专利名称：适用于计算机视力综合症和干眼病的眼用制剂的制作方法
技术领域：
本发明是关于一种为计算机视力综合症而特别设计的新型眼用制剂-计算机护眼液，用以缓解因使用计算机所导致的眼睛发干、发红、针刺感、多泪、疲劳以及伴之而来的头痛、颈痛等症状的计算机视力综合症(Computer vision syndrome)。本品亦适用于因年龄、绝经期、吸烟、干燥或多尘的环境、运动量少以及载隐形眼镜等引起的干眼病。本发明系新型眼保健品，属于保健用品。
随着信息时代的到来，计算机已成为人们生活中必不可缺的工具。与传统印刷品清晰边缘不同的是计算机的荧光屏是由若干个小点点所组成，非常难以使眼睛聚焦。为此，计算机使用者不得不反复聚焦以试图保持图象清晰。这样做的结果导致了眼肌肉反复的应力作用，造成眼的疲劳。此外，长时间使用计算机所保持的聚焦状态使得眨眼频率降低，这反过来使眼睛发干，受刺激。国外医学临床上称这种因使用计算机所导致的眼睛发干、发红、针刺感、多泪、疲劳以及伴之而来的头痛、颈痛等症状称之为计算机视力综合症(Computer visionsyndrome)。
计算机视力综合症发病率高。美国所进行的一项调查结果显示，每天使用2小时或2小时以上计算机的用户有下列比例报告了以下症状*眼疲劳 53％*眼刺激 32％*聚焦困难32％*头痛25％*眼烧灼感22％*眼部痒 15％由于迄今为止几乎所有的计算机工作均依赖于人-计算机介面最基本的部件-眼睛所进行，专家认为美国使用计算机的七千万在职人员中88％有与计算机相关的眼应力性疾患。尽管大多数尚未意识到因计算机使用所导致的视力综合症，目前全美去眼科医生就诊的患者每七人中就有一人是因计算机视力综合症所致。计算机视力综合症所造成的实际危害和广泛影响正得到各方面的重视。据美国新闻导报(Newspaper Guild)报导，全美已有21个州就计算机使用予以立法，另有若干州亦有立法动意。
中国是一个正在走向现代化的人口大国。高速度地发展信息产业是实现科学技术现代化的重要组成部分。这几年，我国计算机和国际互联网的增长速度之快令世人瞩目。而且，随着我国教育现代化步伐的加速以及国人对高新技术强劲的追赶意识，计算机使用的高速增长速率还会在相当长一段时间内保持下去。与欧美国家相比较，国人的饮食结构中蛋白和脂肪部分偏低，这在减少心血管疾患的同时亦降低了有益于视力保健的脂溶性维生素。这也是亚洲近视学生的比率高于欧美的原因之一。
综上所述，与欧美相比较，计算机视力综合症在我国决不是一个小问题。事实上，这一问题已开始造成相当程度的危害。眼疲劳、眼刺激等症状均有报道。由此而导致的视力减退，甚至近视已成为不容忽视的问题。在中国研究这一问题，可能有必要提及电视这一越来越广泛的大众传播媒体。改革开放的二十年，使我国不仅成为世界第一大电视机生产大国，而且亦已是电视机拥有量第一大国。3亿台电视机和上百家电视机构使我国电视观众数远远领先于世界上任何一个国家。与之相关联的还有一个游戏机的问题。在国内，尤其是在场地有限的都市，以电视机为屏幕的游戏机成了孩子们的宠物。生动有趣的画面，声情并茂的变幻，以及一定的情节使得孩子们玩游戏的时间可以长达数小时。缺乏自律的孩子常常是在家长的干预下忍痛离开游戏机。可以这样认为，游戏机和电视机已成为中国都市孩子近视的二大主要杀手。
与孩子们情况有所不同的是，成年人随着年龄的增长，尤其是更年期所造成的人体内激素分泌的变化，使得干眼病-这个眼科医生的伤风感冒越发普遍。据统计，美国眼科就诊患者中40％的病人与干眼病有关，全美至少三千八百万人有一定的干眼病症状。目前用于干眼病的护眼液，仅美国就超过四亿美元。年龄、绝经期、吸烟、干燥或多尘的环境、运动量少以及载隐形眼镜都是引起干眼病的可能原因。而这些原因在国内均存在，其中吸烟和多尘的环境可能比欧美更甚。
干眼的症状与计算机视力综合症有一定的相似之处，如烧灼感、刺激、扩散状红丝，异物感等。
干眼病由来己久，美国市场上为干眼病设计的保健眼药水较多，如Alcon公司的TearsNaturale,Tears NaturaleⅡ,Tears Naturale Free,Bion Tears；Allergan公司的Refresh plus,Celluvisc,Refresh,Tears plus；Busch & Lomb公司的MoistureDrops,Dry Eye Therapy；Ciba公司的Aguasite,Hypo-Tears PF和Iolab公司的Hypo-Tears。
以美国Alcon公司的最新产品(Ophthalmology Times,Aug.15,1999,page16)Tears NaturaleⅡ为例该产品含有硼酸钠、氯化钠、氯化钾、甲基纤维素2910和葡聚糖70，采用多聚季胺化合物作为防腐剂。
类似产品存在的主要问题是(1)没有缓冲体系。酸碱度的改变造成眼刺激。
(2)该处方使用两个高分子材料，使得溶液的粘度远远高于水。这给眼睛，尤其是干眼患者，带来不舒服的感觉。
(3)多聚季胺化合物的刺激性大。一旦吸附到隐形眼镜上，可能会导致眼球的生理变化。
针对背景产品存在的问题，本发明人经过实验研究在保持其优点的基础上就以下三个方面进行了重大改进。
(1)采用羟丙甲基纤维素和水亲和性好的甘油合理组方，克服了以往护眼液粘度过高而产生的眼皮粘合的感觉。
(2)设计并建立了完善的营养缓冲液体系，此体系包括磷酸氢二钠、氯化钠、氯化钾、硼酸钠、硼酸。加入该体系不仅消除了酸碱度波动所导致的眼刺激，增加了对眼睛的生理营养和滋润作用，也提高了视保眼用制剂的稳定性。
(3)本产品不使用多聚季胺化合物，不影响隐形眼镜。从而可直接用于隐形眼镜佩戴者，以缓解由于隐形眼镜而造成的干眼症状。
为解决上述任务，本发明采用的技术方案是
(1)组成经过精心设计和多次试验得到适用于计算机视力综合症和干眼病的视保眼用制剂，该制剂含有0.05-0.5克磷酸氢二钠、0.05-0.5克氯化钠、0.01-0.3克氯化钾、0.05-0.5克硼酸钠、0.05-0.55克硼酸、0.1-1.0克羟丙甲基纤维素、0.5-5.0克甘油，余量为水，即加水至100毫升。该制剂中含有的羟丙甲基纤维素(Methorel HydroxypropylMetylcellulse)平均分子量12,000-16,000；最佳分子量范围13,000-15,000。羟丙甲基纤维素含有下列基团的较佳含量范围羟甲基(Metyoxy groups):20-35％、羟丙基(Hydroxyproxy groups):5.0-15％；含有下列基团的最佳含量范围羟甲基28-30％、羟丙基7.0-12％。该制剂中的羟丙甲基纤维素较佳含量为0.2-0.5克；最佳含量为0.25-0.35克。该制剂中的甘油最佳含量为0.8-1.2克。该制剂使用山梨酸/依地酸二钠作为防腐剂，也可使用氯苄烷铵或阳离子防腐剂。本视保眼用制剂的粘度范围是1-20厘泊(brookfield viscosity)，最佳范围在3厘泊以下；pH范围是6.7-7.3；渗透压是270-330mOm/kg；表面张力范围45-55dyne/cm，最佳张力范围47-52dyne/cm。
(2)制备方法按无菌生产要求清洁和灭菌所使用的设备和设施。将各组分混合配成溶液，然后经过滤法灭菌。优选地采用一步冷却(25℃)过滤法灭菌。将85-90毫升的注射用水加入配制容器内，升温至80-90℃。启动搅拌，先加入羟丙甲基纤维素。15-20分钟后将溶液温度降至25℃以下，混和30-60分钟。再依次序分别加入按处方所称量的其他原料。继续搅拌20分钟。待原料全部溶解后，加注射用水至全量。
本产品采用一步灭菌过滤法制备而成，用这种方法得到的产品具有稳定性好和安全系数高的特点。一步灭菌法的特点是生产要求设备简单，生产过程相对安全，重现性好。由于所有原材料均不接触高温，所以产品稳定性好，保存时间长。不仅有利于能源节约和环境保护，方便产家生产，而且延长产品的有效期亦有益于消费者。
本视保眼用制剂具有生理等渗、中性pH、适度的离子强度、良好的表面张力和最佳缓冲容量等优点。由于加入低粘度的羟丙甲基纤维素和水亲和性好的甘油组配，较好地克服了以往保健眼药水造成眼皮粘合、眼干、及异物感的不足。与背景产品比较，本视保眼用制剂可以快速恢复眼球疲劳，消除不舒服的感觉，保持眼泪膜的完整，减少眼泪流失和挥发。此外，制剂的制造工艺简单，耗能少、效率高，质量稳定，无环境污染问题。
(二)处方氯化钠0.35克氯化钾0.15克磷酸氢二钠0.05克硼酸钠0.05克硼酸0.50克羟丙甲基纤维素0.30克甘油0.75克注射用水加至100毫升(三)配制方法按无菌生产要求清洁和灭菌所使用的设备和设施。将85-90毫升的注射用水加入配制容器内，升温至80-90℃。启动搅拌，先加入羟丙甲基纤维素。15-20分钟后将溶液温度降至25℃以下，混和30-60分钟。再依次序分别加入按处方所称量的其他原料。待原料全部溶解后，加注射用水至全量。继续搅拌20分钟。结果与讨论实施例一是本发明的处方之一，pH在6.7-7.3之间。根据此处方配制出的缓冲液可提供最佳平衡的眼睛营养、保健和缓冲体系，同时也增加了计算机视保眼用制剂的稳定性。经过试验，此处方用热水或冷水均可配制。实施例一所描述的计算机视保眼用制剂，其主要成分羟丙甲基纤维素通过高温(80-90℃)水中分散、低温(25℃)稳定的过程来完成溶解这一步骤的。稳定性试验结果说明，使用这一工艺生产的计算机护眼液具有澄明度和稳定性好的优点。
本视保眼用制剂所选用的的羟丙甲基纤维素，可以延长护眼液在眼睛的平均滞留时间，这对于达到恢复眼疲劳和缓解干眼症状的目的是十分重要的。此外，使用此种羟丙甲基纤维素所配制出的护眼液粘度小于5厘泊，这避免了患者使用类似目的、但粘度过大产品的不舒适和不美观感觉。由于本品属于长期使用的眼保健品，上述二方面的优点均是重要的。
(二)处方氯化钠0.30克氯化钾0.05克磷酸氢二钠0.20克磷酸二氢钠0.30克硼酸钠0.15克硼酸0.075克羟丙甲基纤维素0.30克甘油0.50克苯扎氯铵0.0075克注射用水加至100毫升(三)配制方法按无菌生产要求清洁和灭菌所使用的设备和设施。将85-90毫升的注射用水加入配制容器内，升温至80-90℃。启动搅拌，先加入羟丙甲基纤维素。15-20分钟后将溶液温度降至25℃以下，混和30-60分钟。再依次序分别加入按处方所称量的其他原料。待原料全部溶解后，加注射用水至全量。继续搅拌20分钟。结果与讨论实施例二是本发明的处方之一，pH在6.7-7.3之间，渗透压在300mOsm/kg以下。根据此处方配制出的缓冲液的缓冲体系几乎是最好的，同时也增加了计算机护眼液的稳定性。经过试验，此基本处方用热水或冷水均可配制。渗透压较低是其不足之处。
(二)处方氯化钠0.25克氯化钾0.15克磷酸氢二钠0.30克硼酸钠0.140克硼酸0.100克羟丙甲基纤维素0.20克甘油0.50克山梨酸0.175克依地酸二钠0.075克注射用水加至100毫升(三)配制方法按无菌生产要求清洁和灭菌所使用的设备和设施。将85-90毫升的注射用水加入配制容器内，升温至80-90℃。启动搅拌，先加入羟丙甲基纤维素。15-20分钟后将溶液温度降至25℃以下，混和30-60分钟。再依次序分别加入按处方所称量的其他原料。待原料全部溶解后，加注射用水至全量。继续搅拌20分钟。结果与讨论按例三所配制的护眼液符合美国药典(USP23版)增补8(5/15/1998)的要求。与例一、例二处方相比较，按例三所配制的护眼液具有标准的抑菌效果。由于隐形眼镜对山梨酸的吸附几乎为零，而其他组分又不对隐形眼镜有作用，这使得众多的隐形眼镜佩戴者不需要摘除隐形眼镜，就可以直接滴用所发明的计算机视保眼用制剂。
(二)处方氯化钠0.35克氯化钾0.15克磷酸氢二钠0.05克硼酸钠0.05克硼酸0.55克羟丙甲基纤维素0.20克甘油0.75克苯扎氯铵0.01克依地酸二钠0.075克注射用水加至100毫升(三)配制方法按无菌生产要求清洁和灭菌所使用的设备和设施。将85-90毫升的注射用水加入配制容器内，升温至80-90℃。启动搅拌，先加入羟丙甲基纤维素。15-20分钟后将溶液温度降至25℃以下，混和30-60分钟。再依次序分别加入按处方所称量的其他原料。待原料全部溶解后，加注射用水至全量。继续搅拌20分钟。结果与讨论按例四所配制的护眼液符合美国药典(USP23版)增补8(5/15/1998)的要求。与例一、例二处方相比较，按例四所配制的护眼液具有标准的抑菌效果。这说明以例一为主的配方，亦可使用其他类型的眼用防腐剂。实施例五(一)试剂氯化钠购自美国Ashland Chemical Company,USP；氯化钾购自美国KraftChemical Company,USP；磷酸氢二钠和磷酸二氢钠购自美国Monsanto ChemicalCo.,USP；硼酸钠购自美国Amresco Inc.,NF；硼酸购自美国Schweizerhall,Inc.,NF；苯扎氯铵购自美国Sterling Drug,Inc.,NF；依地酸二钠购自美国Spectrum QualityProducts,Inc.,USP。羟丙甲基纤维素购自美国Dow Chemical,USP；甘油购自美国Lonza,Inc.,USP；葡聚糖70购自美国Dextran Products Ltd.,USP。注射用水符合美国药典标准。
(二)处方氯化钠0.35克氯化钾0.15克磷酸氢二钠0.30克磷酸二氢钠0.30克硼酸钠0.140克硼酸0.100克葡聚糖70 0.075克依地酸二钠0.075克羟丙甲基纤维素0.20克甘油0.10克苯扎氯铵0.01克注射用水加至100毫升(三)配制方法按无菌生产要求清洁和灭菌所使用的设备和设施。将85-90毫升的注射用水加入配制容器内，升温至80-90℃。启动搅拌，先加入羟丙甲基纤维素。15-20分钟后将溶液温度降至25℃以下，混和30-60分钟。再依次序分别加入按处方所称量的其他原料。待原料全部溶解后，加注射用水至全量。继续搅拌20分钟。结果与讨论与前述实施例相比较，按实施例五所配制的溶液(计算机护眼液)由于增加了亲水的葡聚糖，使得这种护眼液可以在一定程度上增加眼球眼泪膜的稳定性和舒适性，但作为此类护眼液最重要的湿润眼球的性能则较逊色。
(二)处方氯化钠0.35克氯化钾0.15克磷酸氢二钠0.30克磷酸二氢钠0.30克硼酸钠0.140克硼酸0.100克碳酸氢钠0.02克依地酸二钠0.075克羟丙甲基纤维素0.20克甘油0.10克聚乙烯吡咯烷酮1.00克乙汞硫代水杨酸钠0.005克注射用水加至100毫升(三)配制方法按无菌生产要求清洁和灭菌所使用的设备和设施。将85-90毫升的注射用水加入配制容器内，升温至80-90℃。启动搅拌，先加入羟丙甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。15-20分钟后将溶液温度降至25℃以下，混和30-60分钟。再依次序分别加入按处方所称量的其他原料。待原料全部溶解后，加注射用水至全量。继续搅拌20分钟。结果与讨论与前述实施例相比较，按实施例六所配制的溶液使用了二种大分子材料。这在保持羟丙甲基纤维素具有快速湿润眼球性能的同时，延长了其作用时间。与背景产品的情况类似，处方使用两个高分子材料，使得溶液的粘度远远高于水。这给眼睛，尤其是干眼患者，带来不舒服的感觉。
(二)处方氯化钠0.15克氯化钾0.15克磷酸氢二钠0.30克磷酸二氢钠0.30克硼酸钠0.140克硼酸0.100克苯扎氯铵0.0075克依地酸二钠0.075克羟丙甲基纤维素0.30克甘油0.75克注射用水加至100毫升(三)配制方法按无菌生产要求清洁和灭菌所使用的设备和设施。将85-90毫升的注射用水加入配制容器内，升温至80-90℃。启动搅拌，先加入羟丙甲基纤维素。15-20分钟后将溶液温度降至25℃以下，混和30-60分钟。再依次序分别加入按处方所称量的其他原料。待原料全部溶解后，加注射用水至全量。继续搅拌20分钟。结果与讨论与前述实施例相比较，按实施例七所配制的溶液由于同时使用了苯扎氯铵和依地酸二钠作防腐剂并大幅提高了甘油的含量。
按实施例七所配制的溶液使用了较高浓度的甘油，使得这种护眼液在减少眼泪挥发、保持水分的同时，可以有效地替代不稳定的眼泪膜，达到快速恢复眼疲劳和缓解干眼症状的目的。
(二)处方成份100毫升含量氯化钠0.15克氯化钾0.15克磷酸氢二钠0.30克硼酸钠0.140克硼酸0.100克山梨酸0.175克依地酸二钠0.075克羟丙甲基纤维素0.20克甘油1.00克注射用水加至100毫升(三)配制方法按无菌生产要求清洁和灭菌所使用的设备和设施。将85-90毫升的注射用水加入配制容器内，升温至80-90℃。启动搅拌，先加入羟丙甲基纤维素。15-20分钟后将溶液温度降至25℃以下，混和30-60分钟。再依次序分别加入按处方所称量的其他原料。待原料全部溶解后，加注射用水至全量。继续搅拌20分钟。结果与讨论与实施例七相比较，按实施例八所配制的溶液使用山梨酸代替苯扎氯铵。与例三相比较，按例八所配制的护眼液具有标准的抑菌效果。由于隐形眼镜对山梨酸的吸附几乎为零，而其他组分又不对隐形眼镜有作用，这使得众多的隐形眼镜佩戴者不需要摘除隐形眼镜，就可以直接滴用所发明的计算机视保眼用制剂。
(二)处方氯化钠0.35克氯化钾0.15克磷酸氢二钠0.05克硼酸钠0.05克硼酸0.5克甘油0.75克注射用水加至100毫升
(三)配制方法按无菌生产要求清洁和灭菌所使用的设备和设施。将85-90毫升的注射用水加入配制容器内，启动搅拌，按处方次序分别加入所称量的原料。待原料全部溶解后，加注射用水至全量。继续搅拌20分钟。结果与讨论实施例九是本发明的原处方之一。与例八相比较，按例九所配制的护眼液配制方法简单，不受注射用水温度的限制。但对眼球润滑作用较差，同时该护眼液滞留在眼球表面的时间短暂。
(二)处方氯化钠0.35克氯化钾0.15克磷酸氢二钠0.05克硼酸钠0.05克硼酸0.5克羟丙甲基纤维素0.10克甘油0.75克注射用水加至100毫升(三)配制方法按无菌生产要求清洁和灭菌所使用的设备和设施。将85-90毫升的注射用水加入配制容器内，升温至80-90℃。启动搅拌，先加入羟丙甲基纤维素。15-20分钟后将溶液温度降至25℃以下，混和30-60分钟。再依次序分别加入按处方所称量的其他原料。待原料全部溶解后，加注射用水至全量。继续搅拌20分钟。结果与讨论与实施例九相比较，按实施例十所配制的溶液使用了羟丙甲基纤维素。从而改善了护眼液对眼球的润滑作用，但该护眼液滞留在眼球表面的时间仍较短暂。
(二)处方氯化钠0.35克氯化钾0.15克磷酸氢二钠0.05克硼酸钠0.05克硼酸0.5克羟丙甲基纤维素1.0克甘油0.75克注射用水加至100毫升(三)配制方法按无菌生产要求清洁和灭菌所使用的设备和设施。将85-90毫升的注射用水加入配制容器内，升温至80-90℃。启动搅拌，先加入羟丙甲基纤维素。15-20分钟后将溶液温度降至25℃以下，混和30-60分钟。再依次序分别加入按处方所称量的其他原料。待原料全部溶解后，加注射用水至全量。继续搅拌20分钟。结果与讨论与实施例十相比较，按实施例十一所配制的溶液使用了1％羟丙甲基纤维素，大大延长护眼液滞留在眼球表面的时间，具有长效的优点。但粘度明显增加，患者使用有不舒服感。同时生产时过滤速度慢，效率较差。
权利要求
1．用于计算机视力综合症和干眼病的视保眼用制剂，其特征在于含有0.05-0.5克磷酸氢二钠、0.05-0.5克氯化钠、0.01-0.3克氯化钾、0.05-0.5克硼酸钠、0.05-0.55克硼酸、0.1-1.0克羟丙甲基纤维素、0.5-5.0克甘油，加水至100毫升；所述的羟丙甲基纤维素(Methorel Hydroxypropyl Methylcellulose)a．平均分子量12,000～16,000；b．含有下列基团的含量范围羟甲基(Methoxy groups)20％-35％(重量比，下同)、羟丙基(Hydroxyproxy groups)5.0％-15％。
2．权利要求1的视保眼用制剂，其中所述的羟丙甲基纤维素a．平均分子量13,000-15,000；b．含有下列基团的含量范围羟甲基(Methoxy groups)28％-30％、羟丙基(Hydroxyproxygroups)7.0％-12.0％。
3．权利要求1或2的视保眼用制剂，其中所述的羟丙甲基纤维素含量为0.2-0.5克。
4．权利要求3的视保眼用制剂，其中所述的羟丙甲基纤维素含量为0.25-0.35克。
5．权利要求1的视保眼用制剂，其中所述的甘油含量为0.8-1.2克。
6．权利要求1的视保眼用制剂，其特征在于还含有作为防腐剂的山梨酸、依地酸二钠、氯苄烷铵或阳离子防腐剂。
7．权利要求1的视保眼用制剂，该眼用制剂的pH范围为6.7-7.3。
8．权利要求1的视保眼用制剂，该眼用制剂的渗透压是270-330mOsm/kg。
9．权利要求1的视保眼用制剂，该眼用制剂的粘度为1-20厘泊(Brookfieldviscosity)。
10．权利要求9的视保眼用制剂，该眼用制剂的粘度为3厘泊以下。
11．权利要求1的视保眼用制剂，该眼用制剂的表面张力为45-55dyne/cm。
12．权利要求11的视保眼用制剂，该眼用制剂的表面张力为47-52dyne/cm。
13．权利要求1至6任一种视保眼用制剂的制备方法，其特征在于将所述各组分混合配成溶液，采用一步灭菌过滤法制备而成。
14．权利要求13的视保眼用制剂的制备方法，其中将85-90毫升的注射用水升温至80-90℃，先加入羟丙甲基纤维素，15-20分钟后将溶液温度降至25℃以下，混和30-60分钟；再依次序分别加入按处方所称量的其他原料后，加注射用水至全量；继续搅拌20分钟，然后灭菌。
全文摘要
本发明涉及一种为计算机视力综合症而特别设计的新型眼用制剂——计算机视保眼用制剂。本发明选用甘油以保持眼泪中的水分,使用羟丙甲基纤维素以润滑眼球并延长护眼液滞留在眼球表面的时间,还含有缓冲剂及渗透调节剂。本视保眼用制剂的pH范围6.7－7.3,渗透压范围270－330mOsm/kg,粘度在5厘泊以下。本发明视保眼用制剂可以很好地保持眼泪内自然水分并起润滑作用,有效地缓解由于过度使用荧光屏(例如计算机)而造成的眼晴干涩、视力模糊等症状。由于所选用材料不影响隐型眼镜,本发明的视保眼用制剂可同时用于普通和隐型眼镜配戴者。
文档编号A61P27/00GK1324611SQ00107678
公开日2001年12月5日 申请日期2000年5月23日 优先权日2000年5月23日
发明者程景才 申请人:程景才