利用基因表达图谱鉴定、监测和治疗传染病和表征传染病相关炎症的制作方法

专利名称：利用基因表达图谱鉴定、监测和治疗传染病和表征传染病相关炎症的制作方法
技术领域：
和背景本发明涉及基因表达数据的应用，尤其是涉及在传染病鉴定、监测和治疗中以及由传染病引起或与其相关的受试者炎症的表征和评估中基因表达数据的应用。
现有技术已利用基因表达数据来确定特定病症诊断时特定标记物的存在或缺失，在某些情况下还描述了由于特定疾病标记物过表达而得分累计增加以使诊断的准确性或灵敏度提高。无论从卫生部门医疗实践的效率方面出发，还是就改善诊断结果有利于患者而言，有关特定患者任何症状以及患者对治疗剂或营养剂类型和剂量的反应的信息都已成为今日临床医学中的一个重要问题。
发明概述在第一个实施方案中，提供了基于受试者样品测定患有传染病或传染病相关炎症的受试者的图谱(profile)数据组的方法，所述样品提供了RNA来源，所述方法包括通过扩增检测相应于表1中至少两个组分的RNA的量并获得各组分的测量值，其中图谱数据组包含各组分的测量值且其中扩增是在基本上可重复的测量条件下进行的。
此外，受试者可能具有全身感染的疑似症状(presumptive signs)，包括相对于医学标准白血球计数上升、温度升高、心律增加和血压升高或降低在内的至少一种症状，或者与传染病相关的炎症可能是由钝伤或穿透性外伤、外科手术、心内膜炎、尿路感染、肺炎或牙科或妇产科检查或治疗中的至少一种引起的。
在其它实施方案中，基本上可重复的测量条件可以是在可重复性高于5个百分点的程度内，或者是可重复性高于3个百分点且所有组分的的扩增效率基本相似，其中所述的所有组分扩增效率在两个百分点内或者备选地小于一个百分点。在该实施方案中，样品可选自受试者的血液、血液级分、体液、细胞群和组织。
在另一实施方案中，提供了基于受试者的样品对受试者中的传染病或传染病相关炎症进行表征的方法，所述样品提供了RNA的来源，所述方法包括评估多个成员的图谱数据组，每一成员是一组选定组分中某个独特RNA组分的量的定量测量值，从而使所述组分的测量值能表征全身感染的疑似症状，其中所述的各组分的该测量值是在基本上可重复的测量条件下获得的。
此外，受试者可能具有全身感染的疑似症状，包括出现相对于医学标准白血球计数增加、温度升高、心律加快以及血压升高或降低等症状之一，或者受试者可能具有与由钝伤或穿透性外伤、外科手术、心内膜炎、尿路感染、肺炎或牙科或妇产科检查或治疗中至少一种原因引起的炎症相关的全身感染的疑似迹象。在该实施方案中，评估可进一步包括将图谱数据组与对该组设定的基线图谱数据组进行比较，其中的基线图谱数据组与待表征的传染病或与传染病相关的炎症有关。
在其它实施方案中，所有组分的扩增效率基本上相似，且传染病或与传染病相关的炎症来自微生物感染，更具体而言是细菌感染，或真核寄生虫感染、或病毒感染、或真菌感染，或者涉及全身炎性反应综合征(SIRS)。更具体而言，传染病或与传染病有关的炎症可来自菌血症、病毒血症或真菌血症，或者由任何类别的微生物引起的败血病。此外，传染病或与传染病有关的炎症可涉及受试者的局部组织，且样品可来自与该局部组织截然不同类型的组织或流体。
其他实施方案包括将图谱数据组存储于数字存储介质中，其中存储图谱数据组可包括将其作为记录存储在数据库中。
还有另一实施方案提供了基于来自受试者的第一个样品评估受试者中传染病或传染病相关炎症的方法，所述样品提供了RNA来源，所述方法包括从第一个样品中获取第一个图谱数据组，图谱数据组包括多个成员，每个成员(member)是一组选定组分中独特RNA组分量的定量测量值，从而使得通过这些组分的检测能评估传染病或传染病相关炎症，其中针对各组分的所述测量值是在基本上可重复的测量条件下获得的。该方法还包括产生针对该组的校准图谱数据组，其中校准数据组各成员是第一个图谱数据组各相应成员与针对该组的基线图谱数据组相应成员的函数，其中的基线图谱数据组是与待评估的传染病或该传染病相关炎症有关的，以校准的图谱数据组作为第一个图谱数据组和基线图谱数据组之间的比较，从而对受试者的传染病或传染病相关炎症进行评估。
在相关的实施方案中，受试者具有全身感染的疑似症状，包括相对于医学标准白细胞计数增加、温度升高、心率加快及血压升高或降低等迹象中的至少一种，或者传染病或炎症可能涉及由钝伤或穿透性外伤、外科手术、心内膜炎、尿路感染、肺炎或牙科或妇产科检查或治疗等其中至少一种原因引起的炎症。
此外，基线图谱数据组可来自在不同于第一个样品的条件下获取的同一受试者的一个或多个其它样品，可选择的条件如下(i)第一个样品获取的时间点，(ii)第一个样品获取的位点，(iii)第一个样品获取时受试者的生物学状况。
此外，所述的一个或多个其他样品可在一段时间间隔内，即在第一个样品和所述一个或多个其他样品之间至少一个月内获取，或者可在一段时间间隔内，即在第一个样品和所述一个或多个样品之间至少十二个月内获取，或者可以在治疗干预前或治疗干预后获取它们。在该实施方案中，第一个样品可来自血液而基线图谱数据组可来自除血液之外的受试者的组织或体液。或者第一个样品来自受试者的组织或体液，而基线图谱数据组来自血液。
在其它实施方案中，基线图谱数据组可来自同一受试者的一个或多个其它样品，在受试者处于与第一个样品取样时不同的生物学状况下获取，即就以下因素中至少一个而言年龄、营养史、医疗状况、临床指征、药物处理、身体的活动性、体重和环境的暴露，而基线图谱数据组可来自一个或多个不受试者的一个或多个其他样品。
此外，一个或多个不同的受试者可能在至少一种以下因素上具有共同之处年龄、性别、种族、地理位置、营养史、医疗状况、临床指征、药物处理、身体的活动性、体重以及环境暴露等。在其它实施方案中，临床指征可用于评估一个或多个不同受试者的传染病或传染病相关炎症，也可包括说明上下文中至少一种其它临床指征的校准图谱数据组，其中所述的至少一种其它临床指征选自血液化学、尿分析、X射线或其它放射或代谢成像技术、其它化学测定和体格检查。
在所述实施方案中，传染病或与传染病有关的炎症可来自微生物感染、细菌感染、真核寄生虫感染、病毒感染、真菌感染，或者传染病或传染病相关炎症可来自全身炎性反应综合征(SIRS)，来自菌血症、病毒血症、真菌血症或由任何类别的微生物引起的败血病。
在其它实施方案中，函数关系是数学函数且不同于简单的差分，包括第一个图谱数据组相应成员与基线图谱数据组相应成员的比率的二次函数，或者是对数函数。在相关的实施方案中，如果校准后的图谱数据组各成员具有相差高于量D的数值，那么就认为它们具有生物学显著性，其中D＝F(1.1)-F(.9)，而F是二次函数。在该实施方案中，第一个样品的获得和第一个图谱数据组的定量都位于第一个位点处，通过网络进入存储于数字存储介质内第二个位置处的数据库来产生校准的图谱数据组，其中数据库可更新以反映定量自样品的第一个图谱数据组。此外，使用网络可包括进入全球计算机互联网。
在相关的实施方案中，定量测量值是通过扩增确定的，要求测量条件为所有组分的扩增效率相差小于大约2个百分点，或者小于大约1个百分点。
还有另一实施方案是基于来自受试者的第一个样品提供了某种指标的方法，该指标是受试者患传染病或传染病相关炎症的指征，所述的第一个样品提供了RNA来源，所述方法包括从第一个样品获得一个图谱数据组，该图谱数据组包括多个成员，各成员是一组选定组分中某独特RNA组分量的测定值，从而使这些组分的测量值成为全身感染疑似症状的指征，所述的组包括表1中基因表达组中的至少两种组分。在导出所述图谱数据组的过程中，所述的各组分检测是在基本上可重复的条件下完成的，来自图谱数据组的至少一个测量值被应用于一指标函数中，该函数提供了从所述图谱数据组的至少一个测量值对全身感染疑似症状的一个测量值的映射(mapping)，从而产生了与受试者的传染病或传染病相关炎症有关的指标。
此外，受试者可具有全身感染的疑似症状，至少包括以下症状之一即相对于医学标准，白血球计数增加、温度升高、心率加快以及血压升高或降低，或者，传染病或炎症可能涉及由钝伤或穿透性外伤、外科手术、心内膜炎、尿路感染、肺炎或牙科或妇产科检查或治疗等其中至少一种原因引起的炎症。
在相关的实施方案中，指标函数被构建成各项的线性总和，形式为I=ΣCiMiP(i)]]>其中I是指标，Mi是图谱数据组成员i的值，Ci是常数，P(i)是Mi升高的幂，总和为i的所有整数值相加形成，i可达数据组中成员的数目。此外，用诸如潜在组模型等统计学方法确定Ci和P(i)值与所给出的数据相关，包括临床、实验来源以及与全身感染疑似症状有关的任何其他数据。在备选的实施方案中，提供了指标函数的标准化值，其相对于受试者的相关组进行测定，从而使指标可相对于标准化值进行说明，其中标准化值可包括构建指标函数从而使标准化值大约为1，或者从而使标准化值大约为0，而从0开始的指标函数中的偏差表示为标准偏差单位。在其它实施方案中，受试者的相关组具有以下至少一种共同特性年龄、性别、种族、地理位置、营养史、医疗状况、临床指征、药物处理，身体活动性、体重以及环境暴露，或者选择性的具有以下至少一种共同特性年龄、性别、种族、地理位置、营养史、医疗状况、临床指征、药物处理，身体活动性、体重以及环境暴露。
在其他实施方案中，临床指征可用于通过在至少一种另外的临床指征的背景中解释校准后的图谱数据组来评估相关受试者组的传染病或传染病相关炎症，其中至少一种另外的临床指征选自血液化学、尿分析、X射线或其它放射或代谢成像技术、其它化学测定和体格检查。此外，定量测量可通过扩增确定，测量条件是使所有组分的扩增效率相差小于大约2个百分点，或者它们相差小于1个百分点，基本上可重复的测量条件是在优于5个百分点的重复性范围内，或优于3个百分点的重复性范围内。
在该实施方案中，被评估的传染病或传染病相关炎症是就受试者的局部组织而言的，且第一个样品来自不同于所述局部组织类型的组织或流体，其中的传染病或传染病相关炎症来自微生物感染，更具体而言是细菌感染，还更具体而言是真核寄生虫感染、病毒感染、真菌感染或来自全身炎性反应综合征(SIRS)。
87.提供按照权利要求61的指标的方法，进一步包括从至少一种另外的样品中导出至少一个另外的图谱数据组，所述的至少一种另外的图谱数据组包括多个成员，各成员是一组选定组分中独特RNA组分量的定量测定值，从而使组分的测量值成为全身感染疑似症状的指征；其中的至少一个另外的样品来自同一受试者，在至少就以下因素之一而言不同于第一个样品提取的境况下提取时间、营养史、医疗状况、临床指征、药物处理、身体活动性、体重及环境暴露情况；和将来自至少一个另外的图谱数据组的至少一个测量值应用于指标函数中，所述指标函数提供在不同情况下所述的至少一个另外的图谱数据组的至少一个测量值向传染病或传染病相关炎症的一个测量值的映射，从而产生在不同于第一个样品的情况下与受试者的传染病或传染病相关炎症有关的至少一个其它指标。
相关的实施方案包括提供了指标，其中的指标函数具有2、3、4或5个成份，包括疾病状况、疾病的严重性或发病的过程。此外，指标函数被构建成各项的线性总和，形式为I=ΣCiMiP(i)]]>其中I是指标，Mi是图谱数据组成员i的值，Ci是常数，P(i)是Mi升高的幂，总和为i的所有整数值相加形成，i可达为数据组中成员的数目。此外，用诸如潜在组模型等统计学方法确定Ci和P(i)值与所给出的数据相关，包括临床、实验来源以及与全身感染疑似症状有关的任何其他数据。
或者，提供了指标函数的标准化值，是相对于受试者的相关组进行的测定，从而使至少一种另外的指标可相对于标准化值进行说明，其中提供的标准化值包括构建指标函数从而使标准化值大约为1，或者从而使标准化值大约为0，而指标函数中从0开始的偏差表示为标准偏差单位。所述的实施方案还可包括用临床指征通过在至少一种另外的临床指征的背景中解释校准后的图谱数据组来评估相关受试者组的传染病或传染病相关炎症，其中至少一种另外的临床指征选自血液化学、尿分析、X射线或其它放射或代谢成像技术、其它化学测定和体格检查。
正如在其他实施方案中一样，定量测量可通过扩增确定，测量条件是使所有组分的扩增效率相差小于大约2个百分点，或者它们相差小于1个百分点，基本上可重复的测量条件是在优于5个百分点的重复性范围内，或优于3个百分点的重复性范围内。
此外，传染病或传染病相关炎症是就受试者的局部组织而言的，且第一个样品来自不同于所述局部组织类型的组织或流体。
还有其他的实施方案包括用于提供指标的方法，其中的传染病或传染病相关炎症来自微生物感染，更具体而言是细菌感染，还更具体而言是真核寄生虫感染、病毒感染、真菌感染或来自全身炎性反应综合征(SIRS)且组分的组中包含表1中的至少两种组分。
另一实施方案提供了基于来自受试者的第一个样品评估受试者的传染病或传染病相关炎症的方法，所述的第一个样品提供了RNA来源，所述方法包括从第一个样品获得第一个图谱数据组，所述的第一个图谱数据组包括多个成员，各成员是一组选定组分中某独特RNA组分的量的定量测定值，从而可以通过这些组分的测量值来评估传染病或传染病相关炎症，其中各组分检测是在基本上可重复的测量条件下完成的。该方法还包括产生针对该组的校准后的图谱数据组，其中校准图谱数据组各成员是第一个图谱数据组相应成员与该组基线图谱数据组相应成员的函数，其中基线图谱数据组的各成员是就相关组受试者而言测定的组中组分之一的量的标准化测量值，且所述的基线图谱数据组是与待评估的传染病或传染病相关炎症相应的，而校准过的图谱数据组是第一个图谱数据组和基线图谱数据组之间的比较，从而可以评估受试者的传染病或传染病相关炎症。
在该实施方案中，受试者可具有全身感染的疑似症状，至少包括以下症状之一即相对于医学标准，白血球计数增加、温度升高、心率加快以及血压升高或降低，或者，传染病或炎症可能涉及由钝伤或穿透性外伤、外科手术、心内膜炎、尿路感染、肺炎或牙科或妇产科检查或治疗等其中至少一种原因引起的炎症。
此外，受试者的相关组是具有以下共同特征之一的健康受试者组年龄、性别、种族、地理位置、营养史、医疗状况、临床指征、药物处理，身体活动性、体重以及环境暴露。正如在其他实施方案中一样，定量测量可通过扩增确定，测量条件是使所有组分的扩增效率相差小于大约2个百分点，或者它们相差小于1个百分点，测量条件在优于5个百分点的重复性范围内或优于3个百分点的重复性范围内是基本上可重复的。
在该实施方案中，被评估的传染病或传染病相关炎症是对受试者的局部组织而言的，第一个样品来自于不同于所述局部组织类型的组织或流体，且图谱数据组可存储于数字存储介质中，包括将其作为记录存储在数据库中。此外，基线图谱数据组来自同一受试者在不同于第一个样品取样条件下获取的一个或多个其它样品，其中一个或多个其它样品是在治疗干预前或治疗干预后获取的，或者一个或多个其它样品是在一定的时间间隔内获取的，该时间间隔是起始样品与该样品取样间隔至少一个月，或者间隔至少12个月。此外，若第一个样品来自血液则基线图谱数据组来自血液之外的受试者组织液或体液，或者，第一个样品来自受试者的组织液或体液，则基线图谱数据组来自血液。
还有另一实施方案提供了一种方法用以评估受试者的传染病或传染病相关炎症，该方法以来自受试者的第一个样品和来自确定的指示细胞群的第二个样品为基础，所述样品提供了RNA来源，该方法包括将第一个样品或其一部分加到确定的指示细胞群上。所述方法还包括由第二个样品导出第一个图谱数据组，第一个图谱数据组包括多个成员，各成员是一组选定组分中某独特RNA或蛋白质组分量的定量测量值，从而通过这些组分的检测能够衡量全身感染的疑似症状，其中针对各组分的所述测量值是在基本上可重复的测量条件下获取的，所述方法还包括产生针对该组的校准过的图谱数据组，其中校准过的图谱数据组的各成员是第一个图谱数据组的相应成员与针对该组的基线图谱数据组相应成员的函数，其中基线图谱数据组的各成员是对该组中所述组分之一的量进行测定得到的标准化测量值，且其中基线图谱数据组与待评估的传染病或传染病相关炎症有关，校准过的图谱数据组是第一个图谱数据组和基线图谱数据组之间的比较，从而可以评估受试者的传染病或传染病相关炎症。
在相关的实施方案中，受试者可具有至少包括以下症状之一在内的全身感染的疑似症状，即，相对于医学标准，白血球计数增加、温度升高、心率加快、血压升高或降低，或者，传染病或炎症可能涉及由钝伤或穿透性外伤、外科手术、心内膜炎、尿路感染、肺炎或牙科或妇产科检查或治疗等其中至少一种原因引起的炎症，而受试者的相关组是一组健康受试者。
此外，受试者的相对组是具有以下共同特征之一的健康受试者组年龄、性别、种族、地理位置、营养史、医疗状况、临床指征、药物处理，身体活动性、体重以及环境暴露。另外，临床指征可通过在至少另一种临床指征的背景中解释校准后的图谱数据组而被用于评估相关受试者组的传染病或传染病相关炎症，其中至少一种另外的临床指征选自血液化学、尿分析、X射线或其它放射或代谢成像技术、其它化学测定和体格检查。
对于其他实施方案，定量测量可通过扩增确定，测量条件是使所有组分的扩增效率相差小于大约2个百分点，或者它们相差小于1个百分点，测量条件在优于5个百分点的重复性范围内或优于3个百分点的重复性范围内是基本上可重复的。此外，被评估的传染病是就受试者的局部组织而言的，且第一个样品来自不同于所述局部组织类型的组织或流体，且传染病或传染病相关炎症是微生物感染。
在相关的实施方案中，基线图谱数据组来自同一受试者在不同于第一个样品取样条件下获取的一个或多个其它样品，其中一个或多个其它样品是在治疗干预前或治疗干预后获取的，或者是在一定的时间间隔内获取的，所述时间间隔为起始样品与该样品取样时间间隔至少一个月，或者间隔至少12个月。在该实施方案中，若第一个样品来自血液则基线图谱数据组来自血液之外的受试者组织液或体液，或者，第一个样品来自受试者的组织液或体液，则基线图谱数据组来自血液。
在本发明的另一实施方案中，提供了以来自施用了第一种试剂的靶细胞群的样品为基础评估受所述的第一种试剂影响的靶细胞群的传染病或传染病相关炎症，所述样品提供了RNA来源。所述方法包括从样品中导出第一个图谱数据组，第一个图谱数据组包括多个成员，各成员是一组选定组分中某独特RNA组分量的定量测量值，从而通过这些组分的检测能够评估受所述第一种试剂影响的传染病或传染病相关炎症，其中针对各组分的所述测量值是在基本上可重复的测量条件下获取的，所述方法还产生了针对该组的校准过的图谱数据组，其中校准过的图谱数据组的各成员是第一个图谱数据组的相应成员与针对该组的基线图谱数据组相应成员的函数，其中基线图谱数据组的各成员是对该组中所述组分之一的量进行测定得到相关组靶细胞群的标准化测量值，且其中基线图谱数据组与待评估的传染病或传染病相关炎症有关，校准过的图谱数据组是第一个图谱数据组和基线图谱数据组之间的比较，从而可以评估受第一种试剂影响的靶细胞群的传染病或传染病相关炎症。靶细胞群可以具有至少包括以下症状之一在内的系统感染的疑似症状，即，相对于医学标准，白血球计数增加、温度升高、心率加快、血压升高或降低。传染病或炎症可能涉及由钝伤或穿透性外伤、外科手术、心内膜炎、尿路感染、肺炎或牙科或妇产科检查或治疗等原因中至少一种引起的炎症。靶细胞群的相关组可以是一组健康的靶细胞群。或者，靶细胞群的相关组可具有以下共同特征之一年龄、性别、种族、地理位置、营养史、医疗状况、临床指征、药物处理，身体活动性、体重以及环境暴露。在所述情况下，临床指征可用于评估相关靶细胞群的传染病或传染病相关炎症，且该方法进一步包括在至少一种另外的临床指征背景中解释校准过的图谱数据组，所述的至少一种另外的临床指征可选自血液化学、尿分析、X射线或其它放射或代谢成像技术、其它化学测定和体格检查。定量测量可通过扩增确定，测量条件是使所有组分的扩增效率相差小于大约2个百分点，或者它们相差小于1个百分点。测量条件在优于5个百分点的重复性范围内或优于3个百分点的重复性范围内是基本上可重复的。此外，被评估的传染病或与传染病相关的炎症是就受试者的局部组织而言的，且第一个样品来自显著不同于所述局部组织类型的组织或流体。传染病或传染病相关炎症可能是微生物感染、细菌感染、真核寄生虫感染、病毒感染、真菌感染、全身炎性反应综合征(SIRS)、菌血症、病毒血症、真菌血症或由任何类别的微生物引起的败血病。所述方法的相关实施方案还可包括存储图谱数据组于数字存储介质中。存储图谱数据组可包括将其作为记录保存在数据库中。该实施方案可包括限制即第一个样品来自血液且基线图谱数据组来自血液之外的受试者组织液或体液。或者，第一个样品来自受试者的组织液或体液，而基线图谱数据组来自血液。同样，基线图谱数据组可来自同一受试者在不同于第一个样品取样条件下获取的一个或多个其它样品。这样的一个或多个其它样品是在治疗干预前或治疗干预后获取的，或者是在一定的时间间隔后获取的，起始样品与该样品取样间隔至少一个月。
本发明的其它实施方案针对评估涉及相对于受第二种试剂影响的靶细胞群的传染病或传染病相关炎症，受第一种试剂影响的靶细胞群的传染病或传染病相关炎症的方法，它以来自施用了第一种试剂的靶细胞群的第一个样品和来自施用了第二种试剂的靶细胞群的第二个样品为基础，所述样品提供了RNA来源。这样的方法包括的步骤有，从第一个样品导出第一个图谱数据组，从第二个样品导出第二个图谱数据组，第一和第二个图谱数据组各自包括多个成员，各成员是一组选定组分中一个独特RNA组分量的定量测量值，从而通过这些组分的检测能够评估相对于第二种试剂，受所述第一种试剂影响的传染病或传染病相关炎症，其中针对各组分的所述测量值是在基本上可重复的测量条件下获取的，所述方法还产生了针对该组第一个校准过的图谱数据组和第二个校准过的图谱数据组，其中(i)第一个校准过的图谱数据组的各成员是第一个图谱数据组的相应成员与针对该组的基线图谱数据组相应成员的函数，且(ii)第二个校准过的图谱数据组的各成员是第二个图谱数据组的相应成员与基线图谱数据组相应成员的函数，其中基线图谱数据组的各成员是相对于相关组受试者测定的、该组中所述组分之一的量的标准化测量值，且其中基线图谱数据组与待评估的传染病或传染病相关炎症有关，第一个和第二个校准过的图谱数据组是第一个图谱数据组和基线图谱数据组之间的比较以及第二个图谱数据组和基线图谱数据组之间的比较，从而可以评估相对于第二种试剂影响的靶细胞群的传染病或传染病相关炎症，受第一种试剂影响的靶细胞群的传染病或传染病相关炎症。靶细胞群可以具有至少包括以下症状之一在内的系统感染的疑似症状，即，相对于医学标准，白血球计数增加、温度升高、心率加快、血压升高或降低。同样，靶细胞群可能具有涉及由钝伤或穿透性外伤、外科手术、心内膜炎、尿路感染、肺炎或牙科或妇产科检查或治疗等原因中至少一种所引起炎症的系统性感染的疑似症状。第一种试剂可以是第一种药物而第二种试剂可以是第二种药物。或者，第一种试剂是一种药物而第二种试剂是一种复合混合物或营养药物。定量测量可通过扩增确定，测量条件是使所有组分的扩增效率相差小于大约2个百分点，或者它们相差小于1个百分点。测量条件在优于5个百分点的重复性范围内或优于3个百分点的重复性范围内是基本上可重复的。被评估的传染病或传染病相关炎症是就受试者的局部组织而言的，且第一个样品来自不同于所述局部组织类型的组织或流体。传染病或传染病相关炎症可能是微生物感染、细菌感染、真核寄生虫感染、病毒感染、真菌感染、全身炎性反应综合征(SIRS)、菌血症、病毒血症、真菌血症或由任何类别的微生物引起的败血病。所述方法还可包括存储第一个和第二个图谱数据组于数字存储介质中的步骤。存储第一个和第二个图谱数据组可包括将其作为记录保存在数据库中。基线图谱数据组可来自同一受试者在不同于第一个样品取样条件或不同于第二个样品取样条件下获取的一个或多个其它样品。第一个样品来自血液而基线图谱数据组来自血液之外的受试者组织液或体液。或者，第一个样品来自受试者的组织液或体液，而基线图谱数据组来自血液。
在本发明的另一实施方案中，以来自受试者的第一个样品为基础提供了作为具有全身感染疑似症状的受试者炎症指征的指标，所述的第一个样品提供了RNA来源。所述方法包括从第一个样品获得一个图谱数据组，该图谱数据组包括多个成员，各成员是一组选定组分中某独特RNA组分量的测定值，从而使这些组分的测量值成为炎症的指征，所述的组包括表1中基因表达组中的至少两种组分，在导出所述图谱数据组的过程中，所述的各组分测量值是在基本上可重复的条件下获得的，来自图谱数据组的至少一个测量值被应用于一指标函数中，该函数提供了从所述图谱数据组的至少一个测量值对所述炎症的一个测量值的映射，从而产生了与样品的炎症有关的指标，其中指标函数使用了来自针对该组的基线图谱数据组的数据，基线图谱数据组的各成员是相对于相关组受试者测定的该组中所述组分之一的量的标准化测量值，其中的基线数据组涉及待评估的炎症。受试者可具有至少包括以下症状之一在内的全身感染的疑似症状，即，相对于医学标准，白血球计数增加、温度升高、心率加快、血压升高或降低。或者，全身感染的疑似症状涉及由钝伤或穿透性外伤、外科手术、心内膜炎、尿路感染、肺炎或牙科或妇产科检查或治疗等原因中至少一种所引起的炎症。所述的应用于指标函数中的至少一个图谱数据组中的测量值可能是2、3、4或5。
还有其它的实施方案提供了用指标在传染病或传染病相关炎症患者中指导治疗干预的方法，该方法包括提供了依照上述实施方案中任一的指标，将该指标与对于相关受试者组进行测定所得的该指标的标准化值相比较以获得差异值，然后用所述指标和该指标标准化值之间的差异来指导治疗干预，其中的治疗干预是微生物特异性治疗，或细菌特异性治疗，或真菌特异性治疗，或病毒特异性治疗，或真核寄生虫特异性治疗。
另一实施方案提供了用于在一组目的病原体中区分出传染病或传染病相关炎症患者内病原体类型的方法，以至少一个来自受试者的样品为基础，该样品提供了RNA的来源，所述方法包括测定针对受试者的至少一个图谱数据组，将该图谱数据组与对目的种类病原体中至少一组相关组样品进行测定所获的至少一个基线图谱数据组进行比较以得到差异值，用此差异值从至少一组基线图谱数据组内的病原体种类中区分出针对受试者的至少一个图谱数据组中的病原体类型，其中所述的病原体种类是微生物。或者，病原体的种类是细菌，且该差异值用于将革兰氏阳性细菌病原体与革兰氏阴性细菌病原体区分开来。或者，病原体的种类是真菌，则所述差异值用于区分念珠菌属(Candida)病原体和慢性念珠菌属病原体。更特别的是，病原体的种类是病毒，则该差异值用于区分DNA病毒病原体和RNA病毒病原体，或者病原体的种类是病毒，而所述差异用于区分鼻病毒属(rhinovirus)病原体和流感病毒属(influenza)病原体。还更特别的是，该病原体种类是真核寄生虫，则所述差异用于区分疟原虫属(plasmodium)寄生虫病原体和锥虫属(trypanosomal)病原体。
还有另一实施方案提供了利用指标从一组目的病原体中区分出传染病或传染病相关炎症患者内病原体类型的方法，以至少一个来自受试者的样品为基础，所述方法包括提供了依照上述实施方案中任一个针对受试者的至少一个指标，将至少一个指标与对于至少一组相关受试者组进行测定所得的该指标的至少一个标准化值相比较以获得至少一个差异值，然后利用所述的至少一个指标和该指标的至少一个标准化值之间的至少一个差异值从一类病原体中区分出病原体的类型。
附图简述前述的本发明特征参照以下详述及其附图将更易于理解，其中


图1A显示了在单个男性受试者患视神经炎过程期间分别在8天检测来自原初炎性基因组(表1中所示)的24个基因的结果。
1B根据本发明的实施方案阐述了涉及图1A数据的炎性指标的应用。
图2是在9个不同的重要的临床重要事件中计算的相同炎性指标的图解。
图3显示了在单个供体中按所述指标表征的单剂量800mg布洛芬处理的效果。
图4说明了图示的五个不同状况的计算急性炎症指标。
图5显示了用于监测上呼吸道感染(URI)进程的病毒反应指标。
图6和7用基因表达图谱比较了两种不同的群体(涉及表1炎症基因表达组的48个位点)。
图8从纵向研究方向对正常群体和类风湿性关节炎群体进行了比较。
图9比较了两种正常群体，一种纵向，一种横向。
图10说明了针对正常群体中多个个体显示出的基因表达值。
图11显示了4个基因(表1炎症基因表达组)中每一个基因的表达水平，在8个月中每个月对单个受试者进行检测。
图12和13类似显示了在各情形中独特单独受试者(在每个情形中以感觉良好且不服药为基础进行选择)的48个基因(表1炎症基因表达组中的)中每一个的表达水平，在图12的情形中每周测量持续4周，在图13的情形中是每月测量持续6个月。
图14显示了在一定时间内施用抗炎症类固醇对单个人受试者中炎症基因表达的影响，用表1的炎症基因表达组进行检测。
图15以与图14类似的方式通过获自人受试者的全血样品显示了在一定时间内施用单剂量泼尼松对5个基因(表1的炎症基因表达组中的)表达的影响。
图16也显示了在一定时间内施用TNF抑制性化合物对单个类风湿性关节炎患者中炎症基因表达的影响，但在此所述的表达被表示为与预先测定(与图6和7有关)的正常(即，未确诊的、健康的)群体同类部位的平均水平进行的比较。
图17A进一步描述了在群体中炎症基因表达的一致性。
图17B显示了获自未确诊群体的指标值的正态分布。
图17C说明了与图17B相同的指标的应用，其中正常群体的炎症中值被设为0，对正常和患病受试者都进行相对于该中值的标准偏差单位作图。
图18以类似于图17A的方式作出了两组不同(反应者对无反应者)的患类风湿性关节炎的受试者群体(每组6人)的与图17A中相同的7个位点的基因表达图谱。
图19由此阐明炎症指标在评估患类风湿性关节炎的单个受试者中的应用，所述受试者对传统的甲氨蝶呤疗法反应不良。
图20类似描述了所述的炎症指标在评估3名类风湿性关节炎患者中的应用，所述患者对传统的甲氨蝶呤疗法反应不良。
图21-23分别显示了经历三种独立的疗法后国际组类风湿性关节炎患者的炎症指标。
图24描述了炎症指标对评估单一的炎性肠病患者的应用。
图25显示了参照其它非甾体抗炎药(NSAIDs)，在体外用布洛芬处理的全血的24个位点(表1的炎症基因表达组中的)的基因表达图谱。
图26显示了如何客观、定量、准确且可重复的比较两种竞争性抗炎化合物的作用。
图27至41阐明了在传染病早期鉴定和监测中基因表达组的应用。
图27利用研发的24个基因的新细菌基因表达组区别宿主生物学体系中不同的细菌状况。
图28显示了来自三种独立来源酿脓链球菌(S.pyogenes)、枯草芽孢杆菌(B.subtilis)和金色链球菌(S.aureus)的LTA在单个位点IFNG的差异表达。
图29和30分别显示了全血中炎症48A和48B位点(分别涉及上述图6和7)在两小时后对施加革兰氏阳性和革兰氏阴性生物的反应。
图31和32分别相应于图29和30并且与它们相似，除了此处的监测是在施用6小时后进行的之外。
图33比较了由大肠杆菌诱发和由无生物体的大肠杆菌滤出液诱发的基因表达反应。
图34与图33类似，但此处所比较的反应是对来自单独的大肠杆菌滤出液的刺激和对来自已加入多粘菌素B的大肠杆菌滤出液的刺激的反应。
图35描述了在金色链球菌加入2、6和24小时后诱发的基因表达反应。
图36至41比较了在不同浓度和时间大肠杆菌和金色链球菌诱发的基因表达。
图42描述了将统计学T检测应用于鉴别能区分正常受试者和不稳定类风湿性关节炎患者之间的信号基因表达组的潜在成员。
图43描述了对于17个基因的组而言8名疑似患菌血症的患者的表达水平。
图44描述了将统计学T检测应用于鉴别能区分正常受试者和菌血症患者之间的信号基因表达组的有效成员。
图45描述了一个算法(如图中所示)的应用，得到了当分别应用于正常受试者、类风湿性关节炎患者和菌血症患者时的类风湿性关节炎(RA)的相关指标。
图46描述了一个算法(如图中所示)的应用，得到了当分别应用于正常受试者、类风湿性关节炎患者和菌血症患者时的菌血症相关指标。
特定实施方案的详述定义除非上下文中有另外的需要，否则以下术语应具有下文所指出的含义“算法”是用于描述生物学状况的一个规则。所述的规则可以是代数上专门定义的，也可以包括需要专门领域知识的备选的或多个判定点、专业的说明或其它临床指征。
根据此处所定义的其它术语，“试剂”是“组合物”或“刺激物”，或组合物和刺激物的组合。
“扩增”在定量RT-PCR试验中是DNA复制数目的函数，由此可以对其浓度进行定量。“扩增”在此指定量检测技术的灵敏度和特异性。因此，扩增是在对于检测的所有组分而言扩增效率及由此而来的灵敏度和重复性基本上相似的条件下提供了组分浓度的测量值。
“基线图谱数据组”是与用于算术标准化目的的预期生物学状况下对生物学样品(或群体和一个样品)进行评估所产生的基因表达组组分相关的一个数值。预期的生物学条件可以是，例如，在暴露于某试剂之前或在未治疗疾病存在或未患病的条件下受试者(或群体或一组受试者)的状况。备选地，或附加的，预期的生物学状况可以是受试者或群体或一组受试者的健康状况。备选地，或附加的，预期的生物学状况可以是与基于以下因素之一选定的群体或受试者组相关的状况年龄、性别、种族、地理位置、营养史、医疗状况、临床指征、药物处理、身体的活动性、体重和环境暴露情况。
一“组”或一“群”样品或受试者指限定或选定的样品或受试者组，其中在该组或该群样品或受试者中所包括的成员之间具有根本的共性或关联。
一“细胞群”指任何的细胞组，其中在细胞群的成员之间存在根本的共性和关联，例如，包括一组细胞来自一个生物体或来自一批培养细胞或来自一个活组织切片检查样品。
受试者的“生物学状况”是在有关领域内处于观察下的受试者状况，所述领域可能包括能监测其状况变化的受试者的任何方面，诸如健康状况、包括癌症在内的疾病、外伤、衰老、感染、组织退化、发育进程、身体健康、肥胖和心情。正如可观察到的，在此范围内的状况可能是慢性的或急性的或仅仅是瞬时的。此外，目标的生物学状况可通过生物体或细胞群来表明或可局限于特定的器官内(诸如皮肤、心脏、眼睛或血液)，但在任一情况下，所述状况都可通过被影响的细胞群的一个样品而被直接监测，或通过来自受试者其它部位的样品进行间接监测。术语“生物学状况”包括“生理学状况”。
受试者的“体液”包括受试者的血液、尿液、脊髓液、淋巴液、粘膜分泌液、前列腺液、精液、血淋巴或本领域已知的其它任何体液。
“校准的图谱数据组”是针对组中给定组分而言的第一个图谱数据组成员与基线图谱数据组相应成员的函数。
“临床指征”是单独或与其它数据结合用于评估细胞群或生物体生理学状况的任何生理学数据。此术语包括临床前指征。
“组合物”包括处于任何物理状态或在组合的物理状态情况下的化学化合物、营养药物、药物、顺势疗法制剂、对抗疗法制剂、自然疗法制剂、化合物的组合、毒素、食物、食品添加剂、矿物以及物质的复杂混合物。
从样品中“导出”图谱数据组包括通过以下两种方式测定与基因表达组的组分相关的一组数值(i)通过直接检测生物学样品中的所述组分或(ii)通过检测已暴露于原始样品中或来源于原始样品的物质中的第二种生物学样品中的所述组分。
在一组组分中的“独特的RNA或蛋白质组分”是独特表达的基因产物，或者RNA或者蛋白质。基因的“表达”产物包括由信使RNA的翻译产生的基因产物，或者是RNA或者是蛋白质。
“基因表达组(gene expression panel)”是经实验核实的一组组分，各组分是基因独特表达的产物，或为RNA或为蛋白质，其中该组组分的选择是通过它们的检测能检测目标生物学状况。
“基因表达图谱”是由评估生物学样品(样品群或样品组)产生的与基因表达组组分相关的一组数值。
“基因表达图谱炎性指标”是提供了基因表达图谱的情形对单值炎症测量值的映射的指标函数的值。
受试者的“健康状况”包括受试者的智力、情绪、身体、精神、对抗疗法、自然疗法和顺势疗法的状况。
“指标”是为了帮助简化或显示或告知更复杂的数量信息分析而进行的算术或数学推导的数字特征。疾病或群体的指标可通过应用特定的算法针对具有共同生物学状态的数个受试者或样品来确定。
“炎症”用于此处的意思与该词的普通医学意义一样，且可以是急性或慢性的、简单的或化脓性的、局部的或散布的、细胞的或组织的反应，由任何数量的化学、物理或生物学试剂或试剂组合引起或维持。
“炎性状态”用于指由炎症产生的受试者相应的生物学状况，或者通过发炎的程度对其表征。
基于基因共同组的数据组的“大数量”是指数据组的数目大到足以得到相对于以同一组为基础的例数据组而言的统计学显著性结果。
待施用组合物的受试者的“标准”状态指施用前的受试者状态，即使受试者碰巧患病也可。
基因“组”是至少包括两个组分的一组基因。
来自受试者的“样品”可包括取自受试者的单个细胞或多个细胞或细胞片段或体液的等分试样，所用方式包括静脉穿刺、排泄、射精、按摩、活组织切片、针头吸取、灌洗采样、刮取、外科手术切开或干预或本领域已知的其它方式。
“特征图谱(signature profile)”是为了区别生物学状态、试剂或作用的生理学机制而选择的基因表达图谱中经实验证实的子集。
“特征组”是基因表达组的子集，其组分的选择是为了辨别生物学状态、试剂或作用的生理学机制。
“受试者”是处于观察下的细胞、组织或者人或非人生物体，无论是体内的、离体的或体外的。当我们提到基于来自受试者的样品评估受试者的生物学状况时，不仅包括了利用来自人受试者的血液或其它组织样品来评估人受试者的状况，还包括了使用血液样品本身作为受试品评估例如疗法或某试剂对该样品的作用。
“刺激”包括(i)被监测的与受试者的物理相互作用，例如紫外线A或B，或针对季节性情绪失调的光疗法，或者用补骨脂素治疗牛皮癣或用植入的放射性物质治疗黑素瘤，其它放射性暴露，以及(ii)受试者的任何被监测的身体、智力、情绪或精神活跃性或不活跃性。
“治疗”包括意图维持或改变受试者被监测的生物学状况的所有干预，无论是生物学的、化学的、物理的、超自然的的方法或这些前述方法的组合。
结合于此作为参考的、本文发明人提出的发明申请且在2001年4月12日公布、题为“用校准的基因表达图谱表征生物学状态或试剂的体系和方法”的PCT专利申请
发明者M·贝维拉卡, V·特赖恩, D·M·班凯蒂斯－戴维斯, J·C·舍罗丽斯 申请人:苏尔斯精密药物公司