富含柠檬酸根的钙-镁补充剂及其用图
【专利说明】富含柠檬酸根的钙-镁补充剂及其用途
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求于2012年9月4日提交的美国临时专利申请序列号61/696, 662的优 先权权益，其通过引用以其整体并入本文。
[0003] 背景
[0004] I.技术领域
[0005] 本发明公开了可溶的钙-镁制剂的组合物，其包含按限定比例具有额外柠檬酸的 妈与镁的泡腾制剂（effervescent preparation)。除使产品快速溶解之外，富含梓檬酸根 的组合物还保证了血清柠檬酸根的充分增加以减少离子化钙的浓度的上升，从而帮助预防 心脏病发作。所述组合物还提供了可溶的钙和镁以预防由于使用质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI)而导致的与骨质疏松有关的骨折和低血镁。
[0006] II.【背景技术】
[0007] 妈补充剂广泛用于补充饮食以满足推荐的膳食容许量（recommended dietary allowance)，以及用作更特定的抗骨质疏松药物的伴随疗法。传统上认为妈补充剂应当是 可溶的并且是生物可利用的，以有效地预防骨质疏松。
[0008] 然而，最近已出现了这样的担心：钙补充剂可以通过引起血清钙小幅上升（高钙 血症）而增加心脏疾病和心脏病发作的风险。因此，钙补充剂的生物利用率越高，其越可能 引起此并发症。若干流行病学研宄揭示出在服用钙补充剂的对象之中心脏病发作的风险增 加（Bolland，2011 ;Reid，2011 ;Li，2012)〇
[0009] 类似地，镁是重要的饮食组分，被宣扬有多种用途，例如避免镁缺乏、缓解腿痉挛 和控制便秘。镁还被宣扬对肌肉和心脏具有有益的效果（Kircelli，2012)。然而，已有的包 含钙和镁两者的制剂是在水中溶解度不足或差的片剂或乳剂。
[0010] 常见的钙盐和镁盐需要胃酸来完全溶解（Pak，1989)。当胃酸分泌被质子泵抑制剂 (PPI)阻断时，所引起的对钙盐和镁盐的溶解度和吸收度的损害可能会增加与骨质疏松有 关的骨折（R〇UX，2009)和低镁血症（Kuipers，2009)的风险，低镁血症可以引起肌肉无力、 嗜睡、心律异常、恶心和呕吐。
[0011] 在传统的钙补充剂中，为避免骨丢失（bone loss)而提供之钙的量和形式可能会 不恰当地增加可能促使心脏病发作的血清钙。此外，很多常规的钙和镁补充剂在使用PPI 降低胃酸分泌期间的溶解度差，造成了这些物质的低效吸收。因此，保持着对提供充足钙和 镁的补充剂的需要，所述钙和镁的量和形式对于获得益处（在钙补充期间预防骨丢失；避 免在使用PPI期间而导致的与骨质疏松有关的骨折和低镁血症）是有效的，而没有不利影 响（由钙补充剂导致的心脏病发作）。
【发明内容】
[0012]目前在钙补充中的问题是调节两种相反的影响。为了避免骨丢失，钙的生物利用 率必须是最佳的以抑制甲状旁腺的功能。然而，最佳的钙吸收可以增加可能引起心脏病发 作的血清钙。在本发明的一些方面，此问题通过一种新的组合物来解决，所述组合物不仅保 证了有效的溶解度和最佳的钙的生物利用率，而且还增加了血清柠檬酸根和镁以降低心血 管风险。此外，该组合物提供了可溶的钙和镁，其对于预防由于PPI而导致的与骨质疏松有 关的骨折和低镁血症是理想的。
[0013] 在一些方面，本发明提供了包含混合物的组合物，所述混合物包含钙、镁和过量柠 檬酸根，并且含高的总柠檬酸根。在一些实施方案中，所述钙是碳酸钙、氢氧化钙、柠檬酸钙 或氧化钙。在一些实施方案中，所述钙是碳酸钙。在一些实施方案中，所述镁是柠檬酸镁或 氢氧化镁。在一些实施方案中，所述镁是柠檬酸镁。在一些实施方案中，所述柠檬酸根是柠 檬酸。
[0014] 在一些实施方案中，本发明提供了包含混合物的组合物，所述混合物包含约250mg 妈至约600mg妈、约70mg镁至约175mg镁、至少IOmeq(毫当量）过量的梓檬酸根和至少 20meq的总可溶性柠檬酸根，其中Ca/柠檬酸根的摩尔比是0. 4至0. 7。在一些实施方案中， 所述组合物包含400mg钙、122mg镁、20meq过量的柠檬酸根和50meq(16. 7毫摩尔或mmol) 的总可溶性柠檬酸根，其中Ca/柠檬酸根的摩尔比是约0. 6。在一些实施方案中，所述组合 物基本上由400mg(20meq) Hl22mg镁（10meq)、20meq过量的梓檬酸根和50meq的总可溶 性柠檬酸根组成，其中Ca/柠檬酸根的摩尔比是0. 6(400mg钙=IOmmol ;50meq柠檬酸根= 16. 7mmol ;Ca/ 梓檬酸根的摩尔比=10/16. 6 = 0· 6)。
[0015] 组合物可以呈任何适当的形式。在一些实施方案中，混合物呈片剂的形式。在一 些实施方案中，混合物呈粉末的形式。
[0016] 在另一个方面，本发明提供一种在有此治疗需要的动物中预防或治疗骨质疏松、 骨软化或低血钙的方法，所述方法包括获得任何所公开的组合物的剂量并且向所述动物施 用该剂量，其中在动物中治疗了骨质疏松、骨软化、佝偻病或低血钙。在一些实施方案中，所 述动物是人。
[0017] 在另一个方面，本发明提供一种在有此治疗需要的动物中预防脆性骨折和镁缺乏 的方法，所述方法包括获得任何所公开的组合物的剂量并且向所述动物施用该剂量，其中 在所述动物中治疗了与骨质疏松有关的骨折和低镁血症。在一些实施方案中，所述动物服 用了胃酸分泌抑制剂。在一些实施方案中，所述动物是人。
[0018] 在另一个方面，本发明提供了一种在有此需要的动物中降低由钙补充导致之心血 管风险的方法，所述方法包括获得任何所公开的组合物的剂量并且向所述动物施用该剂 量，其中在所述动物中降低了心血管风险。在一些实施方案中，所述动物是人。心血管风 险的降低可以通过指示心脏病发作或心脏衰竭的症状（例如胸痛、呼吸短促、心律异常和 腿部肿胀）的减少来证明。在一些实施方案中，心血管风险的降低通过遭受心脏病发作 或心脏衰竭的可能性减小来证明。在一些实施方案中，所述组合物能够通过提供柠檬酸 根和镁的负载（load)，增加血清柠檬酸根和镁以及阻碍可以引起血管钙化的钙蛋白颗粒 (calciprotein particle，CPP)的形成来降低心血管风险。在一些实施方案中，所述组合 物的快速溶解性提供了柠檬酸根和镁的可溶负载。
[0019] 组合物可以以任何适合的方式施用。例如，可以静脉内、动脉内、损害部内 (ntralesionally)、鼻内、阴道内、直肠内、表面、瘤内、全身、囊泡内、粘膜、经口、局部、通过 吸入（例如气雾剂吸入）、通过注射、通过输注、通过持续输注、通过直接局部灌注浸浴靶细 胞（localized perfusion bathing target cell)、通过导管、通过灌洗、在乳膏中、在脂质 组合物（例如脂质体）中，或通过如本领域普通技术人员所知的其他方法或者上述任何组 合来施用（参见，例如 Remington's Pharmaceutical Sciences，1990)。在一些实施方案 中，施用包括经口施用。
[0020] 在一些实施方案中，将所述组合物进一步限定为水溶液。在一些实施方案中，方法 还可以包括通过将包含混合物的剂量溶解在水中来制备所述水溶液。在一些实施方案中， 在溶解时所述溶液产生二氧化碳。
[0021] 所述组合物可以施用于患者（或由患者服用）1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、 14、15、16、17、18、19、20或更多次，或任何从中产生的范围，并且它们可以如下来施用：每 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24 小时，或者 1、2、 3、4、5、6、7天，或者1、2、3、4、5周，或者1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个月，或者1、2、3、4、 5、6、7、8、9或10年，或者更长，或者任何从中产生的范围。特别预期的是所述组合物可以被 每天一次、每天两次、每天三次、每天四次、每天五次或每天六次（或任何从中产生的范围） 和/或如患者所需进行施用。或者，所述组合物可以向患者或由患者每2、4、6、8、12或24 小时（或任何从中产生的范围）施用。尤特别预期的是所述组合物可以在多年的过程中每 天施用。
[0022] "可药用的"意指对制备药物组合物是有用的，所述药物组合物通常是安全、无毒 并且在生物学上或在其他方面都是合乎期望的，并且包括对于兽医用途以及人类药物用途 是可接受的。
[0023] "有效量"或"治疗有效量"或"药物有效量"意指当施用于对象或患者以治疗疾病 时，该量足以使此类对疾病的治疗起效。在一些实施方案中，向对象施用至少约5、6、7、8、9、 10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190 或 200mg/kg 或mg/kg/剂或更多或者任何从中产生的范围。
[0024] 在权利要求中使用术语"或"用于表示"和/或"，除非清楚地表明其仅指替代方案 或替代方案互相排斥，即使本公开内容支持仅指替代方案以及"和/或"的定义。
[0025] 贯穿本申请，术语"约"用于表明数值包括用于测定所述数值的装置或方法的误差 的标准偏差。
[0026] 遵循长期存在的专利法，在权利要求或说明书中，当词语"一个/种"与词语"包 含"结合使用时表示一个/种或更多个/种，除非特别指出。
[0027] 如在本说明书和权利要求中所使用的，词语"包含（comprising) "（以及任何形式 的包含，例如"包含（comprise)"和"包含（comprises) "）、"具有（having)"（以及任何形 式的具有，例如"具有（have) "和"具有（has) 包括（including) "（以及任何形式的包 括，例如"包括（includes)"和"包括（include)"）或"含有（containing)"（以及任何形 式的含有，例如"含有（contains)"和"含有（contain)"）是包容性的或开放式的，并且不 排除额外的、未列举的要素或方法步骤。此外，词语"基本上由...组成"涵盖特定的材料 或步骤，以及不会实质上影响本要求保护发明之基本和新颖特征的那些额外的组成部分。
[0028] 省略了对公知的处理技术、组成部分和设备的描述，以免以不必要的细节不必要 地模糊本发明的方法和装置。本发明的其他目的、特征和优点将由以下的详细描述而变得 明