制备羟基化环戊并嘧啶化合物和其盐的方法
【专利摘要】本发明提供制备并纯化羟基化环戊并嘧啶化合物的新方法，所述化合物适用于制备用于治疗疾病如癌症的AKT抑制剂，包括化合物(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(异丙氨基)丙-1-酮的单盐酸盐。
【专利说明】制备羟基化环戊并嘧啶化合物和其盐的方法
[0001] 发明优先权
[0002] 本申请要求2012年5月17日提交的美国临时申请号61/648535的优先权。所述 临时申请的全部公开内容以引用方式并入本文。
【技术领域】
[0003] 本文公开制备并纯化供合成AKT激酶活性抑制剂的羟基化环戊并嘧啶化合物的 方法。
【背景技术】
[0004] 蛋白激酶B/Akt酶是在某些人肿瘤中过表达的一组丝氨酸/苏氨酸激酶。国际 专利申请公布号WO 2008/006040和美国专利号8, 063, 050论述多种AKT抑制剂，包括化 合物（S)-2-(4-氯苯基）-I-(4-((5R，7R)-7-羟基-5-甲基-6, 7-二氢-5H-环戊[d]嘧 啶-4-基）哌嗪-1-基）-3-(异丙氨基）丙-1-酮。虽然在W02008/006040和美国专利 号8, 063, 050中描述的方法适用于提供作为AKT蛋白激酶抑制剂的羟基化环戊[d]嘧啶 化合物，但是需要替代或改进的方法，包括用于大规模制备这些化合物和其中间体。另 夕卜，（S) -2- (4-氯苯基）-I- (4- ((5R，7R) -7-羟基-5-甲基-6, 7-二氢-5H-环戊[d]嘧 啶-4-基）哌嗪-1-基）-3-(异丙氨基）丙-1-酮的二盐酸盐难以用除了非晶型以外的 形式制备，并且是吸湿的，使得它难以加工成药物形式。因此，还需要具有改进药物性质 的⑶-2- (4-氯苯基）-I- (4- ((5R，7R) -7-羟基-5-甲基-6, 7-二氢-5H-环戊[d]嘧 啶-4-基）哌嗪-1-基）-3-(异丙氨基）丙-1-酮的额外盐和形式如稳定、结晶形式。
[0005] 发明简述
[0006] 公开制备、分离并纯化在本文中详述的化合物的方法。本文提供的化合物包括AKT 蛋白激酶抑制剂、其盐和适用于制备这类化合物的中间体。
[0007] 一个方面包括一种方法，其包括还原式II化合物或其盐：
[0008]
【权利要求】
1. 一种方法，其包括使式II化合物或其盐： 其中：
R1是氢或氨基保护基；与酮还原酶接触以形成式III化合物：
或其盐。
2. 如权利要求1所述的方法，其中所述酮还原酶选自KRED-101、KRED-112、KRED-113、 KRED-114、KRED-115、KRED-121、KRED-123、KRED-124、KRED-130、KRED-132、KRED-133、 KRED-135、KRED-142、KRED-145、KRED-153、Codexis-134、Codexis-150、Codexis-168、 Codexis-112、Codexis-102、Codexis-151、Codexis-123、Codexis-103、Codexis-119、 Codexis-128、Codexis-136、Codexis-174、Codexis-105、Codexis-129、Codexis-137、 Codexis-161、Codexis-176、Codexis-154、Codexis-106、Codexis-131、Codexis-155、 Codexis-148、Codexis-165、Codexis-129、Codexis-108、Codexis-116、Codexis-125、 Codexis-149、Codexis-111、DAICEL-E073、DAICEL-E087、BCC111、C-LEcta-ADH-44s、 DAICEL-E005、DAICEL-E077、C-LEcta-ADH-24s、BCC103、C-LEcta-ADH-14s、 C-LEcta-ADH-16s、DAICEL-E007、DAICEL-E008、DAICEL-E080、DAICEL-E082、DAICEL-E052、 BCC101、C-LEcta-ADH-48s、BCC109、EVO-LI. 211、DAICEL-E072、ADH-I、ADH-2、ADH-3、 ADH-A、ADH-B、ADH-III和C-LEcta-ADH-50s。
3. 如权利要求I至2所述的方法，其中所述酮还原酶是KRED-101。
4. 如权利要求1至3所述的方法，其中所述接触步骤进一步包括使式II化合物或其盐 与辅因子接触。
5. 如权利要求4所述的方法，其中所述辅因子包括NADP、NADH、NADPH或⑶H之一。
6. 如权利要求4至5所述的方法，其中所述辅因子包括NADP和⑶H。
7. 如权利要求1至6所述的方法，其进一步包括使式III化合物或其盐与酸反应以形 成式IIIa化合物或其盐。
8. 如权利要求7所述的方法，其进一步包括在形成式I化合物或其盐的条件下使式 IIIa化合物或其盐与式IV化合物或其盐反应，
其中式IV和I中的R2独立地为氢或氨基保护基，并且所述条件包括丙烷膦酸酐。
9. 如权利要求8所述的方法，其进一步包括使式I化合物或其盐，其中R2是氨基保护 基，与酸反应以形成式I化合物的二盐酸盐。
10. 如权利要求9所述的方法，其进一步包括使式I化合物的所述二盐酸盐与碱接触以 形成式I化合物的单盐酸盐，其中R2是氢。
11. 如权利要求10所述的方法，其中所述碱是聚合物树脂，包括官能化苯乙烯二乙烯 苯共聚物。
12. -种（S) -2- (4-氯苯基）-I- (4- ((5R，7R) -7-羟基-5-甲基-6, 7-二氢-5H-环戊 [d]嘧啶-4-基）哌嗪-1-基）-3-(异丙氨基）丙-1-酮苯磺酸盐。
13. 如权利要求12所述的盐，其中所述盐是晶体的。
14. 一种（S) -2- (4-氯苯基）-I- (4- ((5R，7R) -7-羟基-5-甲基-6, 7-二氢-5H-环戊 [d]嘧啶-4-基）哌嗪-1-基）-3-(异丙氨基）丙-1-酮对-甲苯磺酸盐。
15. 如权利要求14所述的盐，其中所述对-甲苯磺酸盐是晶体的。
【文档编号】C12P17/16GK104471070SQ201380037997
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2013年5月17日 优先权日:2012年5月17日
【发明者】S·巴布, F·戈塞林, Y·兰, T·雷马查克, S·J·萨维奇, J·斯塔尔茨, H·亚吉玛 申请人:基因泰克公司