条件是，IU和R,b不都是H，或任选地，R9与Rs和Ri。之——起形成(:3-8杂环(优选地，1，3-二氧戊烷)。在式III化合物的一个具体实施方案中，Id是CH2CH3，或CH3，优选013;R2是CH2CH3，CH3，Cl，CH2F，0CH3，SCH3，吗啉代，NHCH3，NCH3(C=0)CH3或NHCH2C6H5;R3，R4，和R6独立地是H，CH3，CI,NHCH3，N(CH3)2，或OCH3;Rs是H;R7，Rs，IU和Ru独立地是H，F，或0CH3;且R9是H，0H，Cl，CH3，CH2CH3，OCH3，OCH2CH3，OCH2CH2CH3，SCH3，OCF3，OCHF2，OCH(CH3)2，N(CH3)2，NHCH3;或任选地，R9与Rs和Ri。之--起形成1，3-二氧戊烷。在式III化合物的另一个具体实施方案中，Ri是CH3;R2是CH3，Cl，OCH3，NHCH3，或NCH3(C-O)CH3;R3-R6,R7，R8，Rw和Ru是H;且!U是0CH3，N(CH3)2，或NHCH3.在上面方法的各种实施方案中，优选地，当R9是H时，Rs和R1Q不都是H，或一个是H,且另一个是卤素。另外，在上面的各种实施方案中，优选地，当R9是H时，Rs和Rw不都是H，或一个是H，且另一个是卣素或烷基或卣代烷基。在上面的各种实施方案中，优选地，当IU是CH烷基、卣素或Cw卣代烷基时，R2不是H。在上面的各种实施方案中，优选地，当l是H时，Rs和IU不都是H，或一个是H,且另一个是卤素，且R2不是H。在本发明的上述方法的各种实施方案中，优选地，在本发明的方法中施用的化合物能诱导胱天蛋白酶活化，这可以通过实施例61所述的方法和条件测定(在24小时测量)，优选地，为不超过l，OOOnM的ECs。，更优选地，为不超过约500nM的EC5。，更优选地，为不超过约200nM的EC5。，更优选地，为不超过约100nM的ECs。，更优选地，为不超过约50nM的ECs。，且最优选地，为不超过约10nM的EC5。。在本发明的上述方法中还优选的是式I-III化合物，和其可药用盐或溶剂化物，其能在不超过约2，000nM、更优选地不超过约1，000nM、最优选地低于约500nM的ICs。抑制微管蛋白，这可以通过本领域已知方法测定。在本发明的上述方法的一个具体实施方案中是式I-III化合物，和其可药用盐或溶剂化物，其具有大于约5、优选地大于约10、且更优选地大于约15的脑/血浆AUC比，这可以通过实施例62所述的方法和条件测定。在本发明的方法中有用的示例化合物是实施例1-60提供的化合物，和其可药用盐或前药。具体的示例化合物包括但不限于(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)—甲基-胺；(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-甲基-苯基)-甲基-胺；(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-氯-苯基)-甲基-胺；(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲基-胺；(4-甲氧基-苯基)-甲基-(2-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-胺；(2-氯-喹唑啉-4-基)-乙基-(4-甲氧基-苯基)-胺；(2-氯-喹唑啉-4-基)一(2，4-二甲氧基-苯基)-甲基-胺；(2-氯-喹唑啉-4-基)-(3-甲氧基-苯基)-甲基-胺；(2-甲氧基-喹唑啉-4-基)-(4-曱氧基苯基)-曱基胺；(2-氟甲基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；(2-氯_6-甲基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；(2-氯-5-甲基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；(2-氯-8-甲基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；(2，6-二氯-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；(4-曱氧基-苯基)-甲基-(会啉-4-基)-胺；(2-氯-喹唑啉-4-基)-(3，4-亚甲基二氧基苯基)-甲基-胺；(2-氯-喹唑啉-4-基)-(3，4-二曱氧基-苯基)-甲基-胺；(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-丙氧基-苯基)-甲基-胺；(4-甲氧基-苯基)-甲基-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-胺盐酸盐；(2-乙基-喹唑啉-4-基)-(4-曱氧基-苯基)-曱基-胺；(2-氯-喹唑啉-4-基)一(2，3-二甲氧基-苯基)-甲基-胺；(4-二氟甲氧基-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺；(3-氟-4-曱氧基-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-曱基-胺；(4-异丙氧基-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺；(4-乙基-苯基)-(2-曱基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺；:2，8-二氯-喹唑啉-4-基)-(4-曱氧基-苯基)-甲基-胺；2，5-二氯-奮唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；5-甲氧基-2-曱基-喹唑啉-4-基)一(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-乙氧基-苯基)-甲基胺；:2-甲基-喹唑啉-4-基)-(6-甲氧基-吡咬-3-基)-甲基-胺；2-氟-4-甲氧基-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺；4-二曱基氨基-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺；4-乙氧基-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-曱基-胺；2-甲基硫-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-曱基-胺；2-曱基氨基-喹唑啉-4-基)-(4-曱氧基-苯基)-曱基-胺；2-曱基氨基-喹唑啉-4-基)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-甲基-胺；5-甲氧基-吡啶-2-基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺；2-苄基氨基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基苯基)-甲基胺；2-曱基-喹唑啉-4-基)-(4-甲基氨基-苯基)-曱基胺；2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-二曱基氨基苯基)-曱基胺；2-甲基氨基-喹唑啉-4-基)-(4-二曱基氨基苯基)-甲基胺；2-(N-甲基-乙酰氨基)-喹唑啉-4-基]-(4-二曱基氨基苯基)-甲基4-甲基硫-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基胺；2-二甲基M-吡啶-5-基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基胺；:4-曱氧基-苯基)-(2-N-甲基乙酰氨基-喹唑啉-4-基)-甲基胺；:6-二甲基氨基-2-甲基-喹唑啉-4-基)-(4-曱氧基-苯基)-甲基胺；:2-氯-喹唑啉-4-基)-苯基-甲基-胺；:2-氯-喹唑啉-4-基)-苯基-甲基-胺；:2-氯-喹唑啉-4-基)-(2，5-二曱氧基-苯基)-甲基-胺；:2-氯-喹唑啉-4-基)-(2-甲氧基-苯基)-甲基-胺；:2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-羟基苯基)-甲基胺；:2，7-二氯-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；:2-氯-7-甲基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；和其可药用盐或溶剂化物。除非另有特别说明或由键符号(短线或双短线)指示，所述基团的连接点是在最右侧所述基团上。因而，例如，羟基烷基是通过烷基连接在主要结构上，且羟基是烷基上的取代基。本文使用的术语"烷基"，单独地或作为另一个基团的一部分，指最高达10个碳的直链和支链基团。有用的烷基包括直链和支链的Cw。烷基，更优选Cw烷基。典型的Ch。坑基包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，仲丁基，叔丁基，3-戊基，己基和辛基，其可以任选地被取代。本文使用的术语"链烯基"，单独地或作为另一个基团的一部分，指2-10个碳原子的直链和支链基团，限制链长的除外，其包括至少一个在链中的两个碳原子之间的双键。典型的链烯基包括乙烯基，l-丙烯基，2-丙烯基，2-甲基-l-丙烯基，l-丁烯基和2-丁烯基。本文使用的术语"炔基"指2-10个碳原子的直链和支链基团，限制链长的除外，其中存在至少一个在链中的两个碳原子之间的三键。典型的炔基包括乙炔基，l-丙炔基，l-曱基-2-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基和2-丁炔基。有用的烷氧基包括被上述的Cw。烷基之一取代的氧，所述d—1()烷基可以任选地被取代。烷氧基取代基包括但不限于，卣素，吗啉代，氨基包括烷基氨基和二烷基氨基，并且羧基包括其酯。有用的烷基硫基团包括被上述的Cw。烷基之一取代的硫，所述Ch。烷基可以任选地被取代。也包括这种烷硫基基团的亚砜和砜。有用的氨基包括-仰2，-NHRx和-NFUy，其中Rx和Ry是Cw。烷基或环烷基，或R,和Ry与N相结合形成环状结构，例如哌啶，或R,和Ry与N和其它基团相结合形成环，例如哌溱。烷基可以任选地被取代。烷基、链烯基、炔基、环烷基、碳环和杂环基团上的任选取代基包括一个或多个卣素，羟基，羧基，氨基，硝基，氰基，C广C6酰氨基，C「C6酰氧基，d-C6烷氧基，芳基氧，烷基石克，C6-d。芳基，C4-C7环烷基，C厂C6链烯基，C厂C6炔基，C6-d。芳基(C2-C6)链烯基，C厂d。芳基(C2-Cj炔基，饱和的和不饱和的杂环或杂芳基。芳基、芳基烷基、芳基链烯基、芳基炔基和杂芳基和杂芳基烷基上的任选取代基包括一个或多个卣素，C「C6卣代烷基，C「d。芳基，c4-c7环烷基，C「C6烷基，C2-C6链烯基，C2-Ce炔基，C「d。芳基(d-C6)烷基，c6-c10芳基(C厂C6)链烯基，C「d。芳基(C广CJ炔基，C广C6羟基烷基，硝基，^脲基，氰基，C「C6酰氨基，羟基，硫醇，C「C6酰氧基，叠氮基，C广C6烷氧基，羧基或d-2亚烷基二氧基(例如，亚甲基二氧基)。本文使用的术语"芳基"，单独地或作为另一个基团的一部分，指在环部分中含有6-14个碳的单环、双环或三环芳族基团。有用的芳基包括C^芳基，优选Cw。芳基。典型的c^芳基包括苯基，萘基，菲基，蒽基，茚基，奠基，联苯基，联亚苯基(biphenylenyl)和药基。本文使用的术语"碳环"包括环烷基和部分饱和的碳环。有用的环烷基是C3-s环烷基。典型的环烷基包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基。有用的饱和的或部分饱和的碳环基团是上述的环烷基，以及环烯基，例如环戊烯基，环庚烯基和环辛烯基。有用的闺素或卣素基团包括氟、氯、溴和碘。术语"芳基烷基"在本文中用于指被任一个上述cv"芳基取代的任一个上述d—i。烷基。优选地，芳基烷基是节基，苯乙基或萘基曱基。术语"芳基链烯基"在本文中用于指被任一个上述Cw芳基取代的任一个上述Ch。链烯基。术语"芳基炔基"在本文中用于指被任一个上述Cw芳基取代的任一个上述Ch。炔基。术语"芳基氧"在本文中用于指被上述Cw芳基之一取代的氧，所述Cw4芳基可以任选地被取代。有用的芳基氧包括苯氧基和4-甲基苯氧基。术语"芳基烷氧基"在本文中用于指被任一个上述芳基取代的任一个上述Cw。烷氧基，所述芳基可以任选地被取代。有用的芳基烷氧基包括苄基氧基和苯乙基氧基。有用的卣代烷基包括被一个或多个氟、氯、溴或碘原子取代的Ch。烷基，例如，氟代甲基，二氟甲基，三氟甲基，五氟乙基，1,1-二氟乙基，氯代曱基，氯氟曱基和三氯甲基。有用的酰氨基(acylamino)(酰氨基(acylamido))是结合到氨基氮上的任意Cw酰基(烷酰基)，例如，乙酰氨基，氯乙酰氨基，丙酰氨基，丁酰氨基，戊酰氛基和己酰氨基，以及芳基-取代的Cw酰氨基，例如，笨甲酰氨基，和五氟苯曱酰氨基。有用的酰氧基是结合到氧(-O-)基团上的任意Cw酰基(烷酰基)，例如，曱酰氧基，乙酰氧基，丙酰氧基，丁酰氧基，戊酰氧基和己酰氧基。术语杂环在本文中用于指饱和的或部分饱和的3-7元单环、或7-10元双环环系统，其由碳原子和1-4个独立地选自0、N和S的杂原子组成，其中氮和硫杂原子可以任选地被氧化，且氮可以任选地被季铵化，包括这样的任意双环基团，其中任意的上面定义的杂环稠合到苯环上，且其中所述杂环可以在碳或氮原子上被取代(如果产生的化合物是稳定的)，包括氧取代基("-0")，其中两个氢原子被替换。有用的饱和的或部分饱和的杂环基团包括四氢呋喃基，吡喃基，哌啶基，哌溱基，吡咯烷基，咪唑烷基，咪唑啉基，二氢吲哚基，异二氢吲咪基，奎宁环基，吗啉基，异色满基，色满基，吡唑烷基，吡唑啉基,tetronoyl和tetramoyl基。本文使用的术语"芳基"，单独地或作为另一个基团的一部分，指在环部分中含有6-14个碳的单环、双环或三环芳族基团。有用的芳基包括C6-14芳基，优选Ch。芳基。典型的C6-14芳基包括苯基，萘基，菲基，蒽基，茚基，莫基，联苯基，联亚苯基(biphenylenyl)和芴基。术语"芳基烷基"在本文中用于指被任一个上述Cw芳基取代的任一个上述d—18垸基。优选地，芳基烷基是节基，苯乙基或萘基甲基。本文使用的术语"杂芳基"指具有5-14个环原子的基团；其中6，10或14个7u电子参与环排列；且含有碳原子和l，2或3个氧、氮或硫杂原子。有用的杂芳基包括噻吩基(硫代苯基)，苯并W噻吩基，萘并噻吩基，噻蒽基，呋喃基(呋喃基)，异苯并呋喃基，色烯基，咭吨基，phenoxanthiinyl，吡咯基，包括但不限于2i^吡咯基，咪唑基，吡唑基，吡啶基(吡"^)，包括但不限于2-吡啶基，3-吡咬基，和4-吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，中氮茚基，异吲哚基，3f吲哚基，吲哚基，吲唑基，嘌呤基，4F喹嗪基，异喹啉基，喹啉基，酞嗪基(phthalzinyl)，萘咬基，quinozalinyl，噌啉基，蝶咬基，呻唑基，|3-呻啉基，菲啶基，吖啶基，萘嵌间二氮杂苯基，菲咯啉基，吩嗪基，异噢唑基，吩噢溱基，异嗜,唑基，呋咱基，吩喁溱基，1,4-二氢查喔啉-2，3-二酮，7-氨基异香豆素，吡啶并[l，2-a]嘧啶-4-酮，吡唑并[1,5-a]嘧啶基，包括但不限于吡唑并[l,5-a]嗜啶-3-基，1，2-苯并异喵唑-3-基，苯并咪唑基，2-氧吲味基和2-氧苯并咪唑基。当杂芳基在环中含有一个氮原子时，这样的氮原子可以是萨氧化物的形式，例如，吡"^基^"氧化物，吡"秦基A^氧化物和嘧咬基f氧化物。术语"杂芳基氧"在本文中用于指被上述杂芳基之一取代的氧，所述杂芳基可以任选地被取代。有用的杂芳基氧包括吡咬基氧基，吡嗪基氧基，吡咯基氧基，吡唑基氧基，咪峻基氧基和硫代苯基氧基。术语"杂芳基烷氧基"在本文中用于指被上述杂芳基之一取代的任意上迷Ch。烷氧基，所迷杂芳基可以任选地被取代。本发明也提供了新的化合物，它们是有效的微管蛋白抑制剂，拓朴异构酶II抑制剂，胱天蛋白酶-3活化剂和/或细胞凋亡诱导剂/促进剂。更具体地，本发明的新化合物由式I-III和其可药用盐或溶剂化物代表。有些本发明的化合物可以作为立体异构体存在，包括旋光异构体。本发明包括所有立体异构体、和这样的立体异构体的外消旋混合物，以及单独的对映体，它们可以根据本领域普通技术人员熟知的方法分离。本发明的化合物的可药用加成盐的实例包括，无机和有机酸加成盐，例如盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，石克酸盐，柠檬酸盐，乳酸盐，酒石酸盐，马来酸盐，富马酸盐，扁桃酸盐和草酸盐；和与碱的无机和有机碱加成盐，例如氢氧化钠，三(羟甲基)氨基甲烷(TRIS，氨基丁三醇)和曱基-葡萄糖胺。本发明的化合物的前药的实例包括，含有羧酸的化合物的简单酯(例如，根据本领域已知的方法，与Cw醇缩合得到的那些)；含有幾基的化合物的酯(例如，根据本领域已知的方法，与Ch羧酸、C^二元酸或其酸酑，例如琥珀酸酐和富马酸酐缩合得到的那些)；含有氨基的化合物的亚胺(例如，根据本领域已知的方法，与Cw醛或酮缩合得到的那些)；含有氨基的化合物的氨基甲酸酯，例如Leu，爭乂(/.J/ecT.C力e迈.4么3623—3628(1999))和Greenwald，爭入(/.C力e迈."3657-3667(1999))所述的那些；和含醇化合物的缩醛和缩酮(例如，根据本领域已知的方法，与氯甲基甲基醚或氯甲基乙基醚缩合得到的那些)。使用本领域技术人员已知的方法或本发明的新方法，可以制备本发明的化合物。更具体地，可以如方案1的示例反应所述，制备本发明的式I-III化合物。任选地取代的喹唑啉-2，4-二酮与磷酰氯的反应产生相应的2，4-二氯喹唑啉，后者与任选地取代的苯胺(例如N-甲基-4-甲氧基-苯胺)反应，生成取代的2-氯-4-苯胺基-喹唑啉。方案1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>异丙醇也可以如方案2的示例反应所迷，制备本发明的式i-ni化合物。取代的2-氯-4-苯胺基-会唑啉与亲核试剂(R》如羟胺在微波加热的异丙醇中的反应产生2-亲核试剂取代的-4-苯胺基-喹唑啉，例如取代的羟基氨基。在该反应中可以使用的其它亲核试剂包括NaOMe，NaN3，NaSMe,NH3，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>NH2Me，或NHMe2，且该反应可以在室温或升高的温度下进行c方案2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>可以如方案3的示例反应所述，制备本发明的式I-III化合物。2，4-二氯喹唑啉与取代的芳基胺或杂芳基胺(例如取代的吡啶-3-基胺)的反应产生相应的4-芳基/杂芳基氨基取代的2-氯-喹唑啉，后者用卣代烷基烷基化，例如通过在有碱(例如NaH)存在下与甲基碘的反应而甲基化，产生相应的4-N-曱基-芳基/杂芳基-氨基取代的2-氯-喹唑啉。方案3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>或者，也可以如方案4的示例反应所述，制备本发明的式I-III化合物。通过在有还原剂例如NaCNBH3存在下，芳基胺或杂芳基胺与酮或醛例如丙酮的反应，可以制备N-烷基-芳基胺或N-烷基-杂芳基胺。N-烷基-芳基胺或N-烷基-杂芳基胺然后可以任选地与取代的2，4-二氯会唑啉<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>反应，产生对应的4-取代的2-氯-喹唑啉。方案4也可以如方案5的示例反应所述，制备本发明的式i-ni化合物。在有酸(例如乙酸)存在下，任选地取代的2-氨基-苯甲酸(例如2-氨基-5-甲基-苯甲酸)与氰酸钾的反应，会产生对应的任选地取代的喹唑啉-2，4-二酮，例如6-曱基-喹唑啉-2，4-二酮，通过与磷酰氯的反应，将它转化成对应的任选地取代的2，4-二氯喹唑啉，例如6-甲基-2，4-二氯会唑啉。任选地取代的2,4-二氯喹唑啉(例如6-甲基-2，4-二氯喹唑啉)与取代的芳基胺或杂芳基胺(例如N-甲基-4-曱氧基-苯胺)的反应，会产生对应的4-取代的2-氯-会唑啉，例如取代的2-氯-4-苯胺基-会唑啉。方案5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>也可以如方案6的示例反应所述，制备本发明的式I-III化合物，其中R2是任选地取代的烷基。在有HC1存在下，2-氨基-苯甲酸甲酯与任选地取代的乙腈(例如氟-乙腈)的反应产生相应的2-取代的全唑啉-4(3H)-酮，例如2-氟甲基-喹唑啉-4(3H)-酮，通过与磷酰氯的反应，将它转化成2-取代的4-氯-喹唑啉，例如4-氯-2-氟曱基-喹唑啉。2-取代<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>的4-氯-喹唑啉(例如4-氯-2-氟甲基-喹唑啉)与取代的苯胺(例如N-甲基-4-甲氧基-苯胺)的反应，会产生相应的2-取代的4-苯胺基-会哇啉，例如2-氟甲基-4-苯胺基-查唑啉。可以用于该反应的其它取代的乙腈包括氯-乙腈和溴-乙腈，以及乙腈和丙腈。方案6也可以如方案7的示例反应所述，制备本发明的式I-III化合物，其中l是取代的烷基。取代的2-氯烷基-4-(N-烷基-芳基胺或N-烷基-杂芳基胺)-喹唑啉(例如N-甲基-2-氯甲基-4-苯胺基-会唑啉)与亲核试剂(例如NHMe2)的反应产生取代的2-二甲基氨基甲基-4-苯胺基-会唑啉。可以用于该反应的其它亲核试剂包括NaOMe，NaN3，NaSMe，NH3，NH2Me，或NHMe2，且该反应可以在室温或升高的温度下进行。方案7也可以如方案8的示例反应所述，制备本发明的式I-III化合物，其中R!是取代的烷基。例如，在碱例如NaH存在下，任选地取代的4-(芳基胺或杂芳基胺)-喹唑啉(例如2-甲基-4-(6-甲氧基-处咬-3-基氨基奮唑啉)与取代的卣代烷基(例如二氟甲基氯)的反应产生相应的4-(N-烷基-芳基胺或N-烷基-杂芳基胺)-喹唑啉，例如2-甲基-N4-二氟甲基-4-(4-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-喹唑啉。方案810R6也可以如方案9的示例反应所述，制备本发明的式I-III化合物，其中R2是取代的烷基。取代的2-氨基-苯曱酸(例如2-氨基-5-硝基-苯甲酸)与乙酸酐的反应，会产生对应的取代的2-甲基-4H-苯并[d][1，3]鳴溱-4-酮，例如2-甲基-6-硝基-4H-苯并[d][1，3]嗜，溱-4-酮，通过用在二噁烷中的氨处理，将它转化成相应的喹唑啉-4(3H)-酮，例如2-甲基-6-硝基-喹唑啉-4(3H)-酮。然后，通过与磷酰氯的反应，将该化合物转化成相应的4-氯-喹唑啉，例如4-氯-2-曱基-6-硝基-喹唑啉。4-氯-会唑啉(例如4-氯-2-甲基-6-硝基-喹唑啉)与取代的芳基胺或杂芳基胺(例如N-甲基-4-甲氧基-苯胺)的反应产生相应的4-(芳基氨基或杂芳基氨基)-喹唑啉，例如取代的2-甲基-6-硝基-4-苯胺基-喹唑啉。可以用于该反应的其它取代的2-氨基-苯甲酸包括2-氨基-4-硝基-苯甲酸，2-氨基-5-氯-苯甲酸。方案9<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>通过在H2下氢化，Pd作催化剂，可以还原被硝基取代的化合物，生成氨基化合物，通过重氮化、并随后用NaN3处理，可以将它转化成叠氮基化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>根据下面的合成方案，可以合成其它示例化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>具有式I-III的化合物是胱天蛋白酶的活化剂和细胞凋亡的诱导剂。具有式I-III的化合物也是微管蛋白聚合的抑制剂。因此，这些化合物可以用于治疗响应于激活胱天蛋白酶、诱导细胞凋亡或抑制微管蛋白的疾病。例如，这些化合物可以用于其中存在失控的细胞生长和异常细胞的传播的许多种临床状况，例如，在癌症的情况下。本发明的另一个重要方面是下述令人惊奇的发现，即具有式I-III的化合物能实现向脑和CNS的充分暴露，以有效地治疗和/或预防脑和CNS的疾病和障碍。更具体地，本发明包括治疗脑和CNS疾病的方法，所述脑和CNS疾病响应于在脑中诱导细胞凋亡、激活胱天蛋白酶、抑制微管蛋白和/或拓朴异构酶的治疗。这样的疾病包括，例如，脑和脊髄肿'脑瘤通常可以分为原发性脑瘤或转移性脑瘤。经常根据细胞类型、形态学、细胞遗传学、分子遗传学、免疫标志物和/或其组合，将脑瘤进一步分类。例如，脑瘤可以分为神经上皮瘤(例如神经胶质瘤，神经元和混合的神经元-神经胶质瘤，和非神经胶质瘤)，脑膜瘤，生殖细胞瘤，蝶鞍区的肿瘤，原发性中枢神经淋巴瘤，影响CNS的周围神经肿瘤，不确定组织发生的肿瘤和转移性肿瘤。根据基于肿瘤的组织学特征的恶性等级，世界卫生组织将脑瘤的分类归入CNS肿瘤(參XKleihues爭人，5ra/;尸"力o/3:255-268(1993)。原发性脑瘤的最常见类型是间变型星形细胞瘤和多形性成胶质细胞瘤，它们占原发性脑瘤的约38°/。;和脑膜瘤和其它间质肿瘤，它们占原发性脑瘤的约27%。(#X，Levin爭乂，Msop/amyo/f力ece/7^ra/"errai/sW"e迈.InDeVita,爭入,eds.，Ca/ce/v尸W/7c2'/^esa/2d尸ra"/ce0/Cflco/c^7，SixthEdition,LippincottWilliams&Wilkins，Philadelphia(2001)，pp.2100-2160)。其它常见的原发性脑瘤包括pitutitarytumors,神经鞘瘤(schwannomas)，CNS淋巴瘤，少突神经胶质瘤，室管膜瘤(ependymomas),低级星形细胞瘤和髓母细胞瘤。其它具体的原发性脑瘤包括，星形细胞瘤，纤维性星形细胞瘤，弥漫性星形细胞瘤，多形性黄色星形细胞瘤，室管膜下巨细胞星形细胞瘤，少突神经胶质瘤，oiodendrogliomas，间变型少突神经胶质瘤，少星形细胞瘤，间变型少星形细胞瘤，粘液乳头状室管膜瘤，星状细胞增生性室管膜瘤，室管膜瘤，间变型室管膜瘤，星形母细胞瘤，第三脑室的脊索状神经胶质瘤，大脑神经胶质瘤，神经节细胞瘤，促结締组织增生婴儿星形细胞瘤，促结締组织增生嬰儿神经节神经胶质瘤，dysembryoplastic神经上皮瘤，中枢神经细胞瘤，cerebellarliponeurocytomas，副神经节瘤，室管膜母细胞瘤，髄母细胞瘤，幕上原始神经外胚层瘤，脉络丛乳头状瘤，松果体瘤，成松果体细胞瘤，中间分化的松果体实质瘤，血管外皮细胞瘤，黑色素细胞病变，生殖细胞瘤，蝶鞍区的肿瘤，颅咽管瘤，毛细血管血管母细胞瘤和原发性中枢神经'淋巴瘤。转移性脑瘤比原发性脑瘤多至少io-i，且通常作为转移至脑的原发性肺癌、乳腺癌、黑素瘤或结肠癌的结果而发生(PatchellRA，Ca/cerrreW.29:533-540(2003))。在超过70%的病例中，转移至脑的癌症会导致多种脑转移(PatchellRA，7>eW.Wer.29:533-540(2003))。因而通常不能通过手术治疗。但是，表明化疗在化学敏感肿瘤的脑转移患者的治疗中起作用(PatchellRA，7>eaLAer.29:533-540(2003)。因而，本发明包括治疗脑癌(包括原发性脑瘤和脑转移)的治疗方法，其包含给动物施用有效量的式I-III化合物，或其可药用盐或前药。在一个实施方案中，本发明提供了减小脑瘤的大小或减慢脑瘤的生长的方法。通过实体瘤(RECIST)指南(参JSTherasse爭乂/.Ca/zcer//〃/7"fe92:205-216(2000)，在本文中整体引作参考)中的响应评价标准(ResponseEvaluationCriteria)，可以测量胂瘤尺寸和/或生长的减小。例如，该方法可以使患者中病变的平均尺寸减小约30%或更多，这可以在治疗后4周如下测量每个器官鉴别最多5个病变，共10个病变，并确定沿着病变最长直径的长度减小。在另一个实施方案中，本发明提供了提高脑瘤患者或处于形成脑瘤的危险中的患者的存活率的方法。该方法包含给需要治疗的受试哺乳动物施用治疗有效量的本发明的化合物。本发明也包括治疗方法，其包含给动物施用有效量的式I-III化合物或所述化合物的可药用盐或前药，其中所述治疗方法可用于治疗癌症，这是一组以异常细胞的失控生长和扩散为特征的疾病。这类疾病包括但不限于何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、多发性骨髄瘤、成神经细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、维耳姆斯氏肿瘤、宫颈癌、睾丸癌、软组织肉瘤、原发性巨球蛋白血、膀胱癌、慢性粒细胞性白血病、原发性脑癌、恶性黑素瘤、小细胞性肺癌、胃癌、结肠癌、恶性胰岛瘤、恶性类癌性癌、绒膜癌、蕈样真菌病、头颈癌、骨原性肉瘤、胰腺癌、急性粒细胞性白血病、毛发细胞性白血病、成神经细胞瘤、横紋肌肉瘤、卡波济氏肉瘤、泌尿生殖癌、甲状腺癌、食道癌、恶性高钙血、宫颈增生、肾细胞癌、子宫内膜癌、真性红细胞增多、特发性血小板增多、肾上腺皮质癌、皮肤癌和前列腺癌。在实施治疗方法时，对表现一种或多种这些障碍症状的个体施用含有治疗有效浓度化合物的有效量组合物，所迷組合物经过配制供口服、静脉内、局部和外用来治疗肿瘤形成疾病和其它疾病。给药量能有效地改善或消除障碍的一种或多种症状。治疗特定疾病的化合物的有效量是足以改善或者以一定方式减少与该疾病有关的症状的量。该量可以作为单一剂量施用，或者可以按照一种使它有效的方案施用。该量可以治愈疾病，但是通常为了改善疾病症状而施用。通常需要反复给药，以实现希望的症状改善。在本发明的治疗方法的某些实施方案中，式i-ni化合物具有小于约IOO或小于约80平方埃的计算极表面积。使用可从Accelerys⑧(SanDiego，Ca)得到的快速极表面积二维极表面积预测软件，确定本文所使用的"计算极表面积"。本发明在另一方面提供了药物组合物，其含有与一种或多种可药用载体或稀释剂相混合的有效量的式l-ni化合物，或所述化合物的可药用盐。在一个实施方式中，提供了一种药物组合物，其含有与可药用载体相組合的本文公开的式I-III，或所述化合物的可药用盐。优选的药物组合物包含式I—III化合物及其可药用盐、酯或前药，根据实施例61所述方法的测得，它们能够诱导胱天蛋白酶活化，优选地ECs。不大于1，OOOnM，更优选地ECs。不大于500nM，更优选地BCs。不大于200nM，更优选地ECs。不大于100nM，最优选地EC^不大于10nM。本发明的另一个实施方案涉及有效抑制肿瘤形成的组合物，其包含与至少一种已知癌症化疗剂或所述试剂的可药用盐相组合的式I-111化合物或所述化合物的可药用盐或前药，后者充当胱天蛋白酶级联活化剂和细胞凋亡诱导剂或微管蛋白聚合抑制剂。可以用于联合疗法的已知癌症化疗剂的实例包括但不限于，烷基化剂，例如白消安、顺铂、丝裂霉素C和卡铂；抗有丝分裂剂，例如秋水仙碱、长春花碱、紫杉醇和多西紫杉醇；拓朴i抑制剂，例如喜树碱和托泊替康；拓朴n抑制剂，例如阿霉素和依托泊苷；RM/DM抗代谢产物，例如5-氮杂胞苷、5-氟尿嘧啶和甲氨蝶呤；DNA抗代谢产物，例如5-氟-2，-脱氧-尿苷、ara-C、羟基脲和硫鸟噪呤；EGFR抑制剂，例如Iressa(gefitinib)和Tarceva(erlotinib);蛋白体抑制剂；抗体，例如campath、Herceptin(曲妥单抗)、Avastin(贝伐单抗)或Mtuxan(利妥昔单抗)。其它可以用于联合疗法的已知癌症化疗剂包括美法仑、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、长春新碱、米托胍腙、表柔比星、阿柔比星、博莱霉素、米托蒽醌、依利醋铵(elliptinium)、氟达拉滨、奥曲肽、视黄酸、他莫昔芬、Gleevec(甲磺酸伊马替尼)和阿拉诺新。在实施本发明方法时，本发明化合物可以与至少一种已知化疗剂一起作为单一药物组合物的一部分给药。或者，本发明化合物可以独立于至少一种已知癌症化疗剂给药。在一个实施方案中，本发明化合物和至少一种已知癌症化疗剂基本上同时给药，也就是说，这些化合物同时或先后给药，只要这些化合物同时在血液中达到治疗水平即可。在另一个实施方案中，本发明化合物和至少一种已知癌症化疗剂按照它们各自的剂量方案给药，只要这些化合物在血液中达到治疗水平即可。已经报道过oc-l-肾上腺受体拮抗剂、例如多沙唑溱、特拉唑溱和坦洛新能够经由细胞凋亡的诱导而抑制前列腺癌细胞的生长(Kyprianou，N.，等人，CancerRes60:4550-4555，(2000))。因此，本发明的另一个实施方案涉及有效抑制肿瘤形成的组合物，其包含本文所述化合物或者该化合物的可药用盐或前药(它充当胱天蛋白酶级联活化剂和细胞凋亡诱导剂或微管蛋白聚合抑制剂)与至少一种已知a-l-肾上腺受体拮抗剂或所述药物的可药用盐的组合。可以用于联合疗法的已知a-l-肾上腺受体拮抗剂的实例包括但不限于多沙唑嚷、特拉唑唤和坦洛新。已经报道过cr-2受体在多种胂瘤细胞类型中被高密度表达(Vilner，B.J.，等人，CancerRes.55:408-413(1995))，cr-2受体激动剂、例如CB-64D、CB-184和氟哌啶醇在乳腺肺瘤细胞系中活化新颖的细胞凋亡途径，强化抗肿瘤药的作用(Kyprianou，N.,等人，CancerRes.62:313-322(2002))。因此，本发明的另一个实施方案涉及有效抑制肿瘤形成的組合物，其包含本文所述化合物或者该化合物的可药用盐或前药(它充当胱天蛋白酶级联活化剂和细胞凋亡诱导剂或微管蛋白聚合抑制剂)与至少一种已知cy-2受体激动剂或所述药物的可药用盐的组合。可以用于联合疗法的已知cr-2受体激动剂的实例包括但不限于CB-64D、CB-184和氟哌咬醇。已经报道过与洛伐他汀(HMG-CoA还原酶抑制剂)和丁氯倍他松(butyrate)(细胞凋亡诱导剂)的联合疗法在小鼠路易斯肺癌模型中显示强抗肺瘤效果(Giermasz,A.，等人，Int.J.Cancer97:746-750(2002))。因此，本发明的另一个实施方案涉及有效抑制肺瘤形成的组合物，其包含本文所述化合物或者该化合物的可药用盐或前药(它充当胱天蛋白酶级联活化剂和细胞凋亡诱导剂或微管蛋白聚合抑制剂)与至少一种已知HMG-CoA还原酶抑制剂或所述药物的可药用盐的组合。可以用于联合疗法的已知HMG-CoA还原酶抑制剂的实例包括但不限于洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、托伐他汀和西伐他汀。已经报道过HIV蛋白酶抑制剂、例如茚地那韦或沙奎那韦具有有效的抗血管生成活性，并且促进卡波济氏肉瘤的消退(Sgadari，C.,等人，Nat.Med.8:225-232(2002))。因此，本发明的另一个实施方案涉及有效抑制肿瘤形成的组合物，其包含本文所述化合物或者该化合物的可药用盐或前药(它充当胱天蛋白酶级联活化剂和细胞凋亡诱导剂或微管蛋白聚合抑制剂)与至少一种已知HIV蛋白酶抑制剂或所述药物的可药用盐的组合。可以用于联合疗法的已知HIV蛋白酶抑制剂的实例包括但不限于安泼那韦、阿巴卡韦、CGP-73547、CGP-61755、DMP-450、茚地那韦、那非那韦、替拉那韦、利托那韦、沙奎那韦、ABT-378、AG1776和BMS—232,632。已经报道过合成的类视黄醇、例如芬维A胺(N-(4-羟基苯基)枧黄酰胺，4HPR)在与其它化疗剂、例如顺铂、依托泊苷或紫杉醇的组合中、在小细胞肺癌细胞系中具有良好的活性(Kalemkerian，G.P.，等人，CancerChemother.Pharmacol.43:145-150(1999))。4HPR也据才艮道与y-射线组合对膀胱癌细胞系具有良好的活性(Zou，C.，等人，Int.J.Oncol.13:1037-1041(1998))。因此，本发明的另一个实施方案涉及有效抑制肿瘤形成的组合物，其包含本文所述化合物或者该化合物的可药用盐或前药(它充当胱天蛋白酶级联活化剂和细胞凋亡诱导剂或微管蛋白聚合抑制剂)与至少一种已知类视黄醇和合成类视黄醇或所述药物的可药用盐的组合。可以用于联合疗法的已知类视黄醇和合成类^L黄醇的实例包括但不限于贝沙罗汀、维甲酸、13-顺式-视黄酸、9-顺式-视黄酸、a-二氟甲基鸟氨酸、ILX23-7553、芬维A胺和N-4-羧基苯基视黄酰胺。已经报道过蛋白酶体抑制剂、例如乳胞素在体内和体外肿瘤细胞中发挥抗肿瘤活性，包括对常规化疗剂耐受的那些。通过抑制NF-KB转录活性，蛋白酶体抑制剂也可以体内防止血管生成和转移，进一步增加癌细胞对细胞凋亡的敏感性(Almond，J.B.，等人，Leukemia16:433-443(2002))。因此，本发明的另一个实施方案涉及有效抑制肺瘤形成的组合物，其包含本文所述化合物或者该化合物的可药用盐或前药(它充当胱天蛋白酶级联活化剂和细胞凋亡诱导剂或微管蛋白聚合抑制剂)与至少一种已知蛋白酶体抑制剂或所述药物的可药用盐的组合。可以用于联合疗法的已知蛋白酶体抑制剂的实例包括但不限于乳胞素(lactacystin)、MG-132和PS-341。已经报道过酪氨酸激酶抑制剂、例如STI571(Gleevec(甲磺酸伊马替尼))在与其它抗白血病剂、例如依托泊苷的组合中具有有效的协同效果(Liu，W.M.,等人Br.J:Cancer86:1472-1478(2002))。因此，本发明的另一个实施方案涉及有效抑制肿瘤形成的组合物，其包含本文所述化合物或者该化合物的可药用盐或前药(它充当胱天蛋白酶级联活化剂和细胞凋亡诱导剂或微管蛋白聚合抑制剂)与至少一种已知酪氨酸激酶抑制剂或所述药物的可药用盐的组合。可以用于联合疗法的已知酪氨酸激酶抑制剂的实例包括但不限于Gleevec(甲磺酸伊马替尼)、ZD1839Iressa(gefitinib)、SH268、genistein、CEP2563、SU6668、SU11248和EMD121974。已经才艮道过异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、例如法呢基-蛋白转移酶抑制剂R115777对人乳腺癌具备临床前期抗肿瘤活性(Kelland，L.R.et.al.，Clin.CancerRes.7:3544-3550(2001))。蛋白法呢基转移酶抑制剂SCH66336和顺铂在人癌细胞系中的协同性也有报道(Adjei，A.A.，等人，Clin.Cancer.Res.7:1438-1445(2001))。因此，本发明的另一个实施方案涉及有效抑制肿瘤形成的组合物，其包含本文所述化合物或者该化合物的可药用盐或前药(它充当胱天蛋白酶级联活化剂和细胞凋亡诱导剂或微管蛋白聚合抑制剂)与至少一种已知异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂(包括法呢基-蛋白转移酶抑制剂、香叶基香叶基-蛋白转移酶I型(GGPT酶-I)和香叶基香叶基-蛋白转移酶II型)或所述药物的可药用盐的组合。可以用于联合疗法的已知异戊烯基-蛋白转移酶抑制剂的实例包括但不限于R115777、SCH66336、L-778,123、BAL9611和TAN-1813。已经报道过细胞周期蛋白-依赖性激酶(CDK)抑制剂、例如flavopiridol(—种黄酮类抗肿瘤药)在与其它抗癌剂、例如CPT-ll(DNA拓朴异构酶I抑制剂)的组合中、在人结肠癌细胞中具有有效的协同效果(Motwani，M.，等人，Clin.CancerRes.7:4209—4219，(2001))。因此，本发明的另一个实施方案涉及有效抑制肿瘤形成的组合物，其包含本文所述化合物或者该化合物的可药用盐或前药(它充当胱天蛋白酶级联活化剂和细胞凋亡诱导剂或微管蛋白聚合抑制剂)与至少一种已知细胞周期蛋白唯赖性激酶抑制剂或所述药物的可药用盐的组合。可以用于联合疗法的已知细胞周期蛋白-依赖性抑制剂的实例包括但不限于flavopiridol、UCN-Ol、roscovitine和奥罗莫沙。已经报道过在临床前期研究中发现COX-2抑制剂阻滞血管生成，抑制实体肿瘤转移，延緩植入胃肠癌细胞的生长(Blanke，C.D.，Oncology(Huntingt)16(No.4Suppl.3):17-21(2002))。因此，本发明的另一个实施方案涉及有效抑制肿瘤形成的组合物，其包含本文所述化合物或者该化合物的可药用盐或前药(它充当胱天蛋白酶级联活化剂和细胞凋亡诱导剂或微管蛋白聚合抑制剂)与至少一种已知C0X-2抑制剂或所述药物的可药用盐的组合。可以用于联合疗法的已知C0X-2抑制剂的实例包括但不限于赛来考昔、伐地考昔(valecoxib)和罗非考昔。本发明的另一个实施方案涉及有效抑制肿瘤形成的組合物，其包含本文所述化合物(它充当胱天蛋白酶级联活化剂和细胞凋亡诱导剂或微管蛋白聚合抑制剂)与至少一种下列已知治疗用药通过生物缀合而成的生物缀合物抗体，例如Herceptin⑧(曲妥单抗)或Rituxan(利妥昔单抗)；生长因子，例如DGF、NGF;细胞因子，例如IL-2、IL-4;或者任意与细胞表面结合的分子。抗体和其它分子将递送本文所述化合物至其靶点，使其成为有效的抗癌剂。生物缀合物也能增强治疗用抗体的抗癌效果，例如Herceptin⑧(曲妥单抗)或Rituxan(利妥昔单抗)。类似地，本发明的另一个实施方案涉及有效抑制肿瘤形成的组合物，其包含本文所述化合物或者该化合物的可药用盐或前药(它充当胱天蛋白酵级联活化剂和细胞凋亡诱导剂或微管蛋白聚合抑制剂)与放射疗法的组合。在这个实施方案中，本发明化合物可以与放射疗法在相同时间或不同时间给药。本发明的另外一个实施方案涉及对癌症手术后处理有效的组合物，其包含本文所述化合物或者该化合物的可药用盐或前药(它充当胱天蛋白酶级联活化剂和细胞凋亡诱导剂或微管蛋白聚合抑制剂)。本发明也涉及治疗癌症的方法，该方法手术除去癌症，然后用一种本文所述药物纟且合物处理动物。在暴露于感染性因素之后，多种免疫机理迅速运转起来。依赖于感染的类型，发生T和B淋巴细胞的迅速克隆扩张，以对抗感染。感染后效应器细胞的消去是维持免疫内环境稳定的主要机理之一。已经显示效应器细胞的消去受到细胞凋亡的调节。自身免疫疾病近来已被确定是作为细胞死亡失调的结果而发生的。在某些自身免疫疾病中，免疫系统引导其强大的细胞毒性效应器机理指向特化细胞，例如多发性硬化中的少突神经胶质细胞、糖尿病中的胰腺p细胞和桥本氏甲状腺炎中的甲状腺细胞(Ohsako,S.&Elkon，K.B.，Cel1DeathDiffer.6:13-21(1999))。编码淋巴细胞细胞凋亡受体的基因Fas/AP0-l/CD95的突变据报道与缺陷性淋巴细胞细胞凋亡和自身免疫性淋巴增生综合征(ALPS)有关，这是以慢性、组织学良性脾肿大、泛化性淋巴结病、血丙球蛋白过多和自身抗体生成为特征的(Infante,A.J.，等人，J,Pediatr.133:629-633(1998)andVaishnaw，A.K.，等人，J.Clin.Invest.103:355-363(1999))。据报道在T细胞依赖性辅助刺激信号的存在下，Bel-2(它是具有抗细胞凋亡活性的编程性细胞死亡调节剂bcl-2基因家族成员)在转基因小鼠发育中B细胞中的过度表达导致改性B细胞全体的生成和致病性自身抗体的产生(Lopez-Hoyos，M.，等人，Int.J.Mol.Med.1:475-483(1998))。因此显然很多类型的自身免疫疾病都是由细胞凋亡过程的缺陷所导致的。这类疾病的一种治疗策略是启动导致自身免疫疾病的淋巴细胞中的细胞凋亡(O'Reilly，L.A.&Strasser，A.，Inflaram.Res.48:5-21(1999))。已知Fas-Fas配体(FasL)相互作用是免疫内环境稳定维持所需要的。以自身反应性T与B细胞应答和突出的曱状腺淋巴细胞浸润为特征的实验性自身免疫性甲状腺炎(EAT)是良好的研究FasL治疗效果的模型。Batteux，F.，等人，(J.Immunol.162:603-608(1999))报道了通过向发炎的甲状腺直接注射编码FasL的DNA表达载体，抑制了甲状腺淋巴细胞浸润的形成，并且观察到浸润中T细胞死亡的诱导。这些结果显示甲状腺细胞上的FasL表达通过诱导致病性自身反应性浸润中T淋巴细胞的死亡，可能对进行中的EAT具有治愈效果。已知双"引哚基马来酰亚胺VIII在人星形细胞瘤1321N1细胞和Molt-4T细胞中强化Fas-介导的细胞凋亡；这两种细胞在没有双丐l咪基马来酰亚胺VIII的存在下都耐受于抗-Fas抗体诱导的细胞凋亡。双吲咮基马来酰亚胺VIII对Fas-介导的细胞凋亡的强化作用据^Jl对于活化而非非活化的T细胞有选择性，并且是Fas-依赖性的。ZhouT.，等人，(Nat.Med.5:42-48(1999))报道了在两种模型中，即实验性变应性脑炎的路易斯大鼠模型和路易斯佐剂性关节炎模型，在自身抗原刺激期间对大鼠施用双吲哚基马来觥亚胺VIII防止T细胞-介导的自身免疫疾病症状的形成。因此，Fas-依赖性细胞凋亡增强剂、例如双巧l咪基马来酰亚胺VIII的应用可以在治疗上可用于更有效地消去有害细胞和抑制T细胞-介导的自身免疫疾病。因此，有效量的式I-III化合物或者该化合物的可药用盐或前药(它充当胱天蛋白酶级联活化剂和细胞凋亡诱导剂)是自身免疫疾病的有效治疗手段。牛皮癣是以鳞状红斑为特征的慢性皮肤疾病。补骨脂素加紫外线A(PUVA)是普遍使用的寻常牛皮裤的有效治疗手段。Coven,等人，Photodermatol.Photoi隨nol.Photomed.15:22-27(1999)报道了用补骨脂素8-MOP或TMP和UVA处理的淋巴细胞表现细胞凋亡性细胞死亡所特有的DNA降解模式。0zawa，等人，J.Exp.Med.189:711-718(1999)报道了T细胞细胞凋亡的诱导可能是312mnUVB消散银屑病皮肤损伤的主要机理。低剂量曱氨蝶呤可以用于治疗牛皮癣，以恢复临床正常的皮肤。Heenen，等人，Arch.Dermatol.Res.290:240-245(1998)才艮道了低剂量甲氨蝶呤可以诱导细胞凋亡，这种作用方式可能解释在用甲氨蝶呤治疗牛皮癣期间表皮增生的减少。因此，有效量的式I-III化合物或者该化合物的可药用盐或前药(它充当胱天蛋白酶级联活化剂和细胞凋亡诱导剂)是过度增殖性皮肤疾病、例如牛皮瓣的有效治疗手段。滑膜细胞增生是类风湿性关节炎(RA)患者的特征。据信RA滑膜细胞的过度增殖以及滑膜细胞死亡的缺陷可以负责滑膜细胞增生。Wakisaka，等人，Clin.Exp.Immunol.114:119-128(1998)发现尽管RA滑膜细胞可能通过Fas/FasL途径经由细胞凋亡而死亡，不过滑膜细胞的细胞凋亡受到存在于滑膜内的促炎性细胞因子的抑制。Wakisaka，等人也提示促炎性细胞因子对细胞凋亡的抑制作用可以有助于滑膜细胞的向外生长，引起RA患者的血管翳生成和关节破坏。因此，有效量的式I-III化合物或者该化合物的可药用盐或前药(它充当胱天蛋白酶级联活化剂和细胞凋亡诱导剂)是类风湿性关节炎的有效治疗手段。越来越多令人信服的证据表明，细胞凋亡在促进急性炎性反应的消散中扮演主要角色。嗜中性白细胞被组成性编程，以经历细胞凋亡，从而限制它们的促炎性潜力，引起巨噬细胞和半专门呑噬细胞的迅速、特异性与非炎性识别(Savill，J.，J.Leukoc,Biol.61:375-380(1997))。Boirivant，等人，Gastroenterology116:557-565(1999)报道了从克罗恩氏病、溃疡性结肠炎和其它炎性状态炎性区域分离的laminapropriaT细胞表现减低了的CD2途径-诱导的细胞凋亡。另夕卜，来自发炎的克罗恩氏病组织的细胞的研究表明这种缺陷伴有升高了的Bc卜2水平。因此，有效量的式I-III化合物或者该化合物的可药用盐或前药(它充当胱天蛋白酶级联活化剂和细胞凋亡诱导剂)是炎症的有效治疗手段。胱天蛋白酶级联活化剂和细胞凋亡诱导剂也可以在病原体的消除中是可取的疗法，这类病原体例如HIV、丙型肝炎病毒和其它病毒病原体。长期持续性静止、继之以疾病进展可以解释为这些病原体的抗细胞凋亡机理，引起细胞对病毒粒的持续性储藏。已经报道过HIV-1感染的T白血病细胞或外周血单核细胞(PBMC)在胱天蛋白酶抑制剂Z-VAD-fmk的存在下经历增强了的病毒复制。此外，Z-VAD-fmk也刺激从HIV-l-感染的无症状个体衍生的活化PBMC中内源性病毒产生(Chinnaiyan，A.，等人，Nat.Med.3:333(1997))。因此，细胞凋亡充当有益的宿主机理，以限制HIV的扩散，釆用胱天蛋白酶/细胞凋亡活化剂的新治疗剂可用于从被感染个体中清除病毒储藏。与之相似，HCV感染也触发抗细胞凋亡机理，以逃避宿主的免疫监视，引起病毒存留和肝癌发生(Tai，D.I.，等人Hepatology3:656-64(2000))。因此，细胞凋亡诱导剂可用作HIV、HCV、HBV和其它感染性疾病的治疗剂。支架(Stent)^法已经成为新的标准血管成形术工艺。不过，支架中再狹窄仍然是冠状支架固定的主要限制。已经开发了新的方法，借助药物的局部给药以局部血管生物学的药理学调控为目标。这允许在精确的血管损伤部位与时间应用药物。大量具有抗增殖性质的药理学试剂目前正处于临床研究中，包括放线菌素D、雷帕霉素或紫杉醇涂覆的支架(RegarE.，等人，Br.Med.Bull.59:227-248(2001))。因此，抗增殖的细胞凋亡诱导剂可用作预防或减少支架中再狭窄的治疗剂。本发明化合物是有效和高效的胱天蛋白酶-3活化剂、微管蛋白聚合抑制剂和拓朴异构酶抑制剂，即使在药物耐受性癌细胞中也是如此，这使这些化合物能够抑制药物耐受性癌细胞的生长和增殖，导致药物耐受性癌细胞的细胞凋亡和细胞死亡。具体而言，本发明化合物不是MDR转运蛋白的底物，所述转运蛋白例如Pgp-l(MDR-1)、MRP-1和BCRP。鉴于如下事实这是特别惊人的，几乎所有商业上可获得的微管蛋白-作用性化疗剂都是多药耐受性(MDR)转运蛋白的底物。多药耐受性是化疗失败的主要原因。药物耐受性通常是由药物借助ATP-结合弹夹(ABC)转运蛋白从细胞中的ATP-依赖性溢出所导致的。确切而言，ABCB1(MDR-1，P糖蛋白)、ABCC1(MRP1)和ABCG2(BCRP，MXR)通常在药物耐受性肿瘤中被过度表达，因而在药物耐受性中有牵连。与大多数对杀死药物耐受性癌细胞无效的标准抗癌药相比，本发明化合物有效杀死药物耐受性癌细胞。因此，本发明化合物可用于治疗药物耐受性癌症。因而，本发明的另一方面是上述本发明方法和化合物应用于已经获取其它抗癌药耐受性的肿瘤。在一个实施方案中，本发明化合物对已用另一种抗癌药治疗的癌症患者给药。在另一个实施方案中，本发明化合物对已用另一种抗癌药治疗并且没有响应或者已形成这类其它抗癌化合物耐受性的患者给药。在另一个实施方案中，本发明化合物对已用另一种抗癌药治疗并且不应于所述其它抗癌药的患者给药。本发明化合物可以用于治疗不响应于或耐受于任意其它抗癌剂的患者的癌症。这类其它抗癌剂的实例包括烷基化剂、抗有丝分裂剂、拓朴i抑制剂、拓朴n抑制剂、RM/DNA抗代谢产物、EGFR抑制剂、血管生成抑制剂、微管蛋白抑制剂(例如长春花碱、Taxol(紫杉醇)及其类似物)、蛋白酶体抑制剂等，其中有些示范性化合物在上文已有提供，是本领域公知的，例如美法仑、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、长春新碱、米托胍腙、表柔比星、阿柔比星、博莱霉素、米托蒽醌、依利醋铵、氟达拉滨、奥曲肽、视黄酸、他莫昔芬、Gleevec(甲磺酸伊马替尼)和阿拉诺新。这些化合物可以用于治疗患有任意响应于微管蛋白抑制或拓朴异构酶抑制的疾病类型(包括但不限于上述癌症类型)的患者，所述患者不响应于或者变得耐受于另一种治疗剂，例如另一种抗癌剂。本发明范围内的药物组合物包括所有这样的组合物，其中本发明化合物的含量对实现其预期目的而言是有效的。尽管个体的需要各不相同，不过每种组分的最佳有效量范围的确定属于本领域的技能。通常，化合物对所治疗的动物、例如哺乳动物口服给药的剂量可以是0.0025至50mg/kg体重每天或者其可药用盐的等价量。优选地，口服施用约O.01至约10mg/kg体重。就肌内注射而言，剂量一般是口服剂量的约一半。例如，适合的肌内剂量将是约0.0025至约25mg/kg体重，最优选约0.01至约5mg/kg体重。如果也施用已知癌症化疗剂，其给药量对实现其预期目的而言是有效的。这类已知癌症化疗剂对癌症有效的量是本领域技术人员熟知的。单元口^J'〗量可以包含约0.01至约50mg、优选约0.1至约10mg本发明化合物。单元剂量可以每天施用一次或多次，为一片或多片，每片含有约0.1至约10mg、适宜约0.25至50mg化合物或其溶剂化物。在外用制剂中，化合物的浓度可以是约0.01至100mg每克载体。除了施用化合物的粗化学品以外，本发明化合物也可以作为药物制备物的一部分给药，其中含有适合的可药用载体，包含赋形剂和助剂，它们有利于化合物加工成可以药用的制备物。优选地，制备物、特别是可以口服给药和可以用于优选给药类型的那些制备物、例如片剂、锭剂和胶嚢剂，以及可以直肠给药的制备物、例如栓剂，以及适合于注射或口服的溶液，含有约0.01至99%、优选约0.25至75%活性化合物，以及赋形剂。在本发明范围内也包括本发明化合物的无毒性可药用盐。酸加成盐是这样生成的，混合本发明化合物的溶液与可药用无毒性酸的溶液，所述酸例如盐酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、种檬酸、酒石酸、碳酸、磷酸、草酸等。碱盐是这样生成的，混合本发明化合物的溶液与可药用无毒性碱的溶液，所述碱例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化胆喊、碳酸钠、Tris、N-甲基-葡糖胺等。本发明药物组合物可以对任意可能体验本发明化合物有益效果的动物给药。在这类动物中首要的是哺乳动物，例如人和兽医动物，不过本发明不打算受此限制。本发明药物组合物可以借助任意实现其预期目的的手段给药。例如，给药可以借助肠胃外、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、透皮、口腔、鞘内、颅内、鼻内或外用途径。作为替代选择或者并行地，给药可以借助口服途径。给药剂量将依赖于受体的年龄、健康与体重、并行治疗的种类(如果有的话)、治疗的频率和所需效果的属性。本发明药物制备物是以本身已知的方式制造的，例如借助常规的混合、造粒、制锭、溶解或冻干过程。因而，口用药物制备物可以这样得到，合并活性化合物与固体赋形剂，可选地研磨所得混合物和加工颗粒混合物，如果需要或必要的话在加入适合的助剂后，得到片剂或锭剂芯。适合的赋形剂确切地有填充剂，例如糖类，例如乳糖或蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纤维素制备物和/或磷酸钓，例如砩酸三钾或磷酸氢钓；以及粘合剂，例如淀粉糊，例如使用玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉，明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧曱基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮。如果需要的话，可以加入崩解剂，例如上述淀粉以及羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或者藻酸或其盐，例如藻酸钠。助剂首先是流动调节剂和润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸或其盐，例如硬脂酸镁或硬脂酸钓，和/或聚乙二醇。锭剂芯带有适合的包衣，如果需要的话包衣耐受于胃液。为此，可以使用浓糖溶液，它可以可选地含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钬、漆溶液和适合的有机溶剂或溶剂混合物。为了形成耐受胃液的包衣，使用适合的纤维素制剂的溶液，例如乙酰纤维素邻苯二曱酸盐或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸盐。可以向片剂或锭剂包衣中加入染料或色素，例如用于鉴别或者为了描绘活性化合物剂量的组合。其它可以口用的药物制备物包括由明胶制成的推入配合式胶嚢剂以及由明胶和增塑剂、例如甘油或山梨糖醇制成的软密封胶嚢剂。推入配合式胶囊剂可以含有颗粒形式的活性化合物，它可以混合有填充剂，例如乳糖；粘合剂，例如淀粉；和/或润滑剂，例如滑石或硬脂酸镁，和可选的稳定剂。在软胶嚢剂中，活性化合物优选地溶解或悬浮在适合的液体中，例如脂肪油或液体石蜡。另外，可以加入稳定剂。可以直肠使用的可能药物制备物例如包括由一种或多种活性化合物与栓剂基质的组合组成的栓剂。适合的栓剂基质例如有天然或合成的甘油三酯、或者石蜡烃。另外，也有可能使用由活性化合物与基质的组合组成的直肠明胶胶嚢剂。可能的基质材料例如包括液体甘油三酯、聚乙二醇或石蜡烃。适合于胃肠外给药的制剂包括活性化合物的水溶性形式、例如水溶性盐的水溶液和碱性溶液。另外，可以施用活性化合物的悬浮液，为适当的油性注射悬浮液。适合的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油，例如芝麻油，或者合成的脂肪酸酯，例如油酸乙酯或甘油三酯或聚乙二醇-400，或克列莫佛，或环糊精。水性注射悬浮液可以含有增加悬浮液粘度的物质，例如包括羧甲基纤维素钠、山梨糖醇和/或葡聚糖。可选地，悬浮液也可以舍有稳定剂。按照本发明的一个方面，在外用和胃肠外制剂中采用本发明化合物，用于治疗皮肤癌症。借助适当载体的选择，本发明外用组合物优选地被配制成油剂、霜剂、洗剂、软骨剂等。适合的载体包括植物或矿物油、白矿脂(白软石蜡)、支链脂肪或油、动物脂肪和高分子醇(大于Cu)。优选的载体是活性成分可溶于其中的那些。也可以包括乳化剂、稳定剂、湿润剂和抗氧化剂，如果需要的话以及赋予颜色香味的试剂。另外，在这些外用制剂中可以采用透皮渗透增强剂。这类增强剂的实例参见美国专利Nos.3，989，816和4，444，762。霜剂优选地从矿物油、自乳化蜂蜡与水的混合物配制而成，在该混合物中混合有溶解在少量油、例如杏仁油中的活性成分。这样一种霜剂的典型实例包括约40份水、约20份蜂蜡、约40份矿物油和约l份杏仁油。软骨剂可以这样配制，混合活性成分在植物油、例如杏仁油中的溶液与温热的软石蜡，再使混合物冷却。这样一种软骨剂的典型实例包括约30%杏仁油和约70%白软石蜡，以重量计。下列实施例是本发明方法和组合物的说明而非限制。常见于临床疗法中的各种条件和参数的其它适合修改和调整属于本发明的精神和范围，它们对本领域技术人员而言是显而易见的。实施例1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-曱基-胺a)2，4-二氯喹唑啉将2，4-喹唑啉二酮(5.0g，30.8mmol)于净磷酰氯(50mL)中的悬浮液回流加热18h。在真空下浓缩反应混合物。通过使用乙酸乙酯和己烷(1:4)的色谱(硅胶)纯化粗产物，产生2，4-二氯会唑啉，为白色固体(4.8g，96%)。^醒R(CDC1》:8.29(ddd，/=8.4，2.l和O.9Hz，1H)，8.04-8.00(m，2H)，7.75(ddd，/=8.1，4.8和3.0Hz，1H)。b)(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-曱氧基-苯基)-甲基-胺将2，4-二氯会唑啉(300mg，1.51咖ol)和4-曱氧基-N-曱基苯胺(248mg，1.81mmol)在含有一滴浓HCl的5ml异丙醇中的溶液在室温下搅拌8h。在反应混合物中观察到白色沉淀。将反应物过滤，用异丙醇洗涤固体，在真空下干燥，产生白色粉末(260mg，87%)。^NMR(CDC13):8.66(dd，/=8.4和0.9Hz，1H)，7.75(ddd，/=8.1，7.5和0.9Hz，1H)，7.26-7.19(m，3H)，7.14(ddd，/=8.1，7.5，0.9Hz，1H)，7.06(dd，/=6.9和2.4Hz，2H)，6.75(d，/=8.7Hz，1H)，3.91(s，3H)，3.81(s，3H)。实施例2(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-甲基-苯基)-甲基-胺通过与实施例lb相似的工艺，从2，4-二氯喹唑啉(250mg，1.25,ol)和4-曱基-N-曱基苯胺(196mg，1.43mmol)制备标题化合物，分离得到白色粉末(210mg，84%)。]H丽R(CDC1》:8.69(d，/=8.4Hz，1H)，7.75(dd,/=8.1和7.5Hz，1H)，7.39(d，/=7.8Hz,2H)，7.25(d，/=7.8Hz，2H)，7.13(d，/=8.2Hz，1H)，6.74(d，/=8.7Hz，1H)，3.81(s，3H)，2.49(s，3H)。实施例3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-氯-苯基)-甲基-胺通过与实施例lb相似的工艺，从2,4-二氯喹唑啉(60mg，0.302mmol)和4-氯-N-甲基苯胺(50mg，0.332腿o1)制备标题化合物，分离得到白色粉末(30mg,50%)。^NMR(CDC13):8.66(d，/-8.4Hz，1H),7.78(ddd，/-8.1，7.5和2.4Hz，1H)，7.57(d，/=8.7Hz，2H)，7.28(d，/-8.7Hz，2H)，7.19(ddd，/=8.1，7.5和2.4Hz，1H)，6.79(d，/=8.4Hz，1H),3.83(s，3H)。实施例4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲基-胺通过与实施例lb相似的工艺，从2，4-二氯全唑啉(50mg，0.251鹏ol)和4-三氟甲氧基-N-曱基苯胺(20nL，0.302mmol)制备标题化合物，分离得到白色粉末(22mg，44%)。^丽R(CDCU:7.93(dd，/=8.4，和0.6Hz，1H)，7.61(ddd，/=8.4，4.5和1.2Hz，1H)，7.29-7.22(m，4H)，7.06(ddd，/=8.4，4.5和1.2Hz，1H)，6.91(d，/-8.7Hz，1H)，3.65(s，3H)。NL羟基l-N4-(4-甲氧基-苯基)-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺在130°C微波加热(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺(15mg，0.050mmol)和羟胺盐酸盐(6.7mg,0.10mmol)于异丙醇中的混合物20min。在减压下蒸发溶剂。使用丙酮己烷(l:l)作为洗脱剂，通过制备TLC分离产物得到白色固体(6mg，40%)。^画R(CDC13):7.65(d，/=8.4Hz，1H)，7.47歸，/-8.4，6.9和1.8Hz，1H)，7.08(d，/=8.7Hz，2H)，6.94(d，/-8.7Hz，2H)，6.88-6.75(m，2H)，3.86(s，3H)，3.48(s，3H)。实施例5实施例6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>(4-甲氧基-苯基)-甲基-(2-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-胺通过与实施例5相似的工艺，从(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺(15mg，0.050mmol)和吗啉(30pL)制备标题化合物，分离得到白色粉末(10mg，66%)。^NMR(CDCU:7.46(d,/=8.4Hz，1H)，7.35,，/=8.4，6.6和1.5Hz，1H),7.13-7.07(m，2H)，6.91-6.85(m，3H)，6.67(ddd，/-8.4，6.6和1.5Hz，1H)，3,94—3.90(m，4H)，3.85-3.81(m，7H),3.52(s，3H)。实施例7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>(2-氯-喹唑啉-4-基)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-甲基-胺向冷却至0。C的(2-氯-喹唑啉-4-基)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺(19.4mg，0.068mmol)于lmLDMF中的溶液中加入甲lJ^(100|uL，1.61mmol)，随后加入氢化钠(60%油悬浮液，5mg，0.13mmol)。在0。C搅拌混合物lh，然后温热至室温，并搅拌lh。通过加入50nL水，淬灭反应化合物，用25mL乙酸乙酯稀释，用水(25mLx3)、饱和的NaCl洗涤，经无水MgS04干燥，过滤，并浓缩。通过色语(20%乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到标题化合物(14.3mg，0.048画l，70%)。!HNMR(CDC13)8.06(d，/-2.7Hz,1H)，7.57-7.79(m，1H)，7.60(ddd，/=8.1，6.6和1.2Hz，1H)，7.44(dd，/=8.7和2.7112，1H)，7.09(ddd，/-8.1，6.6和1.2Hz，1H)，6.99-7.02(m，1H)，6.82(dd，/=8.7和0.6Hz，1H)，3.97(s，3H)，3.61(s，3H)。实施例8(2-氯-喹唑啉-4-基)-乙基-(4-曱氧基-苯基)-胺通过与实施例7相似的工艺，从(2-氯-全唑啉-4-基)-(4-曱氧基-苯基)-胺和乙基碘制备标题化合物(58%产率)。^NMR(CDC13):7.69-7.72(m，1H)，7.53(ddd，/=8.1，6.9和1.5Hz，1H)，7.09-7.14(m,2H)，6,94—6.70(m，3H)，6.83-6.87(m，1H)，4.13(q，/=7.2Hz，2H),3.87(s，1H)，1.30(t，/=6.9Hz，3H)。实施例9(2-氯-喹唑啉-4-基)-(2，4-二甲氧基-苯基)-甲基-胺通过与实施例7相似的工艺，从(2-氯-喹唑啉-4-基)-(2，4-二曱氧基-苯基)-胺和甲基碘制备标题化合物(91%产率)。力画R(CDC1》7.70-7.73(m,1H)，7.54(ddd，/=8.7，6.3和2.1Hz，1H)，7.10(d,/=8.7Hz，1H)，6.93-7.23(m,2H)，6.50-6.57(m，2H)，3.87(s，3H)，3.67(s，3H)，3.52(s，3H)。实施例10(2-氯-喹唑啉-4-基)-(3-甲氧基-苯基)-甲基-胺通过与实施例7相似的工艺，从(2-氯-喹唑啉-4-基)-(3-甲氧基-苯基)-胺和甲基碘制备标题化合物(60%产率)。NMR(CDCU:7.74-7.76(m，1H),7.57(ddd，/-8.4，6.0和1.8Hz，1H)，7.32(t，/-7.8Hz，1H)，6.98-7.03(m，2H)，6.89(dd，/=8.1和2.4Hz，1H)，6.75-6.81(m,2H)，3.65(s，3H)，3.37(s，3H)。实施例11(2-甲！l^-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基苯基)-曱基胺向(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺(50mg，0.167咖ol)于2ml甲醇中的溶液中加入甲醇钠(500pl，25重量％,在甲醇中)。在80。C搅拌溶液1h,用50ml乙酸乙酯稀释。用水洗涤溶液，干燥，浓缩。使用小二氧化硅柱纯化产物，分离得到灰白色固体(22mg，54%)。力NMR(CDC13):7.89(d，/=8.4Hz，1H)，7.53(ddd，/-8.7，5.4和2.4Hz，1H)，7.19-7.14(m，2H)，6.99-6.93(m，2H)，6.90-6.85(m，2H)，4.14(s，3H)，3.86(s，3H)，3.64(s，3H)。实施例12(2-氟甲基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺a)2-氟甲基-喹唑啉-4(3H)-酮向在室温的2-氨基-苯曱酸曱基酯(151mg，l咖ol)和氟-乙腈(0.14ml，2.5mmol)于二嚙烷(5ml)中的溶液中，逐滴加入浓HC1(0.05ml)。在80°C加热混合物24h，然后冷却至室温。收集得到的固体，溶于水(10ml)，用饱和NaHC03水溶液将溶液中和至pH7。用乙酸乙酯萃取溶液。蒸发萃取物，使用乙酸乙酯和己烷(l:l)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱纯化残余物，产生70mg(39%)标题化合物。b)(2-氟甲基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺将2-氟甲基-喹唑啉-4(3H)-酮(70mg，0.39mmol)于磷酰氯(2ml)和N，N-二曱基苯胺(0.035ml，0.27mmol)中的悬浮液回流加热12小时。将反应混合物置于冰上，通过过滤收集沉淀，然后洗涤，并千燥，产生4-氯-2-氟甲基-喹唑啉，将它直接用于下一步反应。向含有(4-曱氧基-苯基)-曱基胺(160mg，1.2mmol)的4-氯-2-氟甲基-喹唑啉于异丙醇(5ml)中的溶液中加入浓HC1(0.05ml),将溶液在室温搅拌过夜。用饱和NaHC03水溶液中和溶液，用乙酸乙酯萃取。蒸发萃取物，使用乙酸乙酯和己烷(l:l)作为洗脱剂，通过硅胶柱色镨纯化残余物，产生llmg(9.5%)标题化合物。NMR(CDCU:7.87-7.84(m，1H)，7.60-7.54(m，1H)，7.14-7.10(m，2H)，7.04-7.01(m，2H)，6.95-6.91(m，2H)，5.60(s，1H)，5.44(s，1H)，3.85(s，3H)，3.60(s，3H)。实施例13(2-氯-6-甲基-喹唑啉-4-基)—"-曱氧基-苯基)-甲基-胺a)6-甲基-喹唑啉-2，4-二酮向2-氨基-5-甲基苯曱酸(0.758g，5mmol)和氰酸钾(0.673g,8.3mmol)于水(20mL)中的悬浮液中加入乙酸(0.5mL)。在室温搅拌混合物24h。通过真空过滤收集白色固体，用水洗涤，并真空干燥(O.736g,84%):'H丽R(DMS0-d6)9.90(brs，1H)，8.27(d，J=8.4Hz，1H)，7.70(d，J=1.8Hz，1H)，7.29(dd，J=2.4，8.7Hz，1H)，6.50(brs，1H)，2.25(s，3H)。b)(2-氯-6-曱基-喹唑啉-4-基)-(4-曱氧基-苯基)-甲基-胺在氩气下，将上述6-甲基-奮唑啉-2，4-二酮(201mg，1.14mmol)和尼^二甲基苯胺(0.2mL)在磷酰氯(5mL)中回流加热过夜。通过在减压下蒸馏去除溶剂。将紫色残余物溶于异丙醇(10mL)。加入W-曱基-对曱氧基苯胺(201mg，1.465mmol)。在室温搅拌混合物过夜。蒸发溶剂，通过柱色谱(Si02，EtOAc:己烷5-25%)纯化残余物，产生浅黄色固体产物(62mg，17%):力NMR(CDCh)7.62(d，J=8.7Hz，1H)，7.38(dd，J=1.8，8.7Hz，1H)，7.16-7.10(m，2H)，6.89-6.86(m，2H)，6.63(s,1H)，3.86(s，3H)，3.60(s，3H)，2.09(s,3H)。类似于实施例13,制备实施例14-16的化合物。实施例14<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>(2-氯-5-甲基-喹唑啉-4-基)—(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺a)5-甲基-全唑啉-2，4-二酮灰白色固体NMR(CDCh)11.04(s，2H)，7.45(t，J=7.8Hz，1H)，7.01(d，J=7.8Hz，1H)，6.94(d，J=7.5Hz，1H)，2.65(s，3H)。b)(2-氯-5-甲基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺浅黄色固体！HNMR(CDC13)7.64-7.61(m，1H)，7.54(dd，J=7.2，8.4Hz，1H)，6.99-6.96(m，1H)，6.75-6.68(m，4H)，3.75(s，3H)，3.63(s，3H)，2.11(s,3H)。实施例15(2-氯-8-曱基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺a)8-甲基-喹唑啉-2，4-二酮浅褐色固体力NMR(DMS0-d6)11.43(s,1H)，10.50(s，1H)，7.86(d，J=8.1Hz，1H)，7.58(d，J=7.2Hz，1H)，7.19(t，J=7.8Hz，1H)，2.43(s，3H)。b)(2-氯-8-甲基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺力腿(CDCU7.42-7.39(m，1H)，7.14-7.04(m，2H)，6.94-6.87(m，3H)，6.84(dd，J=1.5，8.4Hz，1H),3.84(s,3H)，3.60(s，3H)，2.63(s，3H)。实施例16<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>(2，6-二氯-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺a)6-氯-喹唑啉-2，4-二酮白色固体:^NMR(DMS0-d6)11.44(s1H)，11.28(s，1H)，7.81(d，J=2.1Hz，1H)，7.69(dd，J=9.0，2.1Hz，1H)，7.19(d，J-9.0Hz，1H)。b)(2,6-二氯-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺黄色固体^腿(CDCU7.66(d，J-8.7Hz，1H)，7.49(dd，J=2.1，8.7Hz，1H)，7.18-7.12(m，2H)，7.02-6.96(m，2H)，6.78(dd，J=0.6，2.1Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.61(s，3H)。实施例17<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>(4-曱氧基-苯基)-甲基-(会啉-4-基)-胺在密闭试管中，在140。C加热4-氯会啉(50mg，0.31mmol)和(4-甲氧基-苯基)-曱基胺(300mg，2.2mmol)的混合物过夜。通过硅胶上的色谦(20-40%乙酸乙酯/己烷)纯化粗产物，产生标题化合物(60mg，0.23画1，74%)。力腿(CDC13):8.77(d，1H，/-5.1)，8.00-8.04(m，1H)，7.61-7.64(m，1H)，7.55(ddd,1H，/=1.5，6.9，8.4)，7.22,，1H,/=1.5，6.9，8.1)，6.99(d，1H，/=4.8)，6.92(m，2H)，6.89(m，2H)，3.77(s,3H)，3.43(s，3H)。实施例18(2-氯-喹唑啉-4-基)-(3，4-亚甲基二氧基苯基)-甲基-胺a)(2-氯-喹唑啉-4-基)-(3，4-亚甲基二氧基苯基)-胺通过与实施例lb相似的工艺，从3,4-亚甲基二氧基苯基胺和2，4-二氯奮唑啉制备标题化合物，分离得到固体(45%产率)。^NMR(CDC1》7.81-7.83(m，3H)，7.51-7.56(m，2H)，7.44(d，1H，/=2.1)，6.98(dd，1H，/=2.1，8.1),6.82(d,1H,/=8.1)，6.01(s,2H)。b)。(2-氯-喹唑啉-4-基)-(3，4-亚甲基二氧基苯基)-甲基-胺通过与实施例36相似的工艺，从(2-氯-喹唑啉-4-基)-(3，4-亚甲基二氧基苯基)-胺制备标题化合物，分离得到固体(66%产率)。^NMR(CDC13):7.73-7.76(m，1H)，7.58(m,1H)，7.07(m，2H)，6.82(d，1H，/-8.4),6.72(m，1H)，6.68(m，1H)，6.06(s，2H)，3.59(s，3H)。类似于实施例18，制备实施例19和20的化合物。(2-氯-喹唑啉-4-基)—(3，4-二曱氧基-苯基)-曱基-胺a)(2-氯-喹唑啉-4-基)-(3，4-二甲氧基-苯基)-胺'HNMR实施例19(CDC13):7.77-7.86(m，3H)，7.51-7.60(m，3H)，7.12(dd，1H，/-2.4，8.4)，6.90(d，1H，/=8.4)，3.94(s，3H)，3.91(s，3H)。b)。(2-氯-喹唑啉-4-基)-(3，4-二曱氧基-苯基)—甲基-胺^腿(CDC13):7.72-7.75(m，1H),7.57(ddd，1H，/-1.5，6,6，8.4)，7.01(ddd，1H，/=1.2，6.9，8.7),6.88-6.96(m，2H)，6.73-6.81(m，2H)，3.94(s，3H)，3.80(s，3H)，3.63(s，3H)。a)(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-丙氧基-苯基)-胺^NMR(CDC1》7.76-7.84(m，3H)，7.52-7.62(m，4H)，6.95(m，2H)，3.94(t，2H，/=6.6)，1.83(hex,2H，/=7.2)，1.05(t,3H，/=7.5)b)(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-丙氧基-苯基)-曱基-胺力NMR(CDCh):7.71-7.74(m，1H)，7.55(ddd，1H，/=1.5，6.9,8.4)，7.10-7.16(m,2H)，7.00(ddd，1H，/-1.5，6.9，8.4)，6.91-6.96(m，3H)，3.96(t，2H，/-6.6)，1.84(hex，2H，/-7.5)，1.08(t，3H，/=7.5)。实施例20<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-丙氧基-苯基)-甲基-胺实施例21<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>(4-甲氧基-苯基)-曱基-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-胺盐酸盐a)4-氯-2-曱基-会唑啉:在120。C,加热搅拌的2-甲基-4(3H)-喹唑啉酮(5g，31.2mmol)于P0C13(100mL)中的悬浮液3h。在真空下去除多余的P0C13，然后向残余物中加入碎冰和200mL饱和NaHC03，用乙酸乙酯(200mLx2)萃取混合物。用水、饱和NaCl洗涤合并的萃取物，经无水MgS04干燥，过滤，并浓缩。通过柱色镨(5-8%乙酸乙酯/己烷)纯化粗产物，产生标题化合物(2.5g，14.0mmol，45%)。力NMR(CDC13):8.21-8.25(m，1H)，7.89-7.99(m，2H)，7.66(ddd，1H，/=1.8，6.6，8.7)，2.87(s，3H)。b)(4-甲氧基-苯基)-曱基-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-胺盐酸盐通过与实施例lb相似的工艺，从4-氯-2-甲基-喹唑啉(2.31g，12.9mmol)和(4-甲氧基苯基)-甲基-胺(2.0g，14.6mmo1)制备标题化合物，分离得到固体(2.90g，9.18mmol，71%)。^NMR(CDC1》:8.53(dd，1H，/-0.6，8.1)，7.7(ddd，1H，/=1.2，7.2，8.4),7.22(m，2H)，7.13(ddd，1H，/=1.2，7.2，8.7)，7.05(m，2H)，6.76(d，1H，/=8.7)，3.91(s，3H)，3.78(s，3H)，2.96(s，3H)。(2-氯甲基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺a)2-氯甲基-喹唑啉-4(3H)-酮向在室温下的2-氨基-苯甲酸甲基酯(0.26ml，2mmol)和氯-乙腈(0.16ml，4.0mmol)于二嗜,烷(8ml)中的溶液中逐滴加入浓HCl(l.0ml)。在80。C加热混合物24h，然后冷却至室温。收集得到的固体，溶于7jc(10ml)，用2NNaOH水溶液将溶液中和至pH7。通过过滤收集沉淀，然后用水洗涤，并千燥，产生309实施例22mg(79.6%)标题化合物。b)(2-氯甲基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺将2-氯曱基-会唑啉-4(3H)-酮(256mg，1.32mmol)、磷酰氯(1.23ml，13.2,ol)和N，N-二曱基苯胺(0.34ml，2.64mmol)于氯仿(10ml)中的混合物回流加热4h。将反应混合物置于冰上，用乙酸乙酯萃取。蒸发溶剂，使用乙酸乙酯和己烷(l:l)作为洗脱剂，通过珪胶上的柱色镨纯化残余物，产生18Gmg4-氯-2-氯曱基-喹唑啉。在室温搅拌在含有浓HC1(0.05ml)的异丙醇(5ml)中的中间体(170mg，0.80mmol)和(4-曱氧基-苯基)-甲基胺(131.7mg，0.96mmol)过夜。形成沉淀，过滤收集，然后洗涤并干燥，产生231mg(92%)标题化合物。^醒R(CDCU:7.82(d，J=8.7Hz，1H)，7.59-7.53(m，1H)，7.15—7.12(m，2H)，7.03—7.00(m，2H)，6.95-6.91(m，2H)，4.73(s，2H)，3.85(s，3H),3.62(s，3H)。(2-乙基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺通过与实施例22相似的工艺，在3步中制备标题化合物。NMR(CDC13):7'76(d，J=8.4Hz，1H)，7.55-7.49(m，1H)，7.13-7.09(m，2H)，7.03-6.89(m，4H)，3.83(s，3H)，3.60(s，3H)，2.97(q，J=7.5Hz，2H)，1.44(t，J=7.8Hz，3H)。实施例23实施例24(2-氯-喹哇啉-4-基)-(2，3-二甲氧基-苯基)-甲基-胺通过与实施例7相似的工艺，从(2-氯-会唑啉-4-基)-(2，3-二甲氧基-苯基)-胺和甲基碘制备标题化合物(71%产率)。^NMR(CDC13):7.74(d，/=8.4Hz，1H)，7.53-7.59(m，1H)，7.12(t，/=8.4Hz，1H)，6.94-7.01(m，3H)，6.87(dd，/-8.1和1.51^，1H)，3.89(s，3H)，3.56(s，3H)。(4-二氟曱氧基-苯基)-(2-曱基-喹唑啉-4-基)-曱基-胺通过与实施例7相似的工艺，从(4-二氟曱氧基-苯基)-(2-甲基-会喳啉-4-基)-胺(710mg,2.36mmol)和甲基碟(1.03ml，16.52mmol)制备标题化合物(40.8°/。产率)。^NMR(CDC13):7.77(dd，J-8.4Hz，J-0.9Hz，1H)，7.59-7.53(m，1H)，7.17—7.10(m，4H)，7.06-6.99(m，2H)，6.78(d，J-0.6Hz，0.25H)，6.54(d，J=0.9Hz，0.5H)，6.29(d，J=0.9Hz，0.25H)，3.62(s,3H)，2.75(s，3H)。实施例25实施例26(3-氟-4-甲氧基-苯基)-(2-甲基-会哇啉-4-基)-甲基-胺通过与实施例7相似的工艺，从(3-氟-4-甲氧基-苯基)-(2-曱基-会唑啉-4-基)-胺(250mg，0.88mmol)和甲基碘(0.39ml，6.18,1)制备标题化合物。力應R(CDC13):7.76(d，J-8.4Hz，1H)，7.59-7.53(m，1H)，7.09-6.82(m，5H)，3.91(s，3H)，3.58(s，3H)，2.73(s，3H)。(4-异丙氧基-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-曱基-胺通过与实施例7相似的工艺，从(4-异丙氧基-苯基)-(2-甲基-会唑啉-4-基)-胺(164.3mg，0.56mmol)和甲基硪(0.25ml，3.92mmol)制备标题化合物。力NMR(CDC13):7.73(d，J-7.8Hz，1H)，7.54—7.49(m，1H)，7.10-6.86(m，6H)，4.57-4.52(m，1H)，3.58(s，3H)，2.72(s,3H)，1.36(d，J-6Hz,6H)。实施例27实施例28<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>(4-乙基-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺通过与实施例7相似的工艺，从(4-乙基-苯基)-(2-曱基-喹唑啉-4-基)-胺(122mg，0.46mmol)和甲基碘(0.2ml，3.25mmol)制备标题化合物。'HNMR(CDC13):7.74(d，J-8.1Hz，1H)，7.54—7.49(m，1H)，7.19(d，J-8.4Hz，2H)，7.09-6.92(m，4H)，3.61(s，3H)，2.73-2.63(m，5H)，1.26(d，J-7.5Hz，3H)。通过与实施例13相似的工艺，制备实施例29和30的化合物。实施例29<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>(2，8-二氯-奮唑啉-4-基)—(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺a)8-氯-li^会唑啉-2，4-二酮白色固体HNMR(DMS0-d6)11.47(s，1H)，10.77(s，1H)，7.88(m，1H)，7.78(m,1H)，7.18(m，1H)。b)(2，8-二氯-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺灰白色固体卞腿(CDC13)7.66(dd，J=2.7，6.3Hz，1H)，7.14-7.10(m，2H)，6.97-6.89(m，4H)，3.86(s，3H)，3.62(s，3H)。实施例30(2，5-二氯-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺a)5-氯-1《3^会唑啉-2，4-二酮白色固体^NMR(DMSO-d》11.28(s,2H)，7.55(m，1H),7.19(d，J=7.8Hz，1H)，7.12(d，J-8.4Hz，1H)。b)(2，5-二氯-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺黄色固体固R(CDCh)7.67(m，1H)，7.52(m,1H)，7.16(m，1H)，6.80-6.69(m，4H)，3.76(s，3H)，3.65(s，3H)。实施例31(5-甲氧基-2-甲基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-曱基-胺a)5-曱氧基-2-甲基-喹唑啉-4-醇向0°C的2-氨基-6-甲氧基-苯甲酸(305mg，1.82鹏ol)和4-凤W-二甲基氨基吡啶(20mg,0.16mmo1)于DMF/甲苯(2:6mL)中的悬浮液中加入三乙胺(l.1mL，7.9腿ol)，随后在氩气下緩慢加入乙酰氯(0.40mL，5.6mmo1)。在室温搅拌悬浮液19h。加入乙酸铵(0.62g，8.0mmo1),在90C另外搅拌反应混合物5h。过滤收集固体，用水洗涤，并干燥，产生灰白色固体(103mg，30%):^NMR(CDC13)10.69(s，1H)，7.66(t，J-8.4Hz，1H)，7.25(d，J=8.4Hz，1H)，6.49(d，J-8.4Hz，1H)，4.01(s，3H)，2.53(s，3H)。b)(5-甲氧基-2-甲基-壹喳啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺:通过与实施例13b相似的工艺，制备标题化合物，为白色固体力醒R(CDCh)7.51(t,J=8.4Hz，1H),7.35(dd，J-0.9，8.4Hz，1H)，6.85-6.80(m，2H)，6.85-6.72(m，2H)，6.56(dd，J-0.9，7.8Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.60(s，3H)，3.25(s，3H)，2.68(s，3H)。实施例32<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-乙氧基-苯基)-甲基胺通过与实施例7相似的工艺，从(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-乙氧基-苯基)-胺制备标题化合物(28%)。^NMR(CDCh):7.73(m，1H)，7.55(m，1H)，7.12(m，2H)，7.00(m，1H)，6.93(m，3H)，4.07(q,/-7.2，2H)，3.61(s，3H),1.46(t，/=7.2，3H)。实施例33<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>(2-甲基-喹唑啉-4-基)—(6-甲氧基-吡啶-3-基)-甲基-胺通过与实施例7相似的工艺，从(2-甲基-喹唑啉-4-基)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺制备标题化合物(28%)。屮NMR(CDC13):8.03(d，/=2.7，1H)，7.77(m，1H)，7.56(ddd，/=8.1，6.3，1.8，1H)，7.38(dd，/-8.7，3.0，1H)，7.01(m，2H)，6.76(d,/=9.0，1H)，3.96(s，3H)3.59(s，3H)，2.73(s，3H)。实施例34(2-氟-4-甲氧基-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺通过与实施例7相似的工艺，从(2-甲基-喹唑啉-4-基)-(2-氟-4-曱氧基-苯基)-胺制备标题化合物(51%)。^NMR(CDC1》7.76(d，/=8.1，1H),7.55(ddd，/-8.1，6.3，1.8，1H)，6.98-7.11(m，3H)，6.66-6.76(m，2H),3.83(s，3H)，3.54(s，3H)，2.73(s，3H)。实施例35<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>.(4-二甲基M-苯基)-(2-甲基-喹哇啉-4-基)-曱基-胺向(2-曱基-喹唑啉-4-基)-(4-氨基-苯基)-甲基胺(14mg，mmol)于1.5mL37%甲醛水溶液和10jliL冰乙酸中的溶液中加入氰基硼氢化钠(15mg，0.24鹏ol),在室温搅拌混合物2h。通过加入50jiL1NHC1，淬灭反应化合物。用50mL乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠、饱和NaCl洗涤。有机层经无水MgS04干燥，过滤，并浓缩。通过硅胶上的柱色谱(25%乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，产生标题化合物(12.4mg，0.042mmol，国。^訓R(CDCU:7.71(m，1H)，7.50(ddd，/=8.4，6.9，1.5，1H)，7.03-7.09(m,3H)，6.95(ddd，/-8.1，6.6，0.9，1H)，6.70(m，2H),3.57(s，3H)，2.99(s，6H)，2.71(s，3H)。(4-乙氧基-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺通过与实施例7相似的工艺，从(2-甲基-喹唑啉-4-基)-(4-乙氧基-苯基)-胺制备标题化合物(67%)。^NMR(CDCU:7.71-7.74(m，1H)，7.51,，/=8.1，6.6，1.5，1H)，7.09(m,2H)，6.95-7.04(m，2H)，6.86—6.92(m，2H)，4.04(q，/-6.9,2H),3.58(s，3H)，2.72(s，3H)，1.44(t，/=6.9，3H)。(2-甲基石克-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺在70X:，搅拌(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺(150mg，0.5咖o1)、甲硫醇钠(sodiummethanethiolate)(105mg，1.5mmol)于5mL溶剂(THF:MeOH:水-3:1:1)中的混合物4h。用30mL乙实施例36实施例37酸乙酯稀释反应混合物，用盐水洗涤，经无水MgSO,千燥有机层，过滤，并浓缩。使用乙酸乙酯和己烷(l:5)作为洗脱剂，通过珪胶上的色谱纯化粗产物，产生11mg标题化合物(7%)。^NMR(CDC1》:7.65(d，J=8.4Hz，1H)，7.51-7.45(m，1H)，7.14—7.10(m,2H)，6.93—6.89(m，4H)，3.84(s，3H)，3.58(s，3H)，2.67(s，3H)。实施例38、i^(2-二甲基氨基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺在70-80。C，搅拌密闭试管中的(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-曱基-胺(150mg，0.5mrao1)、2.OM二曱基胺于甲醇(2.0ml,4mmol)中的混合物过夜。过滤混合物，真空浓缩滤液。用乙酸乙酯萃取残余物，并用盐水洗涤，经无水Na2S04干燥，过滤，并浓缩。使用乙酸乙酯和己烷(1:9)作为洗脱剂，通过珪胶上的色镨纯化粗产物，产生128mg标题化合物(83%)。力NMR(CDC1》7.44(d，J=7.8Hz，1H)，7.36-7.30(m，1H)，7.11-7.08(m，2H)，6.90-6.85(m，3H)，6.65—6.59(m，1H),3.82(s，3H)，3.51(s，3H)，3.30(s，6H)。实施例39<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>(2-曱基氨基-喹唑啉-4-基)-(4-曱氧基-苯基)-甲基-胺通过与实施例38相似的工艺，从在THF(2.0ml，4mmol)中的(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺(150mg，0.5mmol)、2.0M甲基胺制备标题化合物(53.7%)。2HNMR(CDC13):7.45(d，J=7.8Hz，1H)，7.39-7.33(m，1H)，7.11-7.07(m，2H)，6.90-6.87(m，3H)，6.69—6.64(m，1H)，4.95(brs，1H)，3.82(s，3H)，3.50(s，3H)，3.11(d，J=5.1Hz，3H)。实施例40H(2-甲基氨基-喹唑啉-4-基)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-甲基-胺通过与实施例38相似的工艺，从在THF(4ml，8mmol)中的(2-氯-喹唑啉-4-基)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-甲基-胺(69mg，0.23mmol)和2.0M甲基胺制备标题化合物，产生20mg(30%)黄色固体。卞NMR(CDC13):8.02-8.01(m，1H),7.48(d,J=8.1Hz，1H)，7.42-7.34(m，2H)，6.97-6.94(m，1H)，6.76-6.70(m,2H)，5.01(brs，1H)，3.95(s，3H)，3.50(s，3H)，3.12(d，J=5.1Hz，3H)。实施例41(5-曱氧基-吡啶-2-基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺通过与实施例7相似的工艺，从(5-甲氧基-吡啶-2-基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-胺制备标题化合物。'H腿(CDC13):8.31(d，3.3，1H)，7.80(d,/=8.4，1H)，7.58(ddd，/=1.5，6.6，8.4，1H)，7.13(dd，/=3.3，9.0，1H)，6.99—7.10(m,2H)，6.82(d,/=9.0，1H)，3.87(s，3H)，3.70(s，3H)，2.76(s，3H)。(2-苄基氨基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基苯基)-甲基胺在801C,加热在密闭试管中的(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基苯基)-曱基胺(150mg，0.5咖ol)、千基胺(110pL，1.0mmol)和三乙胺(IOOnL)于5mLTHF中的溶液过夜。冷却至室温后，用25mL乙酸乙酯稀释反应混合物，用饱和NaHCOr冼涤，经无水1^2304干燥，过滤，并浓缩。通过柱色镨(35%乙酸乙酯/己烷)纯化粗产物，产生标题化合物(25mg，0.067mmol，13%)。^NMR(CDC13):7.24-7.46(m，7H)，7.10(m，2H)，6.84-6.92(m，3H)，6.68歸，/=8.1.6.9，1.5，1H),4.78(d,/=6.5，2H)，3.83(s，3H)，3.46(s，3H)。实施例42实施例43<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>(2-甲基-喹唑啉-4-基)-(4-甲基氨基-苯基)-甲基胺在90'C，加热(2-甲基-喹唑啉-4-基)-(萨甲基-4-乙酰胺基-苯基)-甲基胺(103mg，0.321mmol)于3mL甲醇和3mL2NNaOH中的混合物4h。将反应混合物冷却至室溫，用25mL乙酸乙酯稀释。用饱和NaHC(V洗涤，经无水Na2S04干燥有机层，过滤，并浓缩。通过柱色镨(40%乙酸乙酯/己烷)纯化粗产物，产生标题化合物(28mg,0.lOmmol，31°/。)。^NMR(CDCh):7.71(m，1H)，7.50(ddd，/=8.4，6.9，1.5，1H)，6.93-7.11(m，4H)，6.60(m，2H)，3.84(s，broad，1H)，3.57(s，3H)，2.87(s，3H)，2.70(s，3H)。实施例44<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>(2-甲基-6-硝基喹唑啉-4-基)-(4-二甲基氨基苯基)-甲基胺在室温搅拌4-氯-2-甲基-6-硝基-喹唑啉酮(160mg，0.72mmol)、N、N、NL三甲基苯-l，4-二胺(0.84咖ol)和乙酸钠(70mg，0.90咖ol)于5mL溶剂(THF:水/1:1)中的混合物45min。用50mL乙酸乙酯稀释反应混合物，用饱和NaHCOr冼涤。经无水MgS04干燥有机层，过滤，并浓缩。通过珪胶上的色镨(40%乙酸乙酯/己烷)纯化粗产物，产生标题化合物(231mg，0.68mmol，96%)。^NMR(CDC13):8.24(dd，/=9.6，3.0，1H)，7.82(d，/-2.4，1H)，7.72(d，/-9.0，1H)，7.08(m，2H)，6.78(m，2H)，3.64(s，3H)，3.01(s，6H)，2.71(s，3H)。实施例45(2H4-喹唑啉-4-基)-(4-二甲基氨基苯基)-甲基胺通过与实施例44相似的工艺，从2,4-二氯-6-硝基-喹唑啉和W，W，N4-三曱基苯-l，4-二胺制备标题化合物。力腿(CDCU:7.71(m,1H)，7.51-7.56(m,1H)，7.07(m，2H)，6.99(m，2H)，6.71(m，2H)，3.59(s，3H)，3.01(s，6H)。实施例46(2-二甲基氨基-6-硝基喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基苯基)-甲基胺在70。C，加热在密闭试管中的(2-氯-6-硝基喹唑啉-4-基)-(4-75甲氧基苯基)-甲基胺(48mg，0.14mmol)于2mL二甲基胺(在甲醇(2M，25mmol)中)中的溶液48h。将反应混合物冷却至室温，在真空下浓缩。通过色镨纯化残余物(15%乙酸乙酯/己烷)产生标题化合物(39mg，79。/。)。H腿(CDCU:8.08(dd，9.3，2.4，1H)，7.71(d，/=2.4，1H)，7.35(d，/=9.3,1H)，7.14(m，2H)，6.97(2H)，3.85(s，3H)，3.55(s，3H)，3.33(s，6H)。(2-曱基氨基-喹唑啉-4-基)-(4-二甲基氨基苯基)-甲基胺通过与实施例46相似的工艺，从(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-二甲基氨基苯基)-曱基胺和甲基胺制备标题化合物。]HNMR(CDCh):7.42-7.42(m，1H)，7,34(ddd，/=8.1，6.9,4.0，1H)，7.04(m，2H)，6.94(m，1H)，6.63-6.71(m，3H)，5.13(s，broad，1H)，3.49(s，3H)，3.10(d，/=4.8，3H),2.97(s，6H)。实施例47<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>实施例48<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>[2-(N-甲基-乙酰胺基)-喹唑啉-4-基]-(4-二曱基M苯基)-甲基胺向在01C冷却的(2-甲基氨基-喹唑啉-4-基)-(4-二甲基氨基苯基)-甲基胺(40mg，0.13咖ol)于4mL二氯甲烷中的溶液中加入三乙胺(50nL，0.36mmo1)、少量二甲基M吡啶晶体和乙酸酐(50jaL,0.53,ol)。在0t:搅拌反应混合物lh，温热至室温，搅拌过夜。用25mL乙酸乙酯稀释反应混合物，并用25mL饱和碳酸氢钠洗涤。经无水Na2S04干燥有机层，过滤，并浓缩。通过色镨(40%乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，产生标题化合物(39mg，0.ll咖ol，85%)。NMR(CDCh):7.65-7.69(m，1H)，7.52(ddd，/-8.4，6.6，1.8，1H)，6.93-7.12(m，4H)，6.72(m，2H)，3.56(s，3H)，3.01(s，6H)，2.52(s，3H)。实施例49I(4-甲^P克-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基胺在0'C，向(4-甲基硫-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-胺(263mg0.94腿ol)于DMF(4ml)中的溶液中加入氢化钠(56.4mg，1.40mmol，60%油分散系)，随后加入甲基硪(0.09ral，1.40mmol)。在0"C搅拌混合物1h，然后温热至室温，并另外搅拌2h。用EtOAc(15ml)稀释反应混合物，用饱和NaHC03水溶液、盐水洗涤，经Na2S04干燥，过滤，并真空浓缩。使用乙酸乙酯和己烷(1:2至1:1)作为洗脱剂，通过硅胶上的色镨纯化残余物，产生120mg标题化合物(40.7%)。丽R(CDC13):7.76(d，J=9.0Hz，1H)，7.54(t，J-7.5Hz,1H)，7.24-7.19(m，2H)，7.10-6.97(m，4H)，3.59(s，3H)，2,74(s，3H)，2.48(s，3H)实施例50(2-二甲基氨基-吡啶-5-基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基胺类似于实施例49,从在DMF中的(2-二甲基氨基-吡咬-5-基)-(2-甲基-会唑啉-4-基)-胺(45mg，0.16mrao1)、曱基碘(0.016ml，0.24mmol)、氢化钠(9.6fflg，0.24mmol，60%油分散系)制备标题化合物，产生22mg(47%)油漆黄固体。NMR(CDC1》8.07(d，J-2.4Hz，1H)，7.63(dd，J-0.9Hz，J-8.4Hz，1H)，7.56-7.51(m，1H)，7.27-7.18(m，2H)，7.05-7.00(m，1H)，6.50(d，J-9.3Hz，1H)，3.55(s，3H)，3.12(s,6H)，2.72(s，3H)。实施例51(4-甲氧基-苯基)—(2-N-甲基乙酰氨基-喹唑啉-4-基)-甲基胺在0'C，向(4-曱氧基-苯基)-(2-甲基胺-喹唑啉-4-基)-甲基胺(100mg，0.34mmol)于5ml二氯甲烷中的溶液中加入三乙胺(0.071ml,0.51,ol)、乙酰氯(0.036ml，0.51mmol)，随后加入2mgDMAP。将反应混合物温热至室温，搅拌2h。真空去除溶剂。将残余物溶于EtOAc(20ml)，用水、盐水洗涤，经Na2S04干燥，过滤，并真空浓缩。使用乙酸乙酯、己烷和甲醇(1:3至1:1:0.05)作为洗脱剂，通过硅胶上的色傳纯化粗产物，产生36mg标题化合物(31.5%)白色固体。NMR(CDC13):7.70-7.67(m，1H)，7.56-7.52(m，1H)，7.17-7.14(m，2H)，6.97-6.93(m，4H)，3.86(s，3H)，3.57(s，6H)，2.52(s，3H)。(6-二曱基氨基-2-曱基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基胺在0X:，向(6-氨基-2-曱基-喹唑啉-4-基)-(4-曱氧基-苯基)-甲基胺(16mg，0.05mmo1)、2ml37%甲醛水溶液和氰基硼氬化钠(6.3mg，0.1,ol)的混合物中加入2NHC1(0.05ml)。在0'C搅拌反应混合物1h，然后用EtOAc(10ml)稀释，用饱和NaHC03水溶液、盐水洗涤，经Na2SO,干燥，过滤，并真空浓缩。使用乙酸乙酯、己烷(1:3至l:l)作为洗脱剂，通过硅胶色i普纯化粗产物，产生11mg标题化合物(68.8%)，为黄色固体。H訓R(CDC1》:7.63(d，J=9.0Hz，1H)，7.20-7.12(m，3H),6.91-6.88(m，2H)，6.23(d，J=2.7Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.57(s，3H)，2.69(s，3H)，2.62(s，6H)。实施例52实施例53<formula>formulaseeoriginaldocumentpage80</formula>(3，4，5-三曱氧基-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基胺类似于实施例49，从在DMF中的(3，4,5-三甲氧基-苯基)-(2-甲基-*唑啉-4-基)-胺(232mg，0.71mmol)、甲基碘(0.07ml，1.08mmol)、氢化钠(43mg，1.08,ol，60%油分散系)制备标题化合物，产生65mg(27°/。)白色固体。^NMR(CDC13):7.75(d，J=8.4Hz，1H)，7.58-7.53(m，1H)，7.11—7.00(m，2H)，6.39(s，2H)，3.88(s，3H)，3.73(s，6H)，3.62(s，3H)，2.74(s，3H)。通过与实施例lb相似的工艺，从2，4-二氯喹唑啉(50mg，0.251咖ol)和4-硝基-N-曱基苯胺(46mg，0.302鹏ol)制备标题化合物，分离得到黄色粉末(6mg，12°yi)。力腿(CDC13):8.24(d，/-8.7Hz，2H)，7.81(dd，/=8.l，和2.4Hz，1H)，7.68(ddd，/=8.1，7.5和2.4Hz，1H)，7.28(d，/-8.7Hz，2H)，7.18(ddd，/-8.1，7.5和2.4Hz，1H)，7.07(d，/=7.8Hz，1H)，3.75(s，3H)。实施例54<formula>formulaseeoriginaldocumentpage80</formula>(2-氯-喹唑啉-4-基)(4-硝基-苯基)-甲基-胺实施例55<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>(2-氯-喹唑啉-4-基)-苯基-甲基-胺通过与实施例lb相似的工艺，从2，4-二氯喹唑啉(50mg，0.251mmol)和N-甲基苯胺(20jnL，0.301mmol)制备标题化合物，分离得到白色粉末(40mg，80%)。^NMR(CDCU:7.76(dd，/=8.7，和1.5Hz,1H)，7.56(ddd，/=8.1，6.6和1.5Hz，1H)，7.46-7.35(m，3H)，7.24-7.20(m，2H)，6.98(ddd，/-8.7，6.6和1.5Hz，1H)，6.90(dd，/=8.7和1.5Hz，1H)，3.65(s，3H)。(2-氯-喹唑啉-4-基)-(2，5-二曱氧基-苯基)-甲基-胺通过与实施例7相似的工艺，从(2-氯-喹唑啉-4-基)-(2，5-二甲氧基-苯基)-胺和甲基碘制备标题化合物(78%产率)。力NMR(CDC1》7.72-7.75(m，1H)，7.56(ddd，/-8.4，5.7和2.1Hz，1H)，6.98-7.00(m，2H),6.92-6.92(m，2H)，6.78-6.79(m，1H)，3.75(s，3H)，3,58(s，3H),3.56(s，3H)。实施例56实施例57<formula>formulaseeoriginaldocumentpage82</formula>(2-氯-喹唑啉-4-基)-(2-曱氧基-苯基)-甲基-胺通过与实施例7相似的工艺，从(2-氯-喹唑啉-4-基)-(2-甲氧基-苯基)-胺和甲l^舆制备标题化合物(72%产率)JHNMR(CDC1》7.72(d/=8.lHz，1H)，7.54(ddd，/=8.4，6.6和1.5Hz,1H)，7.20(dd，/=8.4和1.8Hz，1H)，6.87-7.04(m，4H)，3.67(s，3H)，3.56(s，3H)。实施例58<formula>formulaseeoriginaldocumentpage82</formula>(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-羟基苯基)-甲基胺向冷却至-20n的(2-氯-喹喳啉-4_基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺(100mg，0.334mmol)于30ml二氯甲烷中的溶液中緩慢加入60plBBr3(0.668鹏ol)。在-20匸搅拌反应混合物2h,然后温热至室温。在该温度搅拌另外2h。用乙酸乙酯(50ml)稀释反应混合物，然后用冷5%碳酸氬钠洗涤。干燥有机相，并浓缩。使用乙酸乙酯和己烷(l:3)作为洗脱剂，通过小二氧化硅柱纯化残余物，产生产物(57mg，57%)。^腿(CDC13):7.65-7.56(m，2H)，7.04-6.87(m，5H)，3.59(s，3H)。类似于实施例13，制备实施例59和60的化合物。实施例59(2，7-二氯-喹唑啉-4-基)-(4-曱氧基-苯基)-甲基-胺a)7-氯-喹唑啉-2，4-二酮白色固体:^NMR(DMS0-d6)11.42(s1H)，11.26(s，1H)，7.88(d，J=8.7Hz，1H)，7.22(dd，J-1.2，8.1Hz，1H)，7.18(d，J=2.1Hz，1H)。b)(2，7-二氯-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺浅黄色固体HNMR(CDC13)7.70(d，J-2.4Hz，1H)，7.16-7.11(m，2H)，6.98-6.92(m，3H)，6.80(d，J=9.3Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.60(s，3H)。(2-氯-7-甲基-喹唑啉-4-基)-(4-曱氧基-苯基)-曱基-胺a)7-甲基-喹唑啉-2，4-二酮白色固体^NMR(DMSO-d》10.07(brs，1H)，8.24(s，1H)，7.79(d，J=8.1Hz，1H)，6.78(dd,J=0.6，9.0Hz，1H)，6.54(brs，1H)，2.30(s，3H)。b)(2-氯-7-甲基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺浅黄色固体力NMR(CDC13)7.51(m，1H)，7.16-7.10(m,2H)，6.96-6.91(m,2H)，6.83(dd，J=1.8，8.7Hz，1H)，6.78(d，J=8.7Hz，1H)，实施例603.85(s，3H)，3.59(s，3H)，2.38(s，3H)。实施例61鉴别作为实体瘤细胞中胱天蛋白酶级联活化剂和细胞凋亡诱导剂的(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-曱基-胺和类似物根据美国典型培养物中心指定的培养基组分混合物+10%FCS(InvitrogenCorporation),在37X:、5%C02-95%湿度培养箱中培养人乳腺癌细胞系T-47D和DLD-1。以0.1-0.6x1()6细胞/mL的细胞密度，将T-47D和DLD-1细胞维持在50至801;〔合的细胞密度。在600xg收获细胞，并以0.65xl06细胞/mL重新悬浮于适当培养基+10%FCS。将22.5jiL细胞的等分试样加入384-孔微量滴定板的孔中，所述孔含有在RPMI-1640培养基溶液中的2.5jtL10%DMS0，所述RPMI-1640培养基溶液含有0.16-100nM(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-曱基-胺或其它受试化合物(终浓度0.016-10^M)。将22.5—细胞的等分试样加入384-孔微量滴定板的孔中，所述孔含有在RPMI-1640培养基溶液中的2.5pL10%DMSO，所述RPMI-1640培养基溶液不含受试化合物，作为对照样品。通过搅拌，混合样品，然后在37。C、5%C02-95%湿度培养箱中培养48h。培养后，从培养箱中取出样品，加入25pL溶液，该溶液含有147V"(Ac-DEVD)--乙氧基羰基-R110荧光底物(Cytovia，Inc.;W099/18856),20°/。蔗糖(Sigma)，20mMDTT(Sigma)，200mMNaCl(Sigma)，40mMNaPIPES緩冲液pH7.2(Sigma)，和500jig/mL溶血卵磷脂(Calbiochem)。通过搅拌，混合样品，在室温培养。使用荧光平板读数器(ModelSPECTRAfluorPlus,Tecan)，使用485nm激发和530nm发射，在加入底物溶液后约1-2min，读取初始读数(T=0)，以确定对照样品的背景荧光。培养3h后，如上读取样品的荧光(T-3h)。计算如下使用相对荧光单位值(RFU)来计算样品读数RFU-对照RFU(T。。)=净RFU(T豕3h)通过(2-氯-会喳啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺或其它受试化合物的净RFU值与对照样品的比，确定胱天蛋白酶级联活化的活性。通过S形剂量响应计算(Prism3.0，GraphPadSoftwareInc.),确定EC50(nM)。在表I中总结了胱天蛋白酶活性(比)和效力(EC5。):表I.胱天蛋白酶活性和效力<table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table>NA=未得到实施例62确定(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺和类似物的脑/血浆AUC比对于每种实验化合物，通过尾静脉，给45只小鼠注射0.10mL0.875mg/mL的实验化合物溶液，所述实验化合物溶解在5%克列莫佛、5。/。乙醇和90。/。D5W的制剂或其制剂变体中。在给药后约0.05，0.25,0.50，1.00，2.00，4.00，8.00，12.0和24.0小时的每个收集时间点，通过氟烷吸入麻醉5只小鼠。通过心脏穿刺，将约0.30-1.00mL血液从每只动物收集进含有EDTA的试管中。放血后，立即从每只动物取出全脑。在分析前，将血浆和全脑样品分别冷冻(约20C)。在分析样品的当天，在室温解冻血浆和脑样品。在匀浆化之前，将脑称重，并加入3体积的无菌水。使用蛋白沉淀和过滤方法，提取血浆和匀浆化的脑样品。简而言之，将0.20mL乙腈加入在VarianCaptiva20nm过滤平板中的O.IOmL样品中。将真空应用于平板，收集滤液。将滤液注射进LC-MS/MSABI2000QTrapLC-MS/MS，后者配备有反相液相色镨入口。针对边A内标产物离子的峰面积，测量实验化合物的迈/z产物离子的峰面积。对于两种分析物，测定的定量范围是l.00-1000ng/mL。使用WinNonlin(PharsightCorp"MountainView,CA)中的不划分分析，根据中间血浆和脑浓度估计实验化合物的药物动力学参数(PK)。该软件程序的验证记载在MPI-REP-PA-03.00。从PK分析中排除在1.00ng/mL的定量界限以下(BQL)的所有值。使用线性/对数梯形方法，计算浓度-时间曲线下面积(AUC^)。在表II中总结了测试的实施例化合物的脑/血浆AUC比表II.脑/血浆AUC比<table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table>实施例63注射制剂辅料量活性化合物5mgPEG-4005gTPGS10g苯甲醇0.5g乙醇2gD5W补至50mL根据下述方法，可以制备选自式I的化合物("活性化合物，，)的注射制剂。将5mg活性化合物溶于d-ot-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)、PEG-400、乙醇和苯甲醇的混合物中。加入D5W至总体积50mL，混合溶液。经Q.2urn—次性过滤器单元过滤得到的溶液，并保藏在25r。通过改变混合物中活性化合物的比例，或改变溶液的总体积，可以制备不同浓度和体积的溶液。实施例64片剂活性化合物100.0mg乳糖100.0mg玉米淀粉50.0mg氩4匕才直物油10.0mg聚乙烯吡咯烷酮10.0mg270.0mg根据下述方法，可以制备选自式I的化合物("活性化合物")的片剂。混合100mg活性化合物与100mg乳糖。加入适量干燥用水，千燥混合物。然后将混合物与50mg玉米淀粉、10mg氢化植物油和10mg聚乙烯吡咯烷酮掺合。将所得颗粒压制成片。通过改变活性化合物在混合物中的比例或者改变片剂的总重量可以制备不同浓度的片剂。实施例65胶嚢剂活性化合物100.0mg微晶纤维素200.0mg玉米淀粉100.0mg硬脂酸镁徵0mg800.0mg根据下述方法，可以制备含有100.0mg选自式I的化合物("活性化合物")的胶嚢剂。将lOOmg活性化合物与200mg微晶纤维素和lOOmg玉米淀粉混合。然后向混合物掺合400mg硬脂酸镁，将所得掺合物包封在明胶胶嚢中。通过改变活性化合物与可药用载体的比例或者改变胶嚢的大小可以制备不同浓度的剂量。现已充分描述了本发明，本领域普通技术人员可以理解，在广泛和等价的条件、制剂和其它参数范围内可以实施相同的发明，而不影响本发明或其任意实施方案的范围。本文引用的所有专利、专利申请和出版物均在此整体引入作为参考。权利要求1.化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗需要该治疗的哺乳动物的脑或中枢神经系统疾病，该疾病响应于诱导细胞凋亡、激活胱天蛋白酶、抑制微管蛋白或抑制拓扑异构酶，所述治疗包含给予哺乳动物施用有效量的式I化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中R1是C1-3烷基；R2是卤素，R14，OR14，SR14，NR15R14，或NR14(C＝O)C1-6烷基，其中R15是C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，C1-6卤代烷基，C3-8碳环，C3-8杂环，C6-10芳基，或芳基烷基，且R14是H，C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，C1-6卤代烷基，C3-8碳环，C3-8杂环，C6-10芳基，或芳基烷基；R3，R4，R6-R8，R10-R13独立地是卤素，R16，NR16R17，OR16，或SR16，其中R16和R17独立地是H，C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，或C1-6卤代烷基，条件是，R16和R17不都是H；R5是H或C1-3烷基；R9是H，卤素，R18，OR18，SR18，NR18R19，或任选地，R9与R8和R10之一一起形成杂环，其中R18和R19独立地是H，C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，或C1-6卤代烷基，条件是，R18和R19不都是H；且B，D，W，X，Y和Z独立地是C或N，条件是，B和D中的至少一个是N，而W，X，Y和Z中不超过一个是N，且当B，D，W，X，Y或Z是N时，在N处没有取代基。2.权利要求l的应用，其中B是C,且D是N。3.权利要求1或2的应用，其中X或Y是N。4.权利要求l-3中的任一项的应用，其中W或Z是N。5.权利要求l-4中的任一项的应用，其中R2是Cw烷基，囟素，Cw卣代烷基，-0d—3烷基，-Sd—3烷基，Cw杂环，NRhd-3烷基，NR2a(C=0)d—3烷基，或NR2a(芳基烷基)，其中R2a是H或Cw烷基。6.权利要求l-5中的任一项的应用，其中^是CH3。7.权利要求1-6中的任一项的应用，其中Rs是H。8.权利要求l-7中的任一项的应用，其中R3，R4，R6-R8，Id。，Ru，和Ru和R13如果存在，则独立地是H,Cw烷基，卣素，NH(Cw烷基)，N(Cw烷基)2，或-0Cw烷基。9.权利要求1-8中的任一项的应用，其中R,是H，0H，Cw烷基，卣素，Cw囟代烷基，-OCw烷基，-SCw烷基，-OCw卣代烷基，NR9aR9b，其中R9a和R,b独立地是H或Cw烷基，条件是，R9a和R,b不都是H，或任选地，R9与Rs和Rm之--起形成Cw杂环。10.权利要求l-4中的任一项的应用，其中R!是CH2CH3，或CH3;mCH2CH3，CH3，Cl，CH2F，0CH3，SCH3，吗啉代，NHCH3，NCH3(C=0)CH3:或NHCH2C6H5;R3，R4，R6,R12，和R13独立地是H，CH3，Cl，NHCH3，N(CH3)2，或0CH3;Rs是H;R7,R8，Rw和Rn独立地是H，F，或0CH3;且R,是H，0H，Cl，CH3，CH2CH3，0CH3，OCH2CH3，OCH2CH2CH3，SCH3，0CF3，0CHF2，OCH(CH3)2，N(CH3)2，NHCH3;或任选地，119与Rs和IU之--起形成1，3-二氧戊烷。11.权利要求1的应用，其中所述化合物具有式II的结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(II)或其可药用盐或溶剂化物，其中Ri是Ci一3坑基;R2是囟素，R"，0R14，SR14，NRJ"，或NR"C-0)d-6烷基，其中R"是Cw烷基，Cw链烯基，CH炔基，Cw鹵代烷基，C3—8碳环，C3—8杂环，C6-10芳基，或芳基烷基，且R"是H，Cw烷基，Cw链烯基，Cw炔基，Cw卤代烷基，Cw碳环，(Vs杂环，Cw。芳基，或芳基烷基；R3，R4，R6-R8，1。和Ru独立地是卤素，R16，NR16R17，0Rw，或SR,6，其中R!6和Rn独立地是H，d-6烷基，CH链烯基，CH炔基，或Cw卣代烷基，条件是，Rw和[不都是H;Rs是H或Cw烷基；R9是H，卣素，R18，0R18，SR18，NRwR!9，或任选地，119与118和R1Q之--起形成杂环，其中IU和R19独立地是H，Cw烷基，Cw链烯基，C2-6炔基，或d—6囟代烷基，条件是，Ru和Rw不都是H;且W，X，Y和Z独立地是C或N，条件是，W，X，Y和Z中不超过一个是N，且当W，X，Y或Z是N时，在N处没有取代基。12.权利要求11的应用，其中X或Y是N。13.权利要求11或12的应用，其中W或Z是N。14.权利要求11-13中的任一项的应用，其中R2是C卜3烷基，卣素，d—3卣代烷基，-Od—3烷基，-SCw烷基，C3-8杂环，冊2aCw烷基，NR2a(C=0)d—3烷基，或NR2a(芳基烷基),其中R2a是H或Cw烷基。15.权利要求11-14中的任一项的应用，其中I^是CH3。16.权利要求11-15中的任一项的应用，其中Rs是H。17.权利要求11-16中的任一项的应用，其中R3，R4，R6-R8，l。和Rn独立地是H，Cw烷基，卣素，NH(Cw烷基)，N(d—3烷基)2，或-OCw烷基。18.权利要求11-17中的任一项的应用，其中R,是H，OH，d—3烷基，卣素，d—3面代烷基，-Od—3烷基，-Sd—3烷基，-OCh卣代烷基，NR9aR9b，其中IU和R,b独立地是H或C,-3烷基，条件是，IU和IU不都是H，或任选地，R9与R8和R!。之一一起形成C3-8杂环。19.权利要求11-13中的任一项的应用，其中!U是CH2CH3，或CH3;R2ACH2CH3，CH3，CI,CH2F，OCH3，SCH3，吗啉代，NHCH3，NCH3(C=0)CH3或NHCH2C6H5;R3，R4，和Re,独立地是H，CH3，Cl，NHCH3，N(CH3)2，或OCH3;R7，R8，Ro和Rn独立地是H，F，或0CH3;且R9是H，0H，Cl，CH3，CH2CH3，OCH3，OCH2CH3，OCH2CH2CH3，SCH3,OCF3，OCHF2，OCH(CH3)2，N(CH3)2，NHCH3;或任选地，R9与R8和R!。之--'起形成1，3-二氧戊烷。20.权利要求1的应用，其中所述化合物具有式III的结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(III)或其可药用盐或溶剂化物Ri是Ch坑基;其中:R2是鹵素，R"，OR",SR14，NM"，或NUC-0)C"烷基，其中R"是Cw烷基，Cw链烯基，C2—6炔基，CH卤代烷基，C^碳环，Cw杂环，C6_10芳基，或芳基烷基，且R"是H，d—6烷基，CH链烯基，C2—6炔基，d—卤代烷基，C^碳环，C3—8杂环，Cw。芳基，或芳基烷基；R3，R4，R6-R8，R!。和R独立地是卣素，R16，NR16R17，0Rw，或SR"，其中Rw和R"独立地是H，d—6烷基，Cw链烯基，CH炔基，或Cw囟代烷基，条件是，R"和R"不都是H;Rs是H或Cw烷基；且IU是H，卤素，R18，0R18，SR1S，NMw，或任选地，R9与Rs和Id。之一一起形成杂环，其中IU和Rw独立地是H，C"烷基，Cw链烯基，C"炔基，或C卜6囟代烷基，条件是，R"和R"不都是H。21.权利要求20的应用，其中R2是Cw烷基，卣素，C卜3卣代烷基，-OCw烷基，-Sd—3烷基，Cw杂环，NRhCH烷基，NR2a(C=0)Cw烷基，或NR2a(芳基烷基),其中R2a是H或Ch烷基。22.权利要求20或21的应用，其中l是CH3。23.权利要求20-22中的任一项的应用，其中Rs是H。24.权利要求20-23中的任一项的应用，其中R3，R4，R6-R8，R10和Rn独立地是H，Cw烷基，卣素，NH(Cw烷基),N(Cw烷基)2，或-0Cw烷基。25.权利要求20-24中的任一项的应用，其中R,是H，0H，Cw烷基，g素，Cw卣代烷基，-OCw烷基，-SCw烷基，-OCw卣代烷基，NR9aR9b，其中R,a和IU独立地是H或d—3烷基，条件是，R"和R9b不都是H，或任选地，R9与Rs和Id。之--起形成Cw杂环。26.权利要求20的应用，其中Ri是CH2CH3或CH3;R2是CH2CH3，CH3，Cl，CH2F，0CH3，SCH3，吗啉代，NHCH3，NCH3(C=0)CH3或NHCH2C6H5;R3，R4，和R6独立地是H，CH3，Cl，NHCH3，N(CH3)2，或0CH3;Rs是H;R7，R8，Rio和R独立地是H，F，或0CH3;且R9是H，OH,CI,CH3，CH2CH3，OCH3，OCH线，OCH2CH2CH3，SCH3，OCF3，OCHF2，OCH(CH3)2，N(CH3)2，NHCH3;或任选地，IU与Rs和R1()之--起形成1，3-二氧戊烷。27.权利要求20的应用，其中Ri是CH3;R2是CH3，Cl，OCH3,NHCH3，或NCH3(C=0)CH3;R3-R6,R7，R8，Rw和Ru是H;且mOCH3，N(CH》2，或NHCH3。28.权利要求l-26中的任一项的应用，其中当IU是H时，Rs和IU不都是H,或一个是H，且另一个是卤素。29.权利要求1-26中的任一项的应用，其中当R9是H时，R8和R^不都是H，或一个是H，且另一个是卣素或烷基或卣代烷基。30.权利要求l-26中的任一项的应用，其中当R9是C卜6烷基，面素，或Cw卣代烷基时，R2不是H。31.权利要求1-26中的任一项的应用，其中当R9是H时，IU和^。不都是H,或一个是H，且另一个是卣素，且R2不是H。32.权利要求1的应用，其中所述化合物选自(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；(2-曱氧基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基苯基)-曱基胺；(4-甲氧基-苯基)-甲基-(喹啉-4-基)-胺；(4-甲氧基-苯基)-曱基-(2-甲基-会唑啉-4-基)-胺盐酸盐；(2-甲基-喹唑啉-4-基)-(6-甲氧基-吡咬-3-基)-甲基-胺；(4-二甲基氨基-苯基)-(2-曱基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺；(2-甲基氨基-喹唑啉-4-基)-(4-曱氧基-苯基)-甲基-胺；(2-曱基氨基-喹唑啉-4-基)-(6-曱氧基-吡啶-3-基)-甲基-胺；(2-甲基-喹唑啉-4-基)-(4-曱基氨基-苯基)-甲基胺；(4-甲氧基-苯基)-(2-N-甲基乙酰氨基-喹唑啉-4-基)-甲基胺；和其可药用盐或溶剂化物。33.权利要求l的应用，其中所述化合物选自(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；(2-氯-全唑啉-4-基)-(4-甲基-苯基)-甲基-胺；(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-氯-苯基)-甲基-胺；(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲基-胺；(2-氟-奮唑啉-4-基)-(6-甲氧基-吡咬-3-基)-甲基-胺；(2-氯-喹唑啉-4-基)-乙基-(4-甲氧基-苯基)-胺；(2-氯-喹唑啉-4-基)-(2，4-二甲氧基-苯基)-甲基-胺；(2-氯-喹唑啉-4-基)-(3-甲氧基-苯基)-甲基-胺；(2-氯-6-甲基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-曱基-胺;(2-氯-5-甲基-喹唑啉-4-基)-(4-曱氧基-苯基)-甲基-胺;(2-氯-8-甲基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺;(2，6-二氯-喹唑啉-4-基)-(4-曱氧基-苯基)-曱基-胺；(2-氯-喹唑啉-4-基)-(3，4-亚甲基二氧苯基)-甲基-胺；(2-氯-喹唑啉-4-基)-(3，4-二曱氧基-苯基)-甲基-胺；(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-丙氧基-苯基)-甲基-胺；(2-氯-喹唑啉-4-基)-(2，3-二甲氧基-苯基)-甲基-胺；(2,8-二氯-喹唑啉-4-基)-(4-曱氧基-苯基)-甲基-胺；(2，5-二氯-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-乙氧基-苯基)-甲基胺；(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-二甲基氨基苯基)-甲基胺；(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-硝基-苯基)-甲基-胺；(2-氯-喹唑啉-4-基)-苯基-甲基-胺；(2-氯-喹唑啉-4-基)-(2，5-二甲氧基-苯基)-曱基-胺；(2-氯-喹唑啉-4-基)-(2-曱氧基-苯基)-甲基-胺；(2-氯-喹唑啉-4-基)—(4-羟基苯基)-曱基胺；(2，7-二氯-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-曱基-胺；(2-氯-7-甲基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺;和其可药用盐或溶剂化物。34.权利要求1的应用，其中所述化合物选自(2-氟甲基-喹唑啉-4-基)—(4-曱氧基-苯基)—甲基-胺；(4-甲氧基-苯基)-甲基-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-胺盐酸盐；(2-氯甲基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；(2-乙基-喹唑啉-4-基)—(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；(4-二氟甲氧基-苯基)-(2-曱基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺；(3-氟-4-曱氧基-苯基)-(2-甲基-会唑啉-4-基)-甲基-胺；(4-异丙氧基-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-曱基-胺；(4-乙基-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-曱基-胺；(5-甲氧基-2-甲基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；(2-甲基-喹唑啉-4-基)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-曱基-胺；(2-氟-4-甲氧基-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-曱基-胺；(4-二甲基氨基-苯基)-(2-甲基-会唑啉-4-基)-甲基-胺；(4-乙氧基-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-曱基-胺；(5-甲氧基-吡啶-2-基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-曱基-胺；(2-甲基-喹唑啉-4-基)-(4-甲基氨基-苯基)-甲基胺；(2-甲基-6-硝基喹唑啉-4-基)-(4-二曱基氨基苯基)-曱基胺；(4-甲基硫-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基胺；(2-二甲基氨基-吡啶-5-基)-(2-曱基-喹唑啉-4-基)-曱基胺；(6-二甲基氨基-2-甲基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基胺;(3，4，5-三甲氧基-苯基)-(2-曱基-喹唑啉-4-基)-甲基胺；和其可药用盐或溶剂化物。35.权利要求l的应用，其中所述化合物选自N2-羟基-N4-(4-甲氧基-苯基)44-甲基-喹唑啉-2，4-二胺；(4-甲氧基-苯基)-甲基-(2-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-胺；(2-甲氧基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基苯基)—曱基胺；(4-甲氧基-苯基)-曱基-(喹啉-4-基)-胺；(2-曱基硫-壹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-曱基-胺；(2-二甲基氨基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；(2-曱基氨基-喹喳啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；(2-甲基氨基-喹唑啉-4-基)—(6-曱氧基-吡啶-3-基)-甲基-胺；(2-苄基氨基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基苯基)-甲基胺；(2-二曱基氨基-6-硝基喹唑啉-4-基)—(4-甲氧基苯基)-甲基胺；(2-甲基氨基-喹唑啉-4-基)-(4-二曱基M苯基)-甲基胺；[2-(N-曱基-乙酰氨基)-喹唑啉-4-基]-(4-二甲基氨基苯基)-甲基胺;(4-甲氧基-苯基)-(2-N-甲基乙酰氨基-喹唑啉-4-基)-甲基胺；和其可药用盐或溶剂化物。36.权利要求1-35中的任一项的应用，其中所述疾病是脑或中枢神经系统肿瘤。37.权利要求36的应用，其中所述疾病是脑癌。38.权利要求36的应用，其中所述疾病是转移性脑癌。39.权利要求36的应用，其中所述疾病是原发性脑癌。40.权利要求36的应用，其中所述疾病是间变型星形细胞瘤，成胶质细胞瘤，脑膜瘤，或其它间质肿瘤。41.权利要求1-40中的任一项的应用，其中所述脑/血浆AUC比大于约5。42.权利要求1-40中的任一项的应用，其中所述脑/血浆AUC比大于约10。43.权利要求1-40中的任一项的应用，其中所述脑/血浆AUC比大于约15。44.权利要求1-43中的任一项的应用，其中所述化合物具有小于约100平方埃的计算极表面积。45.权利要求1-43中的任一项的应用，其中所述化合物具有小于约80平方埃的计算极表面积。全文摘要公开了作为胱天蛋白酶活化剂和细胞凋亡诱导剂的4-芳基氨基-喹唑啉及其类似物。本发明的化合物可以用于治疗其中存在异常细胞的失控生长和传播的各种临床状况，更具体地涉及这些化合物在治疗脑癌中的应用。文档编号A01N43/54GK101287369SQ200680002525公开日2008年10月15日申请日期2006年1月3日优先权日2005年1月3日发明者A·威拉德森,M·B·安迪生,N·S·西里索玛,蔡遂雄申请人:美瑞德生物工程公司;西托维亚公司