用于预防或治疗婴儿和幼儿的坏死性小肠结肠炎的组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及用于预防婴儿和幼儿患坏死性小肠结肠炎，和/或用于缩短婴儿和幼 儿患坏死性小肠结肠炎的持续时间、降低其患病风险、减少其并发症和/或严重性，和/或用 于缓解由坏死性小肠结肠炎引起的损害婴儿和幼儿健康的症状的组合物。本发明还涉及可 用于(例如)促进肠内喂食耐受性和肠道功能成熟的组合物。
【背景技术】
[0002] 新生儿的胃肠道功能不成熟是炎症性疾病（诸如，坏死性小肠结肠炎或NEC，其为 新生儿中严重的胃肠道疾病）的风险因素。坏死性小肠结肠炎与多种并发症相关，如可导致 切除一部分肠的肠坏死、生长发育迟缓以及神经发育问题，诸如长期神经发育受损，并且还 伴随着高死亡率(高达20% )和高发病率。
[0003]这种病症的发生率在早产儿和低出生体重婴儿中较高。其中一个原因是，这些婴 儿的肠道功能不成熟，并且其肠道的细菌定植很容易破坏系统，从而表现为肠内喂食不耐 受，一般症状为反胃和腹泻，在严重的情况下为NEC。其触发因素包括微生物(诸如肠杆菌科 (Enterobacteriacae)和凝固酶阴性葡萄球菌（staphylococci))的过度生长。NEC是一种复 杂的病症，但普遍认为肠道菌群的活动和肠道不成熟是该病症的致病因素。
[0004] 本领域已尝试采取许多措施来预防婴儿NEC。通过预防细菌跨粘膜迀移、竞争性排 除致病菌、增强宿主免疫应答，研究了益生菌的用途。Gitish Deshpande et al Probiotics for prevention of necrotizing enterocolitis in preterm neonates with very low birthweight: a systematic review of randomised controlled trials，Lancet 2007; 369(9573) 1614-20(Gitish Deshpande等人，"用于预防极低出生体 重的早产儿患坏死性小肠结肠炎的益生菌：随机对照试验的系统性评价"，《柳叶刀》，2007 年，第369卷，第9573期，第1614-1620页）中描述了益生菌可降低妊娠期不足33周的早产儿 患坏死性小肠结肠炎的风险。但该文献也声明了益生菌短期和长期的安全性需要在大型试 验中进行评估，并且该文献也存在未解决的问题，诸如益生菌剂用作补充剂的剂量、持续时 间和种类。但其他一些有关益生菌的研究并未得出定论，例如Carlo Dani et al, Probiotics feedings in prevention of urinary tract infection,bacterial sepsis and necrotizing enterocolitis in preterms infants,Biol Neonate 2002,82:103-108(Carlo Dani等人，"早产婴儿的益生菌喂食，用于预防尿道感染、细菌性败血症和坏死 性小肠结肠炎"，《新生儿生物学》，2002年，第82卷，第103-108页）中得出结论:从首次喂食 乳酸杆菌(la Ct〇bacilluS)GG补充剂起连续7天喂食该补充剂并未有效降低早产婴儿中NEC 的发病率。
[0005] 因此还探索研究了其他途径，例如使用低聚糖，尤其是人乳低聚糖。所有人乳低聚 糖(ΗΜ0)是人乳中继乳糖和脂肪之后的第三大固体成分。ΗΜ0通常在还原端含有乳糖，而在 非还原端含有碳水化合物芯，该碳水化合物芯通常含岩藻糖或唾液酸。目前人乳中已有大 约100种不同人乳低聚糖结构得到表征。
[0006] 建议所有婴儿采用母乳喂养。然而，在一些情况下，由于某些医学原因，母乳喂养 不充足或不能实现，或者母亲根本不选择母乳喂养。本领域已针对这些情况研发了婴儿配 方食品。
[0007] 本领域应不同要求，使用ΗΜ0成分(诸如，岩藻糖基化低聚糖、乳糖-N-四糖、乳糖-N-新四糖或唾液酸化低聚糖)研制出了数种婴儿配方食品。
[0008] W02009/077352涉及适用于预防机会性感染的组合物，该组合物包含与岩藻糖基 化低聚糖(诸如，2'FL)-同起作用的双歧杆菌属(Bifidobacterium)益生菌。该发明从可预 防的多种机会性感染中列举了呼吸道、尿道和胃肠道感染(诸如，NEC)。
[0009] W02012/092156公开了使用人乳低聚糖来降低婴儿、学步儿或儿童中NEC发病率的 方法。本申请列出了很多种ΗΜ0及其前体，还列出了 ΗΜ0及其前体的多种不同组合，并且还涉 及ΗΜ0与一种或多种益生元低聚糖(F0S、G0S、菊粉、聚葡萄糖和/或树胶）的多种组合。还可 在配方中添加一些益生菌。然而，在W02012/092156中，组合的可能性范围很宽泛，该申请在 应使用多少量的ΗΜ0或其前体才能获得有效结果的方面也几乎未给出指导。
[0010]因此，需要研发适用于预防婴儿和幼儿患坏死性小肠结肠炎和/或用于治疗婴儿 和幼儿的坏死性小肠结肠炎、和/或适用于促进婴儿和幼儿的肠内喂食耐受性和胃肠道功 能成熟的特定营养组合物。
[0011]由于这类婴儿和幼儿特别娇弱，不宜接受传统的药物干预，所以提供此类健康益 处的方式应当是特别适合这些年幼对象(婴儿和幼儿)的非药物干预方式。
[0012] 另外，提供此类健康益处的方式还应当不引发副作用并且/或者不仅方便实施、还 能获得这些年幼对象的父母或健康护理人员广泛认可。
[0013] 再者，这种方式的价格对大多数人来说应当公道合理，而且大多数人都负担得起。
【发明内容】
[0014] 本发明人惊讶地发现，包含特定人乳低聚糖的混合物的组合物在用于（i)促进婴 儿和幼儿的肠内喂食耐受性和胃肠道功能成熟和（ii)降低其坏死性小肠结肠炎的发病率 中特别有效。
[0015] 因此，本发明提供了一种组合物，其包含LNT与至少另一种ΗΜ0或其前体，以用于预 防婴儿和幼儿患坏死性小肠结肠炎和/或用于治疗婴儿和幼儿的坏死性小肠结肠炎(诸如， 缩短婴儿和幼儿患坏死性小肠结肠炎的持续时间、降低其患病风险、减少其并发症和/或严 重性，和/或用于缓解由坏死性小肠结肠炎引起的损害罹患NEC的婴儿和幼儿健康的症状）。
[0016] 根据本发明的组合物还允许在婴儿和幼儿中提供更好的肠道保护而免受微生物 和病原菌过度生长影响、促进肠道发育和成熟、减少肠道炎症、提高肠内喂食耐受性和/或 预防与其相关的任何疾病和并发症。
【附图说明】
[0017]图1示出以NFkB报告基因细胞系为例，当使用促炎TNF-α或革兰氏阴性菌(此处为 鼠伤寒沙门氏菌(S. typhymurium))刺激时，炎症标志物和主要调节因子核因子κΒ (NFkB)的 活化。
【具体实施方式】
[0018] 本文使用了下列术语和表述，其含义如下。
[0019] 术语"婴儿"是指不满1岁的儿童。
[0020] 术语"幼儿"是指1至3岁的儿童，也称学步儿童。
[0021] "剖腹产婴儿或幼儿"是指通过剖腹产术分娩的婴儿或幼儿。这意味着婴儿或幼儿 不是经阴道分娩的。
[0022] "早产儿"是指不足月生产的婴儿或幼儿。通常是指在妊娠满36周之前出生的婴儿 或幼儿。
[0023] 术语"营养组合物"是指供给对象养分的组合物。一般情况下，营养组合物以口服 或静脉注射方式摄入，并通常包含脂质或脂肪源与蛋白质源。
[0024] 术语"低变应原营养组合物"是指不大可能引起变态反应的营养组合物。
[0025] 在一个具体实施方案中，本发明的组合物是"合成组合物"。术语"合成组合物"是 指采用化学和/或生物方法制出的混合物，该混合物的化学性质可能与哺乳动物乳汁中天 然存在的混合物相同（也就是说，合成组合物不是母乳）。
[0026] 术语"婴儿配方食品"是指专用于供给4至6个月婴儿营养，而且本身可满足这类婴 儿的多种营养需求的食品（符合欧盟委员会1991年5月14日颁发的针对婴儿配方食品和较 大婴儿配方食品的第91/321/EEC号指令中第1.2条的规定）。
[0027] 术语"1段婴儿配方食品"是指专用于供给不满4个月婴儿营养的食品。
[0028] 术语"较大婴儿配方食品"是指专用于供给4个月以上婴儿营养、并且是这类婴儿 逐渐多元化的饮食中的主要流质食物的食品。
[0029]术语"婴孩食物"是指专用于供给不满1岁婴儿或幼儿营养的食品。
[0030]术语"婴儿谷物组合物"是指专用于供给不满1岁婴儿或幼儿营养的食品。
[0031 ]术语"成长乳"是指适合幼儿特殊营养需求的含乳饮料。
[0032] 术语"强化剂"是指适宜与母乳或婴儿配方食品混合的液态或固态营养组合物。
[0033] 术语"离乳期"是指在婴儿或幼儿饮食中逐步用其他食物替代母乳这一时期。
[0034]术语"坏死性小肠结肠炎"和NEC可互换使用。
[0035]表述"预防坏死性小肠结肠炎"、"预防NEC"或"NEC的预防"是指避免发生NEC，并 且/或者降低NEC的发病率(降低其频率，亦即减少发生NEC的次数）。一般情况下，预防发生 NEC是在治疗期间（即，给予本发明的组合物期间）完成的。也可涵盖在以后的生活中预防 NEC。表述"在以后的生活中"涵盖干预或治疗结束后的效果。这种效果"在以后的生活中"可 维持1周至数月，例如，2至4周、2至6周、2至8周、1至6个月，或2至12个月。
[0036] 表述"治疗坏死性小肠结肠炎"、"治疗NEC"或"NEC的治疗"是指缩短坏死性小肠结 肠炎的持续时间（婴儿或幼儿罹患NEC的天数/周数/年数）、降低其患病风险、减少其并发症 和/或严重性，诸如NEC的后果和严重程度(例如，高死亡率和发病率）。这还包括缓解由坏死 性小肠结肠炎引起的损害罹患NEC的婴儿和幼儿健康的症状和/或其相关影响，尤其是可导 致切除一部分肠的肠坏死、生长发育迟缓、神经发育问题(诸如长期神经发育受损），并且/ 或者还包括减轻罹患NEC的婴儿和幼儿的疼痛和/或舒缓其睡眠和/或稳定其行为。
[0037] 表述"提高肠内喂食耐受性"是指减轻或抑制喂食期间可能发生的现象（由喂食不 耐受引起），诸如反胃、腹泻、恶心。
[0038]术语"ΗΜ0"是指人乳低聚糖。这些碳水化合物高度耐受酶水解，这表明其表现的重 要功能可能不与其热值直接相关。本领域已特别指出，这些碳水化合物在