利用遗传分析的产品选择的制作方法

利用遗传分析的产品选择的制作方法
【专利摘要】一种评估一组化妆品和/或营养化妆品和/或皮肤护理产品对于个体的适合性的方法。所述方法包括测试个体的遗传物质的样品以鉴别在一组预定义的单核苷酸位置处是否存在单核苷酸多态性。依据在所述位置处是否存在单核苷酸多态性确定每个位置的一个或多个权值并且使用所述单核苷酸位置权值以确定每一个所述产品的产品评分，其是指示产品对所述个体的适合性的评分。
【专利说明】利用遗传分析的产品选择

【技术领域】
[0001] 本发明涉及使用遗传分析的产品选择，并且更特别地，涉及护肤品、化妆品、"药疗 化妆品（cosmeceutical)"和"营养化妆品（nutricosmetic)"产品的选择。本发明还涉及用 于评估活性成分和其靶标之间的间接或直接响应关系的遗传分析，以确定成分效力，并且 更特别地，尽管不是必需地，涉及这样的情况，其中这样的成分是护肤品、其他化妆品、"药 疗化妆品"和"营养化妆品"产品内的成分。
[0002] 置量
[0003] 许多因素影响皮肤组织的健康和外观，包括遗传、饮食、激素水平、个人卫生以及 来自太阳的UV暴露。专家们已长时间认识到在皮肤健康中其关键作用的一系列"活性"成 分。这些关键的皮肤增强成分包括：多种抗氧化剂，特定脂肪酸其他保湿剂，各种维生素，矿 物辅因子和植物元素（包括药草和植物材料）。活性成分的效力取决于其在生物学途径中 发挥特定作用的能力。此作用是由于其与所述途径中的其他分子相互作用以诱导所需响应 的能力。事实上，活性成分和其靶标之间的间接或直接响应关系允许所述成分提供产品的 最佳作用。
[0004] 单核苷酸多态性（SNP)是基因组中的变异的最重要和基本的形式。它们负责疾病 易感性和药物响应的个体差异。检测单核苷酸多态性（SNP)以评价生物途径中的特定分子 功能性被用于药物遗传学中以便评估患者的总体身体健康状况。在患者中鉴别SNP，考虑到 关注的途径，以便鉴别对疾病的易感性。这些方法是SNP的直接来源，并且可以被看作对问 题："此SNP与病症或缺陷相关联吗？ "的回答。
[0005] 图1显示测试分子的单核苷酸多态性（SNP)的通用方法的图示。进行此测试以提 供将确定所测试的人是否对某种疾病具有易感性的结果。
[0006] 概沭
[0007] 根据本发明的第一方面，提供了一种评估一组化妆品和/或营养化妆品和/或皮 肤护理产品对个体的适合性（suitability)的方法。所述方法包括测试个体的遗传物质的 样品以鉴别在一组预定义的单核苷酸位置处是否存在单核苷酸多态性。依据在所述位置是 否存在单核苷酸多态性确定每个位置的一个或多个权值（weight)并且使用所述单核苷酸 位置权值以便确定每一个所述产品的产品评分（product score),其是指示产品对所述个 体的适合性的评分。
[0008] 使用所述权值确定产品评分的步骤可以包括将与特定产品内的那些成分相关的 权值合并。
[0009] 所述测试的步骤可以包括，在指定单核苷酸位置处存在单核苷酸多态性的情况 下，确定该单核苷酸多态性是否以杂合的或纯合的突变的形式存在，并且所述确定每个 位置的一个或多个权值的步骤包括对杂合的和突变的形式施加不同的权值。对于指定 的单核苷酸位置，如果不存在单核苷酸多态性（野生型），则该位置被赋予相对高的加权 (weighting)，如果单核苷酸多态性以纯合的突变的形式存在，则赋予相对低的加权，并且 如果单核苷酸多态性以杂合的形式存在，则赋予中间的加权。
[0010] 施加至位置的所述一个或多个权值可以取决于表达的基因（在其内发现所述单 核苷酸位置）与活性成分的相互作用的水平。如果存在指示功能缺陷（function defect) 的单核苷酸多态性则位置可以赋予相对低的权值，并且如果存在指示功能增益（function gain)的单核苷酸多态性则可以赋予相对高的权值。
[0011] 使用单核苷酸位置权值的步骤可以包括将一组预定义的活性产品成分中的每一 个与一个或多个所述单核苷酸位置相关联，将与每个活性产品成分相关联的单核苷酸位置 的位置权值合并以确定成分评分，并且对于指定的产品，鉴别所述产品中的活性成分并且 使用相关的成分评分确定所述产品评分。确定所述产品评分的步骤可以包括确定具有超出 某一预定义的阈值评分的产品评分的产品内的活性成分的数量，并将该数量表示为所述产 品内活性成分的总数量的分数或百分比。
[0012] 确定每个位置的一个或多个权值的步骤包括确定不同成分的不同权值。
[0013] 所述方法可以包括依据针对所述个体确定的生活方式和/或外在因素修改所述 权值和/或评分。其可以包括依据成分剂量和或产品组成修改所述权值和/或评分。
[0014] 根据本发明的第二方面，提供了一种生产适合个体的化妆品、营养化妆品和/或 皮肤护理产品的方法。所述方法包括测试个体的遗传物质的样品以鉴别在一组预定义的单 核苷酸位置处是否存在单核苷酸多态性，并且依据所述位置处是否存在单核苷酸多态性确 定每个位置的一个或多个权值。所述方法还包括将一组预定义的活性产品成分中的每个与 一个或多个所述单核苷酸位置相关联，将与每个活性产品成分相关联的单核苷酸位置的位 置权值合并以确定成分评分，使用所述成分评分选择所述活性产品成分的子集，并将所述 子集的成分混合以生产用于所述个体的产品。
[0015] 根据本发明的第三方面，提供了一种鉴别影响用于化妆品、营养化妆品和/或皮 肤护理产品中的成分中的一种或其组合的效力的一个或多个单核苷酸多态性（SNP)的方 法，并且其可以用来测试对于使用者的产品适合性。所述方法包括鉴别与一个或多个生物 途径相关联的基因中的一个或其组合，所述生物途径又受所述成分中的一个或其组合的影 响，并且对于所述或每个基因，鉴别可以在所述基因内存在的SNP。所述方法还包括对所鉴 别的SNP评级以鉴别对所述一个或多个生物途径被所述一种或多种成分影响的能力具有 显著影响的一个或多个SNP。
[0016] 所述评级步骤可以考虑所鉴别的SNP的多种性质和/或效应，所述性质之一是使 用者群体或使用者群体子群（sub-group)内的SNP的优势性（prevalence)，其中优势性大 于某一预定义的阈值优势性的SNP趋于被分配比优势性低于所述阈值的SNP更高的评级。 在评级步骤期间被考虑的其他性质可以包括以下中的一种或多种：次要等位基因频率，功 能群类型，杂合频率和生物途径。
[0017] 所述方法还可以包括将所鉴别的对所述一个或多个生物途径被所述一种或多种 成分影响的能力具有显著影响的SNP连同它们相关联的成分的信息进行映射（mapping)， 并将映射的信息储存在数据库中，以使其可以在测试对于使用者的产品适合性期间被参 考。
[0018] 所述方法还可以包括将所鉴别的SNP映射到含有与所鉴别的SNP相关联的成分的 化妆品、营养化妆品和/或皮肤护理产品，并将所映射的信息储存在数据库中，以使其可以 在对于使用者的产品选择期间被参考。
[0019] 可以发现所述一个成分或成分的组合由于在与受所述一个成分或成分的组合影 响的所述或每个生物途径相关联的所述或每个基因内存在一个或多个鉴别的SNP所致而 具有降低的效力。可以发现所述一个成分或成分的组合由于存在一个或多个鉴别的SNP所 致而具有增加的效力，因为所述一个或多个鉴别的SNP在一个或多个基因中产生由所述成 分修正的错误。
[0020] 根据本发明的第四方面，提供了一种选择用于消费者的化妆品、营养化妆品或皮 肤护理产品的方法，并且包括：测试获自所述消费者的生物样品以检测使用以上本发明第 三方面的方法鉴别的SNP，并且基于所检测的SNP从一系列可用的产品中选择化妆品、营养 化妆品或皮肤护理产品。
[0021] 产品选择也可以考虑到一起作用的两种以上成分的任何协同作用。测试获自消费 者的生物样品的步骤可以包括使用所选的用来扩增要检测的SNP的引物。所述引物可以 根据多种标准进行选择，所述标准包括：引物长度，引物中的末端核苷酸，合理的GC (鸟嘌 呤-胞嘧啶）含量和Tm。
[0022] 上述方法可以利用连接于计算机、便携式计算机装置和移动电话之一的DNA测序 装置实施。所述DNA测序装置可以整合到USB棒中。所述方法可以使用微芯片、现场可编 程阵列或数字信号处理器（DSP)形式的硬件实施。
[0023] 附图简沭
[0024] 图1是用于测试分子的SNP的方法的图示；
[0025] 图2显示信号转导级联，其示出了由与其生物靶标相互作用的成分诱导的生物途 径的激活；和
[0026] 图3是显示在皮肤护理产品的制剂中协同作用的成分的SNP的选择以对消费者提 供建议的图示；
[0027] 图4是流程图，其示出了用于鉴别可以用来测试特定成分的效力的SNP的程序；和
[0028] 图5是流程图，其概括地示出了使用SNP检测程序确定产品评分的方法。
[0029] 详细描沭
[0030] 在以下讨论中，提及"化妆品"和化妆品产品。此术语意图涵盖产品如护肤产品和 其他产品，如"营养化妆品"（即被吞咽的营养补充品），其意在某种程度与皮肤和其他组织 相互作用以产生可以看见或不可见（例如改善的舒适性）的有益效果。该术语还涵盖这样 的产品，其在传统上可能不被称为化妆品，例如，保湿霜和须后水。
[0031] 如前所述，专家们已长期认识到在皮肤健康中起关键作用的系列"活性"成分。当 然，新的活性成分随时间被发现。现在基因时代开启了以定制（即个人特异性）的方式利 用对遗传学的更深理解的可能性。在活性成分的靶标中发现的单核苷酸多态性（SNP)提供 关于预期的响应的质量的信息，即差的靶向等于差的响应。同样，典型地高度有益的成分在 其靶标具有不与功能性相关联的SNP则将不具有作用。
[0032] 成分的预测性能可以利用其生物靶标的交互证实进行评价。这种方法利用SNP的 检测来估算成分和其直接或间接靶标之间的蛋白质间相互作用。这种方法能够找到成分的 结构性质和其生物靶标之间的依赖关系并因此可以提供化妆品产品的成分效力的指示。
[0033] 为了将单核苷酸多态性（SNP)的检测用作用于评估化妆品成分对其特定靶标的 效力的工具，需要这样的系统方法，其将成分关联至SNP以便评价所选择的生物途径的效 率。如前所述，检测SNP以评价生物途径中的特定分子效力是已知的并且被用于药物遗传 学。然而，鉴别与对活性化妆品成分（ACI)的增加或减少的响应相关的SNP，然后测试个体 以确定他们是否具有至少一种所述SNP从而确定该特定化妆品是否有可能是对该个体是 有效的实践是新的。
[0034] 本文中描述的方法在以下意义上不同于药物遗传学中使用的方法：不是着眼于特 定SNP是否与病症或缺陷相关，目的是通过查询成分的靶标，即通过鉴别/评估在与该活性 成分相关的靶标中是否存在SNP，来验证该成分的作用。通过这样做，有可能确定该成分是 否将是有效的。
[0035] 所述方法将成分匹配至足够"强大"以影响所述成分的效力的SNP(即所述SNP的 存在对效力具有相当大的影响）。所述影响可以是效力降低、效力完全消除或增加的效力。 检查关注的生物途径内的成分的直接靶标（例如受体）以判断其是功能性的。直接靶标的 功能性通过确定是否存在可能扭曲该靶标的功能或增强该功能的SNP而进行评估。与SNP 相关的影响的程度或"权值"通过以下将详细解释的评分方法确定。这些权值典型地不是 二元权值（binary weight),而是具有一定程度的粒性（granularity)。
[0036] 整体方法中有六个步骤：
[0037] 步骤1 :鉴别成分（在多种化妆品产品内的）及其生物靶标。
[0038] 步骤2 :鉴别和选择成分的靶标中的SNP。
[0039] 步骤3 :设计特异性引物以扩增与成分相关联的特定SNP。
[0040] 步骤4 :将成分匹配至其靶标和相关联的SNP。
[0041] 步骤5 :成分和与SNP相关联的效力之间的相关性。
[0042] 步骤6 :应用：选择一组与每个化妆品产品（被考虑的）的组成相关的SNP及其结 果。
[0043] 这六个步骤现在将更详细考虑。
[0044] 步骤1 :鉴别成分及其靶标
[0045] 皮肤的健康基于6个健康分类或"支柱（pillar) "，（日光屏障，抗氧化，胶原刺激， 水化和补充）。每个成分涉及这些分类中的一个或多个。每个成分包含在产品中以便以处 理皮肤中的特定生物途径。这些途径有：用于解毒的抗氧化途径，异型生物质途径，抗衰老 途径和亮肤途径。此外，每个成分在此途径中具有一个特异性靶标（或生物靶标），其可以 是直接和/或间接靶标。直接靶标是与所述成分具有物理相互作用的分子。该靶标通常是 对所靶向的生物途径具有关键含义的蛋白质。所述成分与其生物靶标相互作用诱发作为该 途径激活的响应的信号转导级联，例如如图2所示。某些途径中包含基因可以是基于从数 据库，例如GeneCards (RTM)数据库和KEGG GENES数据库，以及从所选的出版物收集的信 息。所述基因与所列的成分和效力结果具有提出或成立的关联，但是遗传关联不限于皮肤。
[0046] 以正常衰老过程为例。衰老将最终导致影响皮肤的结构和外观的真皮和表皮变 化。尽管影响皮肤正常衰老的许多复杂过程仍然在研究，但是科学家们现在认识到氧化性 损伤为衰老过程的主要促成者，并且氧化性损伤的单个最大原因是来自阳光暴露的UV辐 射。科学家们知晓过度暴露于阳光可以在娇嫩的皮肤组织内触发导致衰老过程加速的炎性 过程。随着这些氧化性过程背后的机理被更好理解，我们现在已开始认识到，在一生中，即 使是轻至中度的暴露于UV辐射的累积作用，也可以引起真皮和表皮组织内的显著病理学 变化。由于不可能完全避免暴露于太阳辐射，所以重要的是获得对这些氧化性过程的更多 理解以使我们可以更好地保护我们的皮肤。
[0047] 皮肤组织含有令人惊叹的酶和非酶防御系统的集合以有助于保护娇嫩的真皮组 织免于氧化性损伤。这些酶系统包括被用作化妆品成分的靶标的以下酶：超氧化物岐化酶 (Superoxide Dismutase)，过氧化氢酶（Catalase),过氧化物酶（Peroxidases),谷胱甘肽 系统（Glutathione System)，硫氧还蛋白还原酶（Thioredoxin Reductase)，硫辛酰胺系统 (Lipoamide System)和 NADPH 泛醌还原酶（NADPH Ubiqinone Reductase)。这些酶系统的 作用机制被很好理解但是太复杂而不能在这里充分解释。这些系统能够保护娇嫩组织免于 反应性氧物种和与氧化性损伤相关的其他自由基的致病作用。这些系统通过在这些自由基 具有对皮肤组织引起氧化性损伤的机会之前，尤其是在皮肤衰老期间或者在皮肤受太阳损 伤的同时破坏这些自由基。然而，为了有效，这些分子需要直接靶标。因此，所述方法包括鉴 别通过影响这些分子对特定化妆品成分的响应的能力而直接影响这些分子的SNP的选择。 除了酶系统之外，还有大量的非酶抗氧化剂，其也有助于保护皮肤。熟知的非酶抗氧化剂包 括以下：维生素 C，维生素 E，类胡萝卜素（包括β胡萝卜素和番茄红素），生物类黄酮，低 聚原花色素 （Oligomeric Proanthocyanidins)(例如葡萄籽提取物），辅酶Q10和多酚（例 如，绿茶）。这些抗氧化剂与酶抗氧化剂协同地起作用而提供最大的保护免于自由基和它 们引起的氧化性损伤。因为每种类型的酶和非酶抗氧化剂系统具有其自身独特的特征和作 用，所以重要的是，所有系统都被良好代表并且在皮肤组织内具有充分功能。以下提供了一 系列典型的化妆品产品成分及其生物作用。
[0048] 步骤2 :鉴别和选择成分的靶标中的SNP。
[0049] 成分的靶标对应于与基因相关的蛋白质。一旦基因被鉴别，则获得该基因的SNP 清单，例如通过NCBI网站。然后根据指示特定SNP的相关性的系列关键参数来选择SNP。 要考虑的一系列主要参数为：
[0050] -次要等位某闵频率:对于单核苷酸多态性（SNP)，其次要等位基因频率（MAF) 是指定群体中的SNP的较不常见的等位基因的频率。次要等位基因频率（MAF)是指较不 常见的等位基因在指定群体中出现的频率。具有5%或更大的次要等位基因频率的SNP 通过HapMap项目祀向。MAF被广泛用于对复杂性状的全基因组关联研究（Genome Wide Association studies)〇
[0051] -功能：SNP在蛋白质水平的结果。其对蛋白质的功能具有影响？
[0052] -杂合频率:高杂合性意味着大量的遗传可变性。低杂合性意味着很少的遗传可 变性。
[0053] -丰要群体:对这种SNP具有最高评分的群体。
[0054] -牛物涂径:SNP对生物系统的作用的规范。
[0055] -某闵ID :连接于NCBI的对应于此SNP的基因
[0056] 为了确定与SNP相关联的影响因子，实施方法以通过问关于所述SNP的问题而对 每个参数分派权值。关于SNP的关键参数的问题可以通过是或否来回答。问题的目的是 评价SNP选择的关键参数的出现。如果答案为是，我们分配一分，如果答案为否，则我们分 配零分。这些参数的每一个对于SNP的选择同等重要。最终结果是表示每个SNP的影响因 子的评分（1-5)，被称为SNP影响因子（SIF)。最高SIF评分将指示对所使用的SNP的功能 (增益或损失）的最高影响。
[0057] 如何评价SIF值：
[0058] 1 - SNP对成分具有差的作用。
[0059] 2 - SNP对成分具有弱的作用。
[0060] 3 - SNP对成分将具有轻微作用。
[0061] 4 - SNP对成分具有一些中等的影响。
[0062] 5 (最高影响因子）-SNP对成分具有相当大的作用。
[0063] 对于匹配过程，仅选择具有评分5的SNP。因此，当本文中提及SNP时，典型地是 指SIF为5的那些，并且它们有时被称为功能性SNP。这种的实例可以在下表1中看到，表 1不出了与生育酚和胶原相关联的MMP _1的SIF。
[0064] 图4是流程图，其示出了用于鉴别可以用来测试特定产品（其含有多种成分（"成 分清单"）内的特定成分（"成分1"）的效力的SNP。确定SNP的成分代谢途径与成分的直 接相互作用，以及第二和第三（第三的）相互作用。这些水平可以如下设定：
[0065] ?第一相互作用水平：第一蛋白质与成分(受体或负责化学相互作用或成分修饰 的酶）直接相互作用。如果此靶标不起作用，在成分代谢上严重后果。
[0066] ?第二相互作用水平：渉及成分代谢的关键分子。如果此靶标不起作用，在成分代 谢上中度后果。
[0067] ·第三相互作用水平:涉及成分代谢的分子，如果此靶标不起作用，在成分代谢上 较小后果。
[0068] 第二和第三相互作用水平可以是与例如在成分的代谢途径内起作用的酶的相互 作用。对于每个相互作用水平，鉴别相关基因和关联的SNP。上述确定的五个测试（问题）用 来确定SNP是否应被选择。程序的结果是一组SNP，在这种情况下{SNP1，SNP4, SNP6, SNP7}。
[0069] 被选择的SNP典型地在整个群体内被良好表现（例如在群体内大于5%频率）。 然而，在一些情况下，可以选择对所述群体内的一个或多个组（即较小的群体）非常特异的 SNP，并因此可以实际上在整个群体内不是良好表现的。
[0070] 当然，可以选择这样的SNP，其对成分的代谢（并因此其效力）具有有益影响，或相 反地可以对成分的代谢具有有害影响。这两种情形对于考虑何时选择SNP很重要。
[0071] 步骤3 :设计特异性引物以扩增与成分相关联的特定SNP。
[0072] 此方法的关键方面之一是设计特异性引物以靶向正确的基因型。为了扩增DNA，可 以使用若干标准方法如聚合酶链反应（PCR)、SNAP或LAPM测定。所有这些技术基于正确引 物的选择。尽管用来选择正确的引物的参数是已知的，但是设计的引物的最终结果和效力 是新的。已被设计用于一些SNP的引物在以下描述。根据多个标准来选择引物，所述标准 包括：引物长度，引物中的末端核苷酸，合理的GC含量和T m。
[0073] 已经开发了 SNP基因分型方法如聚合酶链反应-限制片段长度多态性（PCR-RFLP) 分析、TaqMan PCR 方法，（Rychlik 等，1989) Invader 方法（Lowe, T.，J. et 1990)、单链构 象多态性分析（Pallansch，L.，等，1)、等位基因-特异性引物PCR分析（Lucas，K.，M.等 1991)和等位基因-特异性寡核苷酸杂交分析（Lucas，K.，Μ.等1991)。最近，基于DNA芯 片的技术是有前途的，因为其使得能够对许多SNP进行同时的基因分型。特异DNA序列的 扩增对于精确SNP基因分型是必要的。DNA显示高序列同源性，其对于设计特定区域中的引 物以及获得特异性扩增产物是必须的。迄今已开发了若干核酸扩增方法，包括PCR方法或 SNAP 或（Dveksler, G. S.，等 1995 ;0u, C. -Y.等，1988 ;Mack, D. H.等，1988)。这之中，环介 导等温扩增（LAMP)方法（Dveksler，G. S.，等1995)是非常有前途的，因为该方法可以在等 温条件下以高特异性且快速地扩增DNA。四种特别设计的引物和具有链置换活性的DNA聚 合酶用于扩增反应。
[0074] 本文中描述的引物选择参数是一般性的并且不必需地在不同引物选择软件中以 相同方式实现。另外，不同程序非常不同地处理引物选择的任务，所述程序必须考虑采用选 择标准以减少可能引物的数量同时不会消除潜在好的候选物。这些参数的独特组合使得引 物是独特的。
[0075] 步骤4 :将成分匹配至其靶标和相关联的SNP。
[0076] 每个成分具有被人"代谢"的能力。这种能力基于此人的遗传组成。许多成分的 代谢途径被鉴别并且产生列表，该列表详述由于存在SNP而变为无活性的那些成分，或因 为SNP产生由此成分修正的缺陷或错误而是高度有益的成分。SNP和成分之间的关联起因 于成分和其在所述途径中的生物靶标之间的关系。成分影响生物途径，例如，所述成分在所 述途径中代谢，或作用于途径的要素从而导致表型改变。已发现使用成分-靶标响应效力 的模型是特别有益的。
[0077] -旦已将成分匹配至它们的靶标和相关联的SNP，则此信息可以输入到用于今后 参考的表格或数据库中。此表格可以实时扩展以反映化妆品工业每天发现的新成分。为了 增加产品之间的区别力，可以针对超过一种SNP对消费者进行测试以提供产品内的完全效 力谱和用于其皮肤组成的成分的最佳组合。以下表2和3显示从将SNP匹配至成分的结果 收集的信息的实例。表2显示抗衰老成分的信息，并且表3显示亮肤成分的信息。
[0078] 步骤5 :成分和与SNP相关联的效力之间的相关性。
[0079] 现在可以确定成分在受其靶标中的特异性SNP影响时是否有效。最后决定反映之 前确定的成分的效力。如果靶标不是功能性的，则将不推荐该成分。相反，如果靶标不受 SNP的影响，则将推荐该成分。如果SNP再次提供增强的成分的效力，则此成分的剂量可以 在被推荐之前考虑（尤其是如果，在高剂量下，成分是有害的，例如视黄醇（retinol))。考 虑的是通过测试鉴别的基因型。这将影响对测试的效力给出的相关性。
[0080] 步骤6 :应用：霜剂的组成中的一组SNP的选择及其结果。
[0081] 测试与化妆品产品中的3个主要成分相关联的SNP的可能性反映整个产品的效 力。某些成分协同地起作用，并且因此如果一种成分由于在其靶标中的SNP所致而不是有 效的，将不会出现成分之间预期的协同作用。因此，期望根据以下方法测试产品的成分中的 若干种：
[0082] 1.评估霜剂组成。鉴别混合物中的3种或更多种成分。
[0083] 2.评估成分的效力：
[0084] 3.测试皮肤护理产品中协同起作用的成分的效力。
[0085] 术语协同作用表示两种成分或更多成分组合而产生比它们个体作用的总和更大 的作用。换句话说，整体的总和大于个体部分，即1+1 = 3。这通常在成分彼此互补时发生 并且在一起它们提供更好的结果。这些成分每一个的效力可以通过上述方法（即鉴别相关 联的SNP)评估并且鉴别每个SIF。如果一种成分不是有效的（SIF = 5)，则将不会出现预 期的协同作用。因此，产品将失去协同作用性质。例如，由于维生素 C再生氧化的维生素 E， 所以药疗化妆品制剂中的组合是协同作用的-特别是关于UV保护。5 [0086] 图4是显示皮肤护理产品的制剂中协同起作用的成分的SNP的选择的图示，并且 对消费者提供最终建议。
[0087] 兀配讨稈的详细实施例，以及如何解释SNP结果:
[0088] 有趣地，SNP将给出不同类型的信息，并且必须采用根据每个SNP的后果的定制方 法。对每个结果产生一个代码（例如推荐的，不推荐的，无附加价值等）。
[0089] 实施例1 :
[0090] 霜剂Strivectin SD含有烟酸（Niacin)作为活性成分。这里举例说明如何选择 相关的SNP。
[0091] 作为成分的烟酸的可能官接靶标:
[0092] 为了帮助选择，可以使用已有的数据库找到关于烟酸的可能靶标的选择的信息。 例如，对于烟酸，此信息可以在 http://www. t3db. org/toxins/T3D2841#target 1 找到。
[0093] 1.烟酸受体1
[0094] 2.烟酰胺N-甲基转移酶
[0095] 3.烟酸核苷酸焦磷酸化酶[羧化]
[0096] 4. G-蛋白偶联受体109B
[0097] -旦已获得此信息，则可以问问题："烟酸通过结合至其受体起作用。烟酸受体-1 起作用吗？ "然后在烟酸受体-1中寻找SNP。
[0098] -科学证据:HM74 (HUGO基因命名委员会批准的记号：G蛋白偶联受体 109B[GPR109B] ;MM#606039)，其编码推定的Gi-G蛋白偶联趋化因子受体，最近被鉴别 为烟酸的受体并且被提出作为烟酸对脂蛋白代谢的作用的调质[Soga等，2003 ;Tunaru 等，2003 ;Wise等，2003]。源自未被选择的对照群体的群体单元型估算表明，HM74和HM74A SNP不仅频繁，而且用于区分这些基因的编码序列。之前的研究表明，在生理剂量下这些 夸体对烟酸是相对不响应的「Wise等，2003]，并且需要药理剂量以从这些受体引发响应。 因此这些SNP (特别是区分SNP)对相关烟酸响应的影响是重要的，因为这些受体的有效和 选择性配体的发现会受基于单元型的差异性药理响应限制。HM74中的非同义核苷酸变化 (p. Phel98Leu，p. His253Arg ;参见图2)落入两个预期的跨膜受体（TMR)结构域（TMR 5和 6)中并且可以导致这些结构域的取向错误[Wise等，2003]。
[0099] -诜择的 SNP ID :HM74:d. His253Arg c. 758A4G rs2454726c
[0100] -HM74:p. Phel98Leu c. 592T4C rs7309297
[0101] -SNP测试结果：如果在筛诜顾客时发现突夺，则因此可以确定霜剂Strivectin SD对于此人将是无效的。结果是功能丧失。
[0102] -椎荐：此产品不被椎荐（NR)。
[0103] 为了增大产品之间的区分力度，消费者可以用多于一种的SNP进行测试以提供该 产品内的全谱效力和用于其皮肤组成的成分的最佳组合。与消费者的界面是灵活的并且有 可能根据消费者的需要询问一类皮肤护理产品（例如，抗老霜，亮肤霜，胶原蛋白霜等）。
[0104] 实施例2 ：
[0105] 消费者A想使用皮肤产品Elemis(RTM)Pro_collagen Marine霜。已知的是，此产 品含有烟酸以刺激胶原产生（此信息提供在数据库中）。该消费者然后可以被推荐进行一 个或多个SNP测试。在此实施例中，建议以下SNP :
[0106] 1. SNP1 MMP-1 (其与胶原降解相关）
[0107] 该测试的可能结果为：
[0108] ?消费者A具有SNP MMP1的突变的变体。胶原的降解在此人中是高度活性的。在 此情况下，除了 Elemis(RTM)Pro-collagen Marine霜之外，具有胶原的所有产品是必需的 和高度推荐的。如果需要，该消费者可以被提供一系列其他产品。
[0109] ?消费者A没有获得SNP MMP1的突变的变体。胶原的降解对于此人不是迫切问 题。在该情况下，该产品将是有益的但不是必需的。
[0110] 应理解，个体的基因型（包括关注的任何SNP)在考虑环境因素时将导致某种表 型。在目前的情况下，这样的因素包括施用（或不施用）成分，所述成分通过作用于（或影 响）所述途径导致某种表型或表型结果。
[0111] 为了有助于更好理解步骤4至6中涉及的程序，现在提供另一个实施例。
[0112] 根据不同基因型，例如野生型（WT)、突变的（Mut)和杂合的（Het)，对每个活性成 分赋予权值。表4示出了在活性成分烟酸的情况下如何施加加权。依据相互作用水平是否 是第一、第二或第三水平施加不同权值。
[0113] 较高的权值表示基因型的相对更积极的效果，而较低权值表示相对较不积极的效 果。在此实施例中，表4表明，对于烟酸，对于指定的人，WT基因型在第一至第三相互作用 水平中的任一个的存在表明烟酸将是非常有益的，而第一相互作用水平的突变的基因型的 存在将表明烟酸将具有很小的益处或没有益处。其他基因型（表中的）的存在将表明不同 的中间水平的益处。
[0114] 关注的产品组（例如对于由指定化妆品公司制备和销售的所有护肤产品）中的所 有活性成分构建类似于表4的加权表。这些表被集成或被制成是可获得的，例如在由帮助 消费者选择合适产品的销售人员或美容专家（"顾问"）使用的销售点终端中。
[0115] 获得最终使用者例如消费者的遗传物质的样品，并且测试该物质以确定在不同加 权表（例如表4)中包含的基因靶标的特定基因型。表5示出了指定个体对于两种活性成 分（即烟酸和视黄醇）的结果。对于每种活性成分，测试三个基因类型（SNP)，但此数量可 以更大或更小，这取决于成分和5步骤测试（按照图4)。
[0116] 对于每个SNP，最大的可能评分为10,所以在此实施例（三个SNP)/成分中，每个 成分的最大评分为30。可以看到，对于此特定的最终使用者，成分1 (烟酸）评分为30中的 15,而成分2 (视黄醇）评分为20中的13。
[0117] 顾问可以直接使用这些评分对消费者关于合适产品的选择提供建议。例如，顾问 可以鉴别对消费者具有最高评分的那些成分，并选择含有那些高评分成分的产品。该过程 可以如下地以更加自动的方式实现。
[0118] 对于每种产品，仅选择具有相对高评分（按照表5)的成分。表6示出了对三个消 费者（A至C)和两种产品获得的评分。第一个产品是胶原增加产品，而第二个是抗氧化产 品。该胶原增加产品包含四种活性成分（1至4)，而该抗氧化产品也包含四种活性成分（5 至8)。
[0119] 用于举例说明的目的，假定对于每个成分，选择三个SNP，意味着每个成分的最大 评分为30。[当然，如已经解释的，对于任意指定的SNP，可以使用更多或更少的SNP，这产 生不同的最大评分。]利用表6的结果，对于每种产品，选择对个体具有相对高效力的那些 成分。在此实施例中，15以上的评分表明高效力，而较低的评分表明差的效率。此过程在 下表7中示出，其中名称为"选择的成分"的列标识对于每个个体和每种产品的具有相对高 的效力的那些成分。利用此数据，对于每个人和每种产品，通过确定产品中被认为具有高效 力的成分的总数量的百分比来确定总的产品评分。因此，对于用于人A的胶原增加产品，成 分1和2被认为具有高效力，而成分3和4被认为具有低效力，意味着50 %的成分具有高效 力。这可以表示为：POS=(选择的总成分/所有成分）*100
[0120] 从表7很明显的是，对于每个人（消费者），顾问可以根据产品对该人的相对益处 对其分级。所以，例如，对于人A，抗氧化产品将是高度推荐的而胶原提高产品可能不是。
[0121] 图4中考虑的SNP选择过程可以内在地说明群体之间的遗传差异，例如亚洲和欧 洲人群体之间的差异。当然，通过例如将消费者的种族性的细节输入销售点终端以调整SNP 选择或调节SNP权值，可以对这些差异进行额外的说明。
[0122] 图5显示流程图，其总体地示出了使用SNP检测方法，对一组产品中的每一个确定 产品评分的方法。
[0123]

【权利要求】
1. 评估一组化妆品和/或营养化妆品和/或皮肤护理产品对个体的适合性的方法，所 述方法包括： 测试个体的遗传物质的样品以鉴别在一组预定义的单核苷酸位置处是否存在单核苷 酸多态性； 依据在所述位置处是否存在单核苷酸多态性确定每个位置的一个或多个权值；和 使用所述单核苷酸位置权值以确定每个所述产品的产品评分，所述产品评分是指示产 品对所述个体的适合性的评分。
2. 根据权利要求1的方法，其中所述测试步骤包括，在指定的单核苷酸位置处存在单 核苷酸多态性的情况下，确定该单核苷酸多态性是否以杂合的或纯合的突变的形式存在， 并且所述确定每个位置的一个或多个权值的步骤包括向所述杂合的和突变的形式施加不 同权值。
3. 根据权利要求2的方法，其中，对于指定的单核苷酸位置，如果不存在单核苷酸多态 性，野生型，则所述位置被赋予相对高的加权，如果单核苷酸多态性以纯合的突变的形式存 在则赋予相对低的加权，并且如果单核苷酸多态性以杂合的形式存在则赋予中间的加权。
4. 根据前述权利要求中任一项的方法，其中施加至位置的所述一个或多个权值取决于 表达的基因与活性成分的相互作用的水平，所述单核苷酸位置是在所述表达的基因内发现 的。
5. 根据权利要求4的方法，其中如果存在指示功能缺陷的单核苷酸多态性则位置被赋 予相对低的权值并且如果存在指示功能增益的单核苷酸多态性则赋予相对高的权值。
6. 根据前述权利要求中任一项的方法，其中所述使用所述单核苷酸位置权值的步骤包 括将一组预定义的活性产品成分中的每个与一个或多个所述单核苷酸位置关联，将与每个 活性产品成分关联的单核苷酸位置的位置权值合并以确定成分评分，并且，对于指定的产 品，鉴别所述产品中的活性成分并使用所述关联的成分评分确定所述产品评分。
7. 根据权利要求6的方法，其中所述确定所述产品评分的步骤包括确定具有超出某一 预定义的阈值评分的产品评分的产品内的活性成分的数量，并将该数量表示为所述产品内 活性成分的总数量的分数或百分比。
8. 根据前述权利要求中任一项的方法，其中所述确定每个位置的一个或多个权值的步 骤包括确定不同成分的不同权值。
9. 根据前述权利要求中任一项的方法，并且包括依据对所述个体确定的生活方式和/ 或外在因素修改所述权值和/或评分。
10. 根据前述权利要求中任一项的方法，并且包括依据成分剂量和或产品组成修改所 述权值和/或评分。
11. 生产适应个体的化妆品、营养化妆品和/或皮肤护理产品的方法，所述方法包括： 测试个体的遗传物质的样品以鉴别在一组预定义的单核苷酸位置处是否存在单核苷 酸多态性； 依据在所述位置处是否存在单核苷酸多态性确定每个位置的一个或多个权值； 将一组预定义的活性产品成分中的每个与一个或多个所述单核苷酸位置关联，将与每 个活性产品成分关联的单核苷酸位置的位置权值合并以确定成分评分； 使用所述成分评分选择所述活性产品成分的子集；和 混合所述子集的成分以生产用于所述个体的产品。
12. 鉴别影响用于化妆品、营养化妆品和/或皮肤护理产品的一种成分或成分的组合 的效力的一个或多个单核苷酸多态性SNP并且可以用来测试对于使用者的产品适合性的 方法，所述方法包括： 鉴别与一个或多个生物途径相关联的一种基因或基因的组合，所述一个或多个生物途 径又受所述一种成分或成分的组合影响； 对于所述或每个基因，鉴别可以在所述基因内存在的SNP ;和 对所鉴别的SNP进行评级以确定对所述一个或多个生物途径受所述成分影响的能力 具有显著影响的一个或多个SNP。
13. 根据权利要求12的方法，其中所述评级步骤考虑所述鉴别的SNP的多种性质和/ 或作用，所述性质之一是SNP在使用者群体或使用者群体子群内的优势性，其中优势性大 于某一预定义的阈值优势性的SNP倾向于比优势性低于所述阈值的SNP被分配更高的评 级。
14. 根据权利要求13的方法，其中在所述评级步骤期间考虑的其他性质包括以下中的 一个或多个：次要等位基因频率，功能群类型，杂合频率和生物途径。
15. 根据权利要求12至14中任一项的方法，其中所述方法还包括将所鉴别的对所述一 个或多个生物途径受所述成分影响的能力具有显著影响的SNP连同与它们相关联的成分 的信息进行映射，并且将映射的信息储存在数据库中，以使其可以在测试对于使用者的产 品适合性期间被参考。
16. 根据权利要求12至15中任一项的方法，其中所述方法还包括将所述鉴别的SNP映 射到含有与所述鉴别的SNP相关联的成分的化妆品、营养化妆品和/或皮肤护理产品，并将 映射的信息储存在数据库中，以使其可以在对于使用者的产品选择期间被参考。
17. 根据权利要求12至16中任一项的方法，其中发现由于在与受所述一种成分或成分 的组合影响的所述或每个生物途径相关联的所述或每个基因内存在一个或多个鉴别的SNP 所述一种成分或成分的组合具有降低的效力。
18. 根据权利要求12至17中任一项的方法，其中发现所述一种成分或成分的组合由于 存在一个或多个鉴别的SNP而具有增加的效力，因为所述一个或多个鉴别的SNP在一个或 多个基因中产生由所述成分修正的错误。
19. 选择用于消费者的化妆品、营养化妆品或皮肤护理产品的方法，并且包括：测试获 自所述消费者的生物样品以检测使用权利要求12至18中任一项的方法鉴别的SNP，并且基 于所检测的SNP从多种可得到的产品中选择化妆品、营养化妆品或皮肤护理产品。
20. 根据权利要求19的方法，其中所述产品选择还考虑在一起作用的两种以上成分的 任何协同作用。
21. 根据权利要求19或20中的一项的方法，其中所述测试获自所述消费者的生物样品 的步骤包括使用被选择用来扩增要被检测的SNP的引物。
22. 根据权利要求21的方法，其中所述引物根据大量标准进行选择，所述标准包括：弓丨 物长度，引物中的末端核苷酸，合理的GC(鸟嘌呤-胞嘧啶）含量和T m。
【文档编号】C12Q1/68GK104114717SQ201280069995
【公开日】2014年10月22日 申请日期:2012年11月1日 优先权日:2011年12月20日
【发明者】克里斯托弗·图马祖, 贝琳达·内贾, 卡尔文·西姆 申请人:基因奥尼克斯有限公司