专利名称：用于防治血栓形成的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于防治血栓形成疾病的药物组合物及其制备方 法，以及该组合物在治疗与血栓形成有关的疾病中的用途。
背景技术：
血栓的发生常见于临床各科疾病，因血管内血栓形成所造成的组织 缺血和坏死可影响器官功能乃至危及生命。特别是，由血栓引起的心脑
血管急性事件已位居我国致残、致死原因的首位。
目前，临床上主要的抗血栓形成药物如阿司匹林、双嘧达莫、噻氯 匹啶、肝素、水蛭素、链激酶等，主要是针对血液成分的改变研究开发 的抗血小板药、抗凝血药和溶栓药。其主要缺点是或有出血副作用、或 有严重胃肠道反应，或因给药时间窗等不适于一般人群长期服用。
影响血栓形成的重要因素除血液成分的改变外，尚包括血管壁的改 变。主要见于内皮细胞损伤、抗栓功能减弱。无论何种血栓形成，均有 血管内皮细胞的损伤。近年来迅速发展的血管生物学的研究发现，血管 内皮细胞在维持血管内血液的正常流动、生理性止血和病理性血栓形成 中起关键作用。在正常生理状况下，完整无损的血管内皮细胞通过合成
和分泌PGL、 N0、 t-PA以及其表面的硫酸乙酰肝素抑制血小板在其表面 粘附、聚集，阻止纤维蛋白沉积于其管壁上。在病理状况下，血管内皮 细胞可因物理的、化学的、免疫性的因素受损，功能失衡，通过释放PAI 等促进血栓的形成。
本发明基于血管内皮细胞在血栓形成中的重要作用，通过组方研究 发现了能够保护血管内皮细胞的抗血栓形成的药物组合物。该药物组合 物由槟榔碱、川穹溱和丹皮酚三味药物组成。研究发现，口服施用该药 物组合物能有效抑制角叉菜胶诱发的小鼠尾动脉血栓形成，无胃肠道刺 激和出血的副反应。槟榔碱是棕榈科植物槟榔种子中提取的生物碱，分子式为C8H13NO
结构式为"^"^。除由槟榔提取外，也可由人工合成。已 有的研究发现，槟榔碱能够通过抑制氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)和 同型半胱氨酸(HCY)所致的血管内皮细胞对MCP-1、 ICAM-1和VCAM-1 的病理性过度表达，具有内皮细胞保护效应(中华心血管病杂志32(7): 650; 2004 )(中国药理学通报，22 (5): 537-42; 2006 )。
川穹溱为中药川穹(伞形科植物川穹的根茎)和郁金(姜科植物郁 金的根茎)的主要活性成分，其化学名为2，3，5，6-四甲基吡嗪，分子式 为
C8H12N2，结构式为1^。。，。除由中药川穹和郁金中提取外，可由人 工合成。研究发现，川穹。秦能够升高血小板中的cAMP，从而抑制血小板 聚集，并抑制血小板的释放；川穹嗪还能活化细胞膜上的"钙泵"，能 使血小板内0&2+降低，阻断Ca'+对血小板的激活和前列腺素代谢，对ADP、 胶原、凝血酶诱发的血小板聚集均具有较强的抑制作用；川t溱也能促 进体外内皮细胞对PGL的分泌，通过调节内皮细胞功能发挥抗血栓形成 作用。
丹皮酚为中药牡丹皮(芍药科植物牡丹的根皮)和徐长卿(罗摩科 植物徐长卿的全草)的主要活性成分，其化学名为2-羟基_4甲氧基苯
徐长卿中提取外，也可由人工合成。已有的研究发现，丹皮酚能够抑制 环氧化酶活性，减少TXA2的合成；还能通过降低全血表观粘度、降低红 细胞压积，同时降低红细胞聚集性和血小板粘附性，增强红细胞变性能 力等影响血栓的形成。
基酮，分子式为C^。03，结构式为:
。除由中药牡丹皮和
发明内容
本发明提供了一种含有槟榔碱、川芎嗪和丹皮酚的药物组合物，还提供了所述药物组合物作为防治血栓、特别是预防血栓形成的药物的应 用。
用于本发明的槟榔碱、川穹溱和丹皮酚，可分别为由中药材中提取 或化学合成制得的槟榔碱、川穹溱、丹皮酚及其药学上可接受的盐。其 中，槟榔碱药学上可接受的盐可以为例如氢溴酸盐和盐酸盐等，优选槟
榔碱氢溴酸盐；川穹溱药学上可接受的盐可以为例如盐酸盐、磷酸盐、 乳酸盐、硫酸盐、琥珀酸盐、枸橼酸盐和酒石酸盐等，优选盐酸川穹溱 和磷酸川芍溱；丹皮酚药学上可接受的盐特别优选为丹皮酚磺酸钠。
在根据本发明的技术解决方案中，将槟榔碱、川穹溱和丹皮酚按一 定比例组合在一起，可选择性地加入药学上可接受的载体，配制成药物 组合物。所述药物组合物作为防治血栓的药物，特别适合于血栓的预防， 特别是预防血栓形成。
本发明提供了一种具有防治血栓作用的药物组合物，其中含有有效 量的槟榔碱、川穹溱和丹皮酚，以及选择性的药学上可接受的载体。在 优选的技术方案中，本发明的药物组合物中作为活性成分的槟榔碱、川 芎溱、丹皮酚的含量以质量份数计，槟榔碱为O. 5%-5.5%，川穹噪为 9%-50%，丹皮酚为45%-90. 5%;更优选槟榔碱为1%-5%，川芎"秦为24%-49%， 丹皮酚为47%-75%。此时所述药物组合物具有较好的抗血栓作用。
申请人的研究发现，含有上述比例的槟榔碱、川考溱和丹皮酚的药 物组合物，在角叉菜胶诱发的小鼠尾动脉血栓形成的模型上，能够明显 抑制小鼠血栓的发生，并能减少血栓长度。
可以将上述成分分别制成制剂，在使用时可按照说明书的描述同时 服用或顺序服用，也可以将上述三种成分混合后制成任何所需的临床上 或药学上可接受的剂型，如注射剂、片剂、颗粒剂、胶嚢剂、软胶嚢、 滴丸、口服液、緩控释剂型等，优选为片剂、颗粒剂、胶嚢剂、软胶嚢、 滴丸等口服制剂。
本发明的口服制剂根据需要可添加药学上可接受的载体作为辅料， 所述辅料可选自崩解剂、粘合剂、润滑剂、填充剂中的一种或几种混合。 其中填充剂优选为预胶化淀粉、淀粉、糊精、甘露醇、微晶纤维素、碳酸4丐、磷酸氢钾、轻质氧化镁中的一种或几种混合；润滑剂优选为硬脂 酸钙、硬脂酸镁、滑石粉或聚乙二醇中的一种或几种混合；崩解剂优选 为干淀粉、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素中的一种或几种混合；粘 合剂优选为淀粉浆、糊精、纤维素及其衍生物的一种或几种混合。优选 添加剂用量为0-80%。优选崩解剂用量为0. 5%-5%，更优选为0. 8%-2%， 特別优选为1. 0%-1.5%。优选润滑剂用量为0. 3%-1.0%，更优选为 0. 5%-0. 9%。填充剂用量视制剂规格而定，粘合剂用量视具体生产中颗 粒的流动性以及崩解情况而定。
图1.显示了含有不同比例槟榔碱、川穹溱、丹皮酚的药物组方对 角叉菜胶诱发的小鼠尾动脉血松形成的影响。与模型对照组比,P〈0. 05; **P<0. 01。
图2.显示了含有不同比例槟榔碱、川芎溱、丹皮酚的药物组方对 角叉菜胶诱发的小鼠尾动脉血栓形成长度的影响。与模型对照组比 *P<0. 05; **P<0. 01。
具体实施方式
实施例1
取氢溴酸槟榔碱(Sigma公司产品)、盐酸川芎嗪(北京双鹤现代 医药技术有限责任公司产品)、丹皮酚(上海青浦凤凰精细化工有限公 司产品)，根据均匀设计原理，将三种成分溶解于水中，分别按下表组 成配制成水溶液，向动物给药。以动物体重的单位重量计，给药剂量如 下_槟榔碱(mg/kg) 川考嗪(mg/kg) 丹皮酚(mg/kg )
组方I0.05 10 1 组方II0.05 1 10 组方III 0.11 10 组方IV 0.05 1 1 组方V__^_^_
昆明种小鼠，$ ，体重18—22g(军事医学科学院实验动物中心提供)。 研究共分如下七组l.模型对照组小鼠腹腔注射角叉菜胶(美国SIGMA 公司产品)5. 0mg/kg; 2.阿司匹林(军事医学科学院毒物药物研究所合 成)组；3.組方I组；4.组方II组；5.组方in组；6.组方IV组；7.组方 V组。其中阿司匹林组和组方I组至组方V组于注射角叉菜胶前24小 时(h)、 lh，以及注射角叉菜胶后24h，分别腹腔注射阿司匹林5. 0 mg/kg 以及含有不同量的槟榔碱、川穹溱和丹皮酚的药物组方。在注射角叉菜 胶后48h观察小鼠血栓黑尾数及血栓形成长度。
结果发现在注射角叉菜胶后48h，模型对照组70只小鼠中有64只 发生血栓，其血栓发生率达91%。给予阿司匹林和含有不同量槟榔碱、 川穹噪、丹皮酚的组方I组-组方V组小鼠在注射角叉菜胶后48h血栓 的发生率分别降为35%、 60%、 70%、 50%、 35%、 50%。其中，阿司匹林 组的20只小鼠中7只发生血栓；组方i组的IO只小鼠中有6只发生血 栓；组方m组的IO只小鼠中有5只发生血栓；组方IV组的20只小鼠中 有7只发生血栓；组方V组的20只小鼠中有IO只发生血栓(图1)。
血栓发生率血栓长度(mm)
模型对照组64/7091%41. 6± 5. 0
阿司匹林组7/2035%**7. 7 ± 1. 8"
组方I组6/1060%5. 8 ± 1. 7"
组方n组7/1070%8. 0± 2. 7**
组方in组5/10*50%*6. 4 ± 3. 9**
组方IV组7/20**35%**6. 6 ± 1. 1"
组方v组10/20**50%**5. 7 ± 1. 5**
进一步的观察研究发现给予阿司匹林和含有不同量槟榔碱、川穹嗪、丹皮酚的组方l组-组方V组均能抑制角叉菜胶诱发的小鼠尾动脉 血栓形成的长度(图2)。
本发明的含有槟榔碱、川芎嗪和丹皮酚的药物组合物可以用于防治 血栓的形成以及抑制血栓形成长度。
实施例2
槟榔碱片的制备
制剂配方
氢溴酸槟榔碱 4mg
盐酸川穹。秦 80mg
磷酸钩 60mg
预胶化淀粉 12mg
滑石粉 24mg
水、乙醇 适量
方法将氢溴酸槟榔碱、盐酸川穹噪、磷酸钙和预胶化淀粉混合， 加水、乙醇糅合，过16目篩制粒。干燥，加滑石粉混合，压片。
实施例3
丹皮酚微丸的制备 丹皮酚 100g 微晶纤维素 35g 淀粉 65g
硬脂酸镁_
1000粒
将上述药物分别粉碎成细粉，过100目筛，混合后置于微丸机中，喷 5%或10%的糖浆制备成微丸，于25-45。C减压干燥，整粒，取40-80目微丸 装胶嚢。
结论:在使用时，可以将实施例2和3制成的制剂给予患者，同时服用或连 续服用。所述剂量根据患者的身体状况，病情、年龄和医生的判断等因 素而变化。
权利要求
1. 一种用于治疗血栓的药物组合物，其中含有有效量的槟榔碱、川芎嗪和丹皮酚，以及选择性的药学上可接受的载体。
2. 根据权利要求l的药物组合物，其中作为活性成分的槟榔碱、川 芎嗪、丹皮酚的含量以质量份数计，槟榔碱为O. 5%-5. 5%，川穹溱为 9%-50%，丹皮酚为45%-90. 5%。
3. 根据权利要求l的药物组合物，其中以质量份数计槟榔碱为 1%-5%,川芎溱为24%-49%，丹皮酚为47%-75%。
4. 槟榔碱、川芎溱和丹皮酚相结合作为活性成分在制备用于防治 血栓的药物中的应用，特别是制备预防血栓形成的药物中的应用。
5. 根据权利要求4的应用，其中作为活性成分的槟榔碱、川穹*、 丹皮酚的含量以质量份数计，槟榔碱为O. 5°/。-5. 5%，川穹溱为9%-50%， 丹皮酚为45%-90. 5%。
6. 根据权利要求5的应用，其中以质量份数计槟榔碱为1°/。-5%，川 穹溱为24%-49%,丹皮酚为47%-75%。
全文摘要
本发明涉及一种用于防治血栓形成疾病的药物组合物及其制备方法，以及该组合物在治疗与血栓形成有关的疾病中的用途。所述组合物含有槟榔碱、川芎嗪和丹皮酚。
文档编号A61K31/44GK101428027SQ20071016981
公开日2009年5月13日 申请日期2007年11月7日 优先权日2007年11月7日
发明者海 汪, 倩 王, 王浩春 申请人:北京赛德维康医药研究院