专利名称：用4-氨基吡啶持续治疗脱髓鞘病患者的制作方法
技术领域：
本申请涉及神经病学和药物。在具体实施方案中，本发明涉及使用持续释放的 4-氨基吡啶来改善或稳定患有神经细胞脱髓鞘的患者，例如患有多发性硬化(MQ的患者。
背景技术：
MS被认为是一种自体免疫性疾病，其特征在于中枢神经系统(CNQ中的脱髓鞘 (损害)区域。这种特征性脱髓鞘以及相关的炎性反应在通过损害处的神经纤维中导致异 常脉冲传导或传导阻断。损害可以出现在CNS各处，但某些位置例如视神经、脑干、脊髓和 脑室周围区域似乎特别易损。受损的动作电位传导或许是最常见的那些症状(例如麻痹、 视觉异常、肌无力、眼球震颤、感觉异常和言语障碍)的主要促成因素。除了 MS以外，其他 的状况也被认为是脱髓鞘的诱因，例如创伤性脑损伤、脊髓损伤等。随着对医学状况认识的进步，认知障碍看起来已成为MS患者的重大问题。含 对照的神经心理学研究已经显示，相当大比例的多发性硬化患者经历了认知障碍。在约 50%的患者中，短期记忆、持续注意力、概念抽象推理和信息处理速度被损害，但语言功能 相对保留° (Rao 等，Conference report workshop on neurobehavioral disorders in multiple sclerosis. Arch Neurol 1993 ;50 :658-662) Rao 等证明了具有认知障碍的 MS 患 者亚组与认知完全的MS患者亚组相比，更不可能被雇佣，更不可能参与社会和娱乐活动， 而且需要更多的私人辅助，尽管这两个亚组具有的身体残疾程度相等。(Rao等，Cognitive dysfunction in multiple sclerosis ；Impact on employment and social functioning. Neurology 1991 ；41 :692-696)。除了控制释放或持续释放配方之外，还使用静脉(i. v.)施用和立即释放(IR)的 口服胶囊配方对4-氨基吡啶进行了研究。顶胶囊的施用在血浆中引起快速且短暂持续的 4-氨基吡啶峰(
图15)。早期的药代动力学研究使用口服施用的立即释放(IR)配方来进 行，其由以明胶为基础的胶囊中的4-氨基吡啶粉或口服溶液组成。施用引起快速变化的 4-氨基吡啶血浆水平，这不能被很好地耐受。然后开发了持续释放基质片剂(本文中称作 氨吡啶-SR)。氨吡啶-SR 在美国可以以商标 Ampyra . ，Acorda Therapeutics，Hawthorne， NY获得。氨吡啶-SR基质片剂显示了改善的稳定性和适于一日给药两次的药代动力学特 征。对患有多发性硬化(MQ的人的研究包括1、2和3期临床试验显示，药物4-氨基 吡啶改善被这种疾病损害的多种神经功能，而且特别关注了该药物改善步行和腿部力量的 功效。在本领域中，仍然对在患有脱髓鞘或创伤状况的患者群体中改善问题的方法存在
着需求。发明概述
在本文的描述、附图和表格中使用了许多术语。为了提供对说明书和权利要求的 清晰且一致的理解，提供了以下定义定义
缩写或专用术语解释ADME吸收、分布、代谢和·徘泄Ae药物排泄量APD30, APD50, APD90动作电位时程30%、50%、90%AUC浓度-时间曲线下区域AUC(o-t)，AUC(o-oo)或 AUC(o-inf)血浆浓度/时间曲线下区域，至最末 的可计量水平，并外推到无穷大AUC(0-12), AUC(0-24)血浆浓度/时间曲线下区域，0-12 小时、0-24小时b.i.d.(bid)每日两次14C放射性同位素碳14CHO中国仓鼠卵巢CI置信区间CL/F施用后的表观总体清除率CIr肾清除率Cm厘米Cmax测得的最大血浆浓度CNS中枢神经系统CR控制释放CrCl肌酐清除率CumAe累积的药物排泄量CYP，CYP450细胞色素p450同工酶ECG心电图EEG脑电图F女性FOB功能观察系列4-AP4-氨基吡啶、氨吡啶、达方吡啶 (dalfampridine)g, kg, mg, pg, ng克、千克、毫克、微克、纳克GABAγ-氨基丁酸GLP良好实验室规范h, hr小时HDPE高密度聚乙烯hERG人类ether-a-go-go相关基因
权利要求
1.长期例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18个月或超过18个月使 用4-氨基吡啶以在患有本发明所述的脱髓鞘状况例如MS的患者中达到治疗益处的方法。
2.长期例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18 年或超过 18 年使用4-氨基吡啶在患有本发明所述的脱髓鞘状况例如MS的患者中达到治疗益处的方法。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中行走速度被改善。
4.对患有多发性硬化的患者持久治疗的方法，其包括每天对该患者至少施用一次有效 量的4-氨基吡啶，持续至少12个月。
5.如权利要求4所述的方法，其进一步包括监测患者的4-氨基吡啶血液水平并调节 4-氨基吡啶的剂量，以将患者的4-氨基吡啶血液水平保持在治疗范围内。
全文摘要
本发明公开了与氨基吡啶例如4-氨基吡啶的持久使用相关的方法及组合物，以改善患有脱髓鞘状况例如MS的患者的损害。
文档编号A01N37/18GK102143686SQ201080002372
公开日2011年8月3日 申请日期2010年9月6日 优先权日2009年9月4日
发明者A·布莱特, 托马斯·C·韦赛尔 申请人:阿索尔达治疗公司