低缓冲营养组合物及其用图
【专利说明】低缓冲营养组合物及其用途
[0001] 本公开内容总的来说涉及诸如婴儿配方、人乳强化剂、儿童膳食补充剂等低缓冲 营养组合物的制备和用途。在某些实施方案中，本公开内容提供用于支持抵抗受试者胃肠 道中细菌生长的方法、用于调节受试者的胃酸度的方法和/或用于提高受试者的胃排空速 率的方法，各方法包括将所述低缓冲营养组合物的至少一种给予受试者的步骤。此外，本公 开内容提供通过在营养组合物中掺入具有特定的乳清：酪蛋白比率的蛋白质源和PKa小于 约4的至少一种盐以降低营养组合物的缓冲能力的方法。
【背景技术】
[0002] 许多肠内病原体通过粪便-口腔途径在人与人之间传播。一般认为胃分泌物的酸 性性质通过在经口摄入的病原体到达小肠或大肠（病原体在其中定居并引起疾病）之前将 其灭活，来提供针对肠内病原体的有效宿主防御。
[0003] 母乳喂养的婴儿比配方喂养的婴儿遭受较少发作的胃肠感染。此外，几项研 究表明，在奶瓶喂养的婴儿中的餐后胃pH高于母乳喂养婴儿的胃pH。此外，已知人乳 比牛乳和基于牛乳的婴儿配方两者具有较低的酸缓冲性质（Bullen等人，"The Effect of 'Humanised' Milks and Supplemented Breast Feeding on the Faecal Flora of Infants ('人化'乳和补充母乳喂养对婴儿的奠便菌群的作用），" J ifeoi ificroAioJ.， 10(4)， 1977， 403-413。
[0004] 因此，合乎需要的将是提供在其使自然水平的胃酸度有效灭活经口摄入的病原菌 的能力方面更接近地类似于人乳的婴儿配方。
【发明内容】
[0005] 在一个实施方案中，本公开内容涉及通过给予受试者缓冲强度为约9-约22的营 养组合物以支持抵抗受试者（特别是婴儿）胃肠道中的细菌生长的方法，其中营养组合物 包含PKa低于约4的至少一种盐。营养组合物可包含脂质源、碳水化合物源、蛋白质源、至 少一种益生元（prebiotic)、至少一种长链多不饱和脂肪酸源和/或介于约0. 2和约1. 8% (w/w)之间的选自葡萄糖酸钙、乳酸钙、氯化钙、磷酸钙的至少一种盐及其组合。在不同的实 施方案中，蛋白质源可具有约55:45-约85:15的乳清：酪蛋白比率；在某些实施方案中，乳 清：酪蛋白比率可为约60:40-约80:20。在更具体的实施方案中，乳清：酪蛋白比率可为 约 60:40 或约 70:30 或约 80:20。
[0006] 在一些实施方案中，本公开内容另外涉及用于调节受试者的胃酸度的方法，所述 方法包括将缓冲强度为约9-约22的营养组合物给予受试者的步骤，其中营养组合物包含 PKa低于约4的至少一种盐和乳清：酪蛋白比率为约60:40-约80:20的蛋白质组分。pKa 小于约4的至少一种盐可选自葡萄糖酸钙、乳酸钙、磷酸钙及其任何组合。
[0007] 在其它实施方案中，本公开内容涉及降低营养组合物（例如婴儿配方）的缓冲强 度至约9-约22的水平的方法。所述方法至少包括将⑴乳清：酪蛋白比率为约60:40-约 80:20的蛋白质组分和（ii) pKa小于约4的至少一种盐加入营养组合物中的步骤。在一些 实施方案中，PKa小于约4的至少一种盐可选自葡萄糖酸钙、乳酸钙、磷酸钙及其任何组合。
[0008] 在一些实施方案中，本公开内容还涉及提高婴儿的胃排空速率的方法。所述方法 至少包括将缓冲强度介于约9和约22之间的婴儿配方给予婴儿的步骤，其中婴儿配方包含 PKa低于约4的至少一种盐和乳清：酪蛋白比率为约60:40-约80:20的蛋白质组分。pKa 小于约4的至少一种盐可选自葡萄糖酸钙、乳酸钙、氯化钙、磷酸钙及其任何组合。
[0009] 在更进一步的实施方案中，本公开内容涉及包含脂肪或脂质源、碳水化合物源、 乳清：酪蛋白比率为约60:40-约80:20的蛋白质源和pKa低于约4的至少一种盐的营 养组合物。在某些实施方案中，营养组合物另外包含至少一种益生元、至少一种益生菌 (probiotic)、至少一种植物性营养组分、至少一种长链多不饱和脂肪酸（LCPUFA)、至少一 种预胶化淀粉、至少一种果胶和/或适量的β -葡聚糖。
[0010] 在某一实施方案中，给予受试者营养组合物支持抵抗选自以下细菌的生长： 肠致病性大肠杆菌05： cWi) (EPEC)、肠聚集性大肠杆菌（EAEC)、阪崎克罗诺杆菌 (CrawoAacter (亦称为阪崎氏肠杆菌和 / 或肠 道沙门氏菌e/7teric)。在一个实施方案中，营养组合物支持抵抗受试者胃肠 道中阪崎克罗诺杆菌和/或肠道沙门氏菌的生长或发育。
[0011] 附图简沐 图1提供说明与人乳和基于各种乳的婴儿配方相比本公开内容的低缓冲营养组合物 的缓冲强度的示图。
[0012] 图2提供说明与人乳的几个样品和对照配方相比本公开内容的低缓冲营养组合 物的缓冲强度的示图。
[0013] 实施本发_的最佳方式 现在将详细提及本公开内容的实施方案，下文将给出其一个或多个实例。各个实例通 过解释本公开内容的营养组合物来提供，并非限制。实际上，对于本领域技术人员会是显而 易见的是，可在不偏离本公开内容的范围的情况下对本公开内容的教义进行各种修改和变 动。例如，作为一个实施方案的一部分阐明和描述的特征可与另一个实施方案一起使用以 产生又一个实施方案。
[0014] 因此，预期本公开内容涵盖落入随附权利要求书的范围的这类修改和变动及其等 同内容。本公开内容的其它目的、特征和方面公开于下面的详细描述，或者从下面的详细描 述来看是显而易见的。本领域普通技术人员要了解，本论述只是示例性实施方案的描述，并 无意限制本公开内容的更宽泛的方面。
[0015] "营养组合物"意指满足受试者的营养需要的至少一部分的物质或制剂。在整个公 开内容中使用术语"营养品"、"营养配方"、"肠内营养品"和"营养补剂"作为营养组合物的 非限制性实例。而且，"营养组合物"可指液体剂、散剂、凝胶剂、糊剂、固体剂、浓缩剂、混悬 剂或即用型的肠内配方（enteral formulas)、口服配方、婴儿配方、儿童受试者配方、儿童 配方、成长乳和/或成人配方。
[0016] "缓冲能力"描述了组合物或配方对抗pH变化的能力。本文所用术语"缓冲强度" 意指降低50毫升（mL)体积的液体组合物的pH从起始pH至pH 3所需要的0.1 M HCl的 体积。本文所用术语"低缓冲强度"或"低缓冲能力"意指约22或更低的缓冲强度。
[0017] "调节"或"调整"意指发挥改进、控制和/或调节影响。在一些实施方案中，术语 "调节"意指显示增强或刺激作用。在其它实施方案中，"调节"意指显示减弱或抑制作用。 在某些实施方案中，给予本公开内容的营养组合物通过提高配方喂养婴儿的胃酸度水平至 与母乳喂养婴儿的胃酸度水平大致相同的水平来调节受试者（例如配方喂养婴儿）的胃酸 度。
[0018] 术语"肠内"意指通过或在胃肠道或消化道内可递送的。"肠内给予"包括经口进 食、胃内进食、经幽门给予或任何其它进入消化道的给予。"给予"比"肠内给予"更广义，包 括胃肠外给予、经口给予和/或通过其使物质进入受试者身体的任何其它给予途径。
[0019] "儿童受试者"意指小于13岁的人。在一些实施方案中，儿童受试者是指介于出生 和8岁之间的人类受试者。在其它实施方案中，儿童受试者是指介于1和6岁之间的人类 受试者。在更进一步的实施方案中，儿童受试者是指介于6和12岁之间的人类受试者。术 语"儿童受试者"可指如下所述的婴儿（早产儿或足月儿）和/或儿童。
[0020] "婴儿"意指年龄范围从出生到不满1岁的人类受试者，包括0-12个月校正年龄 的婴儿。短语"校正年龄"意指婴儿的实足年龄减婴儿提早出生的时间量。因此，如果婴儿 受孕至足月，则校正年龄是婴儿的年龄。术语婴儿包括低出生体重婴儿、非常低出生体重婴 儿、极低出生体重婴儿和早产儿。"早产儿"意指在妊娠第37周结束前出生的婴儿。"晚期 早产儿"意指在妊娠第34周和第36周之间形成的婴儿。"足月儿"意指在妊娠第37周结束 后出生的婴儿。"低出生体重婴儿"意指出生称重小于2500克（约5 lb，8盎司）的婴儿。 "非常低出生体重婴儿"意指出生称重小于1500克（约3 lb，4盎司）的婴儿。"极低出生 体重婴儿"意指出生称重小于1000克（约2 Ib，3盎司）的婴儿。
[0021] "儿童"意指年龄范围为12个月到约13岁的受试者。在一些实施方案中，儿童是 年龄介于1和12岁之间的受试者。在其它实施方案中，术语"儿童"是指介于1和约6岁 之间或介于约7和约12岁之间的受试者。在其它实施方案中，术语"儿童"是指介于12个 月和约13岁之间的任何年龄范围。
[0022] "儿童营养制品"是指满足儿童营养需要的至少一部分的组合物。成长乳是儿童营 养制品的一个实例。
[0023] 术语"水解度"是指肽键通过水解方法断裂的程度。
[0024] 术语"部分水解的"意指具有大于0%但小于约50%的水解度。
[0025] 术语"充分水解的"意指具有大于或等于50%的水解度。
[0026] 术语"不含蛋白质"意指不含可测量的量的蛋白质，如通过标准蛋白质检测方法例 如十二烷基（月桂基）硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳（SDS-PAGE)或大小排阻色谱法测量。 在一些实施方案中，营养组合物基本不含蛋白质，其中"基本不含"在下文中定义。
[0027] "婴儿配方"意指满足婴儿营养需要的至少一部分的组合物。在美国，21 C. F. R.第 100、106和107章颁布的联邦法规规定了婴儿配方的含量。这些法规限定了常量营养物、维 生素、矿物质和其它成分水平以尽力模拟人母乳的营养和其它性质。
[0028] 术语"成长乳"是指预期用作不同饮食的一部分以支持年龄介于约1和约6岁之 间的儿童的正常成长和发育的一大类营养组合物。
[0029] "基于乳的"意指包含从哺乳动物乳腺中吸取或提取的至少一种组分。在一些实施 方案中，基于乳的营养组合物包含来源于驯养的有蹄动物、反刍动物或其它哺乳动物的乳 的组分或其任何组合。此外，在一些实施方案中，基于乳的意指包含牛的酪蛋白、乳清、乳糖 或其任何组合。此外，"基于乳的营养组合物"可指包含本领域已知的任何来源于乳的或基 于乳的制品的任何组合物。
[0030] "营养完全的"意指可用作唯一的营养来源的组合物，其会供应基本上所有每日必 需量的维生素、矿物质和/或痕量元素以及蛋白质、碳水化合物和脂质。实际上，"营养完全 的"描述了提供支持受试者的正常成长和发育所需要的足量的碳水化合物、脂质、必需脂肪 酸、蛋白质、必需氨基酸、条件必需氨基酸、维生素、矿物质和能量的组合物。
[0031] 因此，按定义，对早产儿是"营养完全的"的营养组合物会提供早产儿生长所必需 的质量上和数量上足量的碳水化合物、脂质、必需脂肪酸、蛋白质、必需氨基酸、条件必需氨 基酸、维生素、矿物质和能量。
[0032] 按定义，对足月儿是"营养完全的"的营养组合物会提供足月儿生长所必需的质量 上和数量上足量的全部碳水化合物、脂质、必需脂肪酸、蛋白质、必需氨基酸、条件必需氨基 酸、维生素、矿物质和能量。
[0033] 按定义，对儿童是"营养完全的"的营养组合物会提供儿童生长所必需的质量上和 数量上足量的全部碳水化合物、脂质、必需脂肪酸、蛋白质、必需氨基酸、条件必需氨基酸、 维生素、矿物质和能量。
[0034] 当用于营养物时，术语"必需的"是指机体不能以足够用于正常生长并维持健康的 量合成因此必需通过饮食供应的任何营养物。术语"条件必需的"当用于营养物时意指在 当机体无法获得足量的前体化合物以进行内源合成的条件时，营养物必需通过饮食供应。
[0035] "益生菌"意指对宿主健康发挥有益作用、具有低致病性或无致病性的微生物。
[0036] 术语"灭活益生菌"意指其中所提及的益生菌的代谢活动或繁殖能力已被减弱或 破坏的益生菌。然而，"灭活益生菌"在细胞水平上的确仍保持其生物乙二醇-蛋白质和 DNA/RNA结构的至少一部分。本文所用术语"灭活"与"无活力"同义。
[0037] "益生元"意指通过选择性地刺激消化道中可改善宿主健康的一种或有限数量的 细菌的生长和/或活性而有益地影响宿主的不能消化的食物成分。
[0038] "植物性营养物"意指天然存在于植物中的化合物。植物性营养物可包括在任何 植物来源的物质或提取物中。术语"植物性营养物"包括由植物产生的几大类化合物，例如 多酚化合物、花色素苷、原花色素和黄烷-3-醇（即儿茶素、表儿茶素），且可来源于例如水 果、种子或茶提取物。此外，术语植物性营养物包括所有的类萌萝卜素、植物留醇、硫醇和其 它植物来源的化合物。此外，正如技术人员应了解的，除蛋白质、纤维或其它植物来源的组 分以外，植物提取物可包括植物性营养物，例如多酚。因此，例如，除其它植物来源的物质以 外，苹果或葡萄籽提取物可包括有益的植物性营养组分，例如多酚。
[0039] "β_葡聚糖"意指所有的β_葡聚糖，包括特定类型的β_葡聚糖，例如 0-1，3-葡聚糖或0-1，3;1，6-葡聚糖。而且，0-1，3;1，6-葡聚糖是0-1，3-葡聚糖的一 种类型。因此，术语" β -1，3-葡聚糖"包括β -1，3; 1，6-葡聚糖。
[0040] "果胶"意指包含可存在于植物细胞壁中的半乳糖醛酸的任何天然存在的寡糖或 多糖。具有各种物理和化学性质的不同类型和等级的果胶是本领域已知的。实际上，果胶 的结构在植物之间、在组织之间和甚至在单细胞壁内可显著变化。一般而言，果胶由带负电 荷的酸性糖（半乳糖醛酸）构成，酸性基团的一些呈甲酯基团的形式。果胶的酯化度是与 被甲醇酯化的吡喃半乳糖基糖醛酸单元连接的羧基的百分比的度量。
[0041] 酯化度小于50% (即少于50%的羧基被甲基化形成甲酯基团）的果胶被归类为低 酯、低甲氧基或低甲基化（"LM"）果胶，而酯化度为50%或更高（即多于50%的羧基被甲基 化）的果胶被归类为高酯、高甲氧基或高甲基化（"HM"）果胶。极低（"VL"）果胶，一类 低甲基化果胶，具有小于约15%的酯化度。
[0042] "病原体"意指引起疾病状态或病理综合征的生物体。病原体的实例可包括细菌、 病毒、寄生物、真菌、微生物或其组合。
[0043] 本文所用的所有百分比、部分（parts)和比率以总制剂的重量计算，除非另有说 明。
[0044] 规定为"每日"给予的所有量可按在24小时时间进程内给予的1个单位剂量、以 单次份量（serving)或两个或多个剂量或份量递送。
[0045] 本公开内容的营养组合物可基本不含本文描述的任何任选或所选的成分，条件是 剩余营养组合物仍含有本文描述的所有所需成分或特征。在这种情况下，除非另有说明，否 则术语"基本不含"意指所选择的组合物可含有小于有用量的任选成分，通常按重量计小于 0. 1%，此外包括按所述任选或所选的成分重量计0%。
[0046] 对本公开内容的单数特性或限制的所有提及应包括相应的复数特性或限制，反之 亦然，除非另有说明或在作出提及的上下文中明确说明与之相反。
[0047] 可以任何顺序进行本文所采用的方法或过程步骤的所有组合，除非另有说明或在 作出所提及的组合的上下文中明确说明与之相反。
[0048] 本公开内容的方法和组合物（包括其组分），可包含本文所述实施方案的必需要 素和限制以及本文或别处描述的