专利名称：双嘧达莫栓及其生产方法
技术领域：
本发明属药物技术领域，具体为一种双嘧达莫栓剂及该药物剂型的生产方法。
双嘧达莫以前临床主要用于冠心病、心绞痛及血栓等疾病的治疗，随着对其药理研究的进展，其临床应用日益广泛。近年来国内用于治疗上呼吸道染，病毒性肠炎，水痘，出血性结膜炎，大庖性鼓膜炎，流行性腮腺炎，小儿疱疹性腮腺炎等疾病，都取得了良好的疗效。并且有研究显示双嘧达莫对细胞免疫功能有明显的抑制作用。双嘧达莫能选择性抑制二氧嘧啶核苷／腺苷和脱氧嘧啶进入细胞，从而抑制了病毒RNA和DNA合成，并可影响前列腺素的代谢，从而使肠蠕动减慢，分泌减少，增加水和电介质的吸收，有利于胃肠功能的恢复，因此可用于治疗病毒性腹泻。
小儿轮状病毒性腹泻是临床常见病，多在秋冬季发病，夏季散发。目前临床一般用双嘧达莫或病毒唑进行治疗，但双嘧达莫仅有片剂及注射剂，片剂味苦，喂服困难，服药次数多，剂量大(每天3—5mg／kg)，同时每次小儿往往仅用不到1片的量，家长难以准确分割，剂量不准容易引起不良反应，且口服生物利用度低；注射剂必须在医院进行治疗，治疗费用较高，且药物进入体内后到达病灶部位的浓度较低，因此这两种剂型在治疗小儿轮状病毒性腹泻时，使用及疗效均不能满足医患需要。
本发明的目的是克服已有技术的缺点，提供一种治疗小儿轮状病毒性腹泻的栓剂—双嘧达莫栓剂及其生产方法，该栓剂疗效好，使用方便，给药时小儿易于接受、剂量准确、费用低。
本发明产品栓剂本质上含有药物活性成分双嘧达莫，以及辅剂脂溶性栓剂基质。
本发明产品最好每粒栓剂的双嘧达莫含量为5毫克—75毫克。每粒栓剂中的双嘧达莫含量若超过上述范围的上限，则给药后副作用大，而若低于上述范围的下限，则药效变差。至于辅剂脂溶性栓剂基质，可为半合成脂肪酸脂、半合成椰油脂等。
作为进一步优化的方案，本发明产品中双嘧达莫与脂溶性栓剂基质的重量比为双嘧达莫1份，脂溶性栓剂基质20—100份，最优化的方案是重量比为双嘧达莫1份，脂溶性栓剂基质40—80份。
本发明产品还可以含有其他非必要的组分，如若需制成缓、控释栓，则可能还含有包裹药物活性成分的乙基纤维素、β环糊精等高分子材料。
本发明产品的生产方法是将脂溶性栓剂基质加热熔化后，加入双嘧达莫或加入用缓、控释高分子材料包裹后的双嘧达莫，搅拌使其混悬均匀，稍冷后灌注于栓模中，冷却后取出即得。所得产品为亮黄色子弹形栓剂。
实验材料与仪器双嘧达莫原料(上海第六制药厂)；双嘧达莫对照(中国药品生物制品检定所)；半合成脂肪酸酯(湖北省江陵制药厂)；所用化学试剂均为分析纯。用2401—PC型紫外分光光度计(日本岛津)；低速自动平衡离心机(北京医用离心机厂)。
鉴别1、取本发明产品1粒，加入乙醇5ml后加热振荡，使充分溶解，冷却，离心，上清液即显绿色荧光，加酸后荧光消失。
2、取本发明产品1粒，加乙醇5ml后加热振荡，使充分溶解，冷却，离心，取上清液挥干，残渣加稀盐酸2ml使溶解，滴加1％铬酸钾溶液，即显红紫色，振摇后红紫色消退，加入过量试液红紫色不复现。
含量测定1、标准曲线精密称取干燥至衡重的双嘧达莫约10mg置100ml量瓶中，加0．01N／L的盐酸溶解并稀释至刻度摇匀。分别精密吸取0．5，1．0，1．5，2．0，2．5，3．0ml置25ml容量中，加0．01N／L的盐酸稀释至刻度，摇匀，于283nm处测定吸收度。以吸收度A对浓度回归，得双嘧达莫在2—12μg／ml范围内回归方程C=15．997A+0．0092，n=6，r=0．9999。
2、含量测定精密称取1粒双嘧达莫栓，用0．01N／L的盐酸加热溶解至100ml容量瓶中，摇匀，取续滤液2．0ml置于25ml容量瓶中，加0．01N／L的盐酸至刻度，摇匀。以基质作为空白，照分光光度法于283nm处测定吸收度，带入回归方程，计算样品含量，结果含量为标示量的98．34％，RSD为2．34％。
回收率模拟处方比例称取基质及双嘧达莫，按含量测定项下操作，计算回收率，结果回收率为99．21％，RSD为1．78％。
稳定性考察取室温放置的样品于0，2，6，12个月时对其外观形状，含量进行观察测定，结果均未见有明显变化。
兔体内血药浓度测定血浆标准曲线制备精密称取约4的双嘧达莫标准晶，用流动(250mg磷酸二氢钠溶于250ml水中，用稀磷酸调pH4．6，加甲醇750ml。)稀释至25ml，精密吸取0．5、1．0、2．0、3．0、4．0、5．0ml置于10ml容量瓶中，用流动相稀释至刻度。分别取上述标准液0．2ml加入0．8ml血浆中，旋涡混匀10s，然后加3．0ml乙晴，旋涡1分钟，离心10分钟(4000r／min)，取上清液20μl进样。色谱条件为碳18硅胶柱，波长288nm，流速1ml／min，温度40℃，用峰高对浓度回归得方程为C=0．032825+0．00003275H，r=09926，n=6．942。
精密度分别取高、中、低浓度的标准液各5份，按照标准曲线项下操作，结果高、中、低浓度的精密度分别为2．89％，2．78％，2．59％。
提取回收率精密吸取标准液3号0．2ml两份，加乙晴3．0ml，旋涡1分钟，离心10分钟，取上清液20μl进样，计算浓度，结果提取回收率为75．29％。
兔体内血浆药物浓度测定取隔日未喂的家兔3只(雌雄限)，直肠塞入双嘧达莫栓1粒，于给药后0、0．25、0．5、1、2、3、4、6、8、10、12小时取样，然后取血浆1．0ml，照标准曲线项下操作，结果见表1。
表1兔体内血浆药物浓度时间(h)0．250．51 2 3 4 6 8 1012编号1 0．39 0．68 0．81 0．69 1．14 1．03 1．62 1．90 1．74 1．432 0．35 1．24 1．36 1．46 1．28 1．65 1．50 2．07 1．70 1．453 0 0 1．38 2．94 2．80 2．29 2．76 2．01 2．95 2．39临床应用纳入病例标准符合轮状病毒感染诊断的小儿腹泻病人大便常规正常或是有少量脂肪滴及白细胞，大便常规检出有白细胞或血细胞者进行粪便培养均未检出病原菌，尿常规检查阴性，白细胞计数及分类基本正常，轮状病毒检测阳性。
排除病例非轮状病毒感染的小儿腹泻病人，未按规定服药及未按规定进行检查的患儿。
疗效观察指标一般体检项目，大便常规，轮状病毒检测。
疗效判定标准痊愈治疗3天，大便次数及性状完全恢复正常，异常理化指标恢复正常，轮状病毒检测阴性。
显效治疗3天，大便次数减少至治疗前的1／3以下，性状好转，异常理化指标明显改善，轮状病毒检测阴性。
有效大便次数减少至治疗前的1／2，性状好转，异常理化指标有所改善，轮状病毒检测阴性。
无效不符合以上标准者。
治疗方法符合纳入病例标准的患儿随机分为治疗组32例，对照组34例。治疗组按3—5mg／kg／日给药，分2—3次肛门给药，脱水者给予补液处理。对照组口服双嘧达莫片，按3—5mg／kg／日口服给药，脱水者给予补液处理。
结果治疗组痊愈率56．25％，显效率37．5％，有效率3．125％，无效率3．125％，总有效率96．875％，病毒清除率96．875％，平均轮状病毒转阴时间2．8天，平均止泻时间23天，未见不良反应。对照组痊愈率14．71％，显效率38．24％，有效率32．35％，无效率14．70％，总有效率85．30％，病毒清除率85．30％，平均轮状病毒转阴时间4天，平均止泻时间35天，1例出现面部潮红。见表2。
表2 治疗结果对照组总例数34治疗组总例数32对照组痊愈治疗组痊愈5例 18例对照组显效治疗组显效13例 12例对照组有效治疗组有效11例 1例对照组无效治疗组无效5例 1例对照组平均轮状病毒转阴时间(天)治疗组平均轮状病毒转阴(天)4 2．8对照组平均止泻天数(天)治疗组平均止泻天数(天)3．5 2．3对照组平均退热天数(天)治疗组平均退热天数(天)3．1 2．1轮状病毒主要近端小肠粘膜，它存在于小肠绒毛上皮细胞内，引起细胞变性与脱落，位于隐窝部的基底细胞加速向顶部移行以取代之。由于移行过速，基底细胞未能充分发育，除仍保持原有的分泌功能外，吸收能力则明显不足，由于含有丰富的Na+、K+，ATP酶的顶部细胞受损，细胞对Na+的吸收转运发生障碍，造成大量的水分与电介质在肠内聚集，引起吸收障碍性腹泻。
本发明的优点和有益效果口服双嘧达莫治疗婴幼儿轮状病毒肠炎，服药次数多，剂量大(每天3—5mg／kg)患儿不易接受，且剂量不准，容易引起不良反应。本发明产品双嘧达莫栓用药量小，给药时小儿易于接受、剂量准确，使用方便，疗效好，质量稳定，费用低。
实施例1称半合成脂肪酸酯45克，于70℃水浴加热熔化后，加入双嘧达莫1克，搅拌使其混悬均匀，稍冷后灌注于事先已涂有液体石蜡的栓模中，冷却后刮去溢出部份，取出，制为60粒栓剂。
实施例2配比为半合成脂肪酸酯100克，双嘧达莫1克，制为200粒栓剂，其余同实施例1。
实施例3配比为半合成脂肪酸酯40克，双嘧达莫1克，制为15粒栓剂其余同实施例1。
实施例4双嘧达莫1克，用饱和溶液法包裹乙基纤维素0．2克。称半合成脂肪酸酯50克，于70℃水浴加热熔化后，加入包裹后的双嘧达莫，搅拌使其混悬均匀，稍冷后灌注于事先已涂有液体石蜡的栓模中，冷却后刮去溢出部份，取出，即得缓、控释栓剂35粒。
实施例1—4所得产品均能实现本发明的目的。
以上实施例仅为了对本发明作进一步的说明，而本发明的范围不受所举实施例的局限。
权利要求
1.一种双嘧达莫栓，其特征是栓剂本质上含有药物活性成分双嘧达莫，以及辅剂脂溶性栓剂基质。
2.如权利要求1所说的双嘧达莫栓，其特征是每粒栓剂的双嘧达莫含量为5毫克—75毫克。
3.如权利要求2所说的双嘧达莫栓，其特征是双嘧达莫与脂溶性栓剂基质的重量比为双嘧达莫1份，脂溶性栓剂基质20—100份。
4.如权利要求3所说的双嘧达莫栓，其特征是所说的重量比为双嘧达莫1份，脂溶性栓剂基质40—80份。
5.一种双嘧达莫栓的生产方法，其特征是将脂溶性栓剂基质加热熔化后，加入双嘧达莫或加入用缓、控释高分子材料包裹后的双嘧达莫，搅拌使其混悬均匀，稍冷后灌注于栓模中，冷却后取出即得。
全文摘要
本发明属药物技术领域。产品含有药物活性成分双嘧达莫和辅剂脂溶性栓剂基质。每粒栓的双嘧达莫含量为5毫克—75毫克。双嘧达莫与脂溶性栓剂基质的重量比最好为:双嘧达莫1份,脂溶性栓剂基质40—80份。生产方法:基质熔化后加入双嘧达莫或加入用缓、控释高分子材料包裹后的双嘧达莫并搅拌,稍冷后灌注于栓模中,冷却后取出。该栓剂治疗轮状病毒肠炎用药量小,给药时患者易于接受、剂量准确,使用方便,疗效好,质量稳定,费用低。
文档编号A61P9/00GK1279066SQ0011301
公开日2001年1月10日 申请日期2000年6月12日 优先权日2000年6月12日
发明者李仲昆, 王崇静, 王衍 申请人:昆明市延安医院