嵌段共聚物、以及抗血栓涂层剂的制作方法
【专利摘要】本发明提供成膜能力优异、且与基材的粘接性也优异、且具有不吸附蛋白质的性质的共聚物，特别是嵌段共聚物。另外，提供与现有的抗血栓涂层剂相比，在抗血栓性和对基材的粘接性这两方面都表现出优异特性的抗血栓涂层剂，以及将它们涂布而得到的医疗用具。由(甲基)丙烯酸酯系单体(a)的聚合物(A)和(甲基)丙烯酰胺系单体的聚合物(B)构成的嵌段共聚物的皮膜形成能力优异，且与基材的粘接性良好，通过提供该嵌段共聚物，上述问题得到解决。
【专利说明】嵌段共聚物、以及抗血栓涂层剂
【技术领域】
[0001]本发明涉及由(甲基)丙烯酸酯系单体的聚合物和(甲基)丙烯酰胺系单体的聚合物构成的嵌段共聚物。
[0002]另外，本发明涉及使用嵌段共聚物的具有优异的抗血栓性的涂层剂、以及涂布有该抗血栓涂层剂的医疗用具。
【背景技术】
[0003]由不同的聚合物链段构成的嵌段共聚物表现出各个聚合物链段的性质并发挥功能，因此作为粘接剂、高分子表面活性剂、热塑性树脂等是有用的。例如公开了，包含如下的A-B型嵌段共聚物的粘合剂组合物对平滑的基材具有良好的粘合性和再剥离性，再剥离时粘合剂不会残留于基材，所述A-B型嵌段共聚物由具有碳数4~12的烷基的(甲基)丙烯酸烷基酯系单体的聚合物A、和以选自乙酸乙烯酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、苯乙烯、和丙烯腈中的至少一种为主要成分的聚合物B构成(专利文献I)。
[0004]另外，公开了，含有由如下的A链段和B链段构成的粉状或粒状的A-B型嵌段共聚物、以及热塑性树脂的组合物的流动性优异，得到的成型体的耐冲击性和外观优异，所述A链段由玻璃化转变温度为-60~-20°C的乙烯基系聚合物构成，所述B链段由玻璃化转变温度为50~130°C的乙烯基系聚合物构成(专利文献2)。
[0005]进而，报道了，聚-N-异丙基丙烯酰胺-聚-N，N- 二甲基丙烯酰胺-聚-N-异丙基丙烯酰胺的A-B-A型嵌段共聚物通过在水中加热至相变温度(约32°C )以上，从而A链段由亲水性转变为疏水性，共聚物自聚集(非专利文献I)。
[0006]可以认为，上述所示的A-B-A型嵌段共聚物在相变温度以下为亲水性，与基材之间不具有粘接性，但达到相变温度以上时，A链段向疏水性转变，表现出高的蛋白质吸附性。此外，报道了，酰胺系嵌段共聚物作为以高效率透过血小板的除白血球过滤器用涂布剂是有效的，所述酰胺系嵌段共聚物由以下的嵌段构成:由源自N，N-二甲基丙烯酰胺、N-甲基丙烯酰胺的重复单元构成的嵌段；以及由源自具有羟基的(甲基)丙烯酸酯系单体或具有羟基的苯乙烯系单体的重复单元构成的嵌段(专利文献3)。
[0007]进而，报道了如下方法:由(甲基)丙烯酸甲氧基乙酯和N-异丙基丙烯酰胺形成的星型嵌段共聚物在相变温度以下为水溶性而在相变温度以上为疏水性，利用这一性质，将该嵌段共聚物的低温的水溶液涂布在医疗器具上，然后形成为相变温度以上，从而将该嵌段共聚物附着在医疗器具上，该方法已被用于抗血栓性材料(专利文献4)。
[0008]另外，一直以来，作为医疗用具，具有优异的机械物性(高强度、高弹性模量或柔软性)和成型性的高分子(例如:聚丙烯、聚乙烯之类的聚烯烃系树脂、聚氯乙烯、聚氨酯、聚苯乙烯、聚酯、聚砜、聚四氟乙烯等)以及陶瓷、金属等原材料根据目的被用作主要部件、或连接用部件。其中，与血液直接接触地使用的医疗用具(例如:导管类(导管、球囊导管的球囊、引导线等)、人工血管、血管搭桥管、人工瓣膜、血液过滤器、血浆分离用装置、脏器(人工肺、人工肾脏、人工心脏等)、输血用具、血液的体外循环回路、血袋、防粘连膜、创伤敷料等)中，具有可靠性高的血液相容性、尤其是防止凝血的抗血栓性是必不可少的。
[0009]但是，上述材料大多并没有表现出血液相容性，因此在使用时必须与抗凝血剂(例如:肝素)组合使用。但是，从对人体、血液的影响的方面来看，由于抗凝血剂的连续使用时间存在限制，因此能够使用这些医疗用具进行的医疗实践具有受到时间上的限制的问题。为了解决这种问题，开发了表现出优异的血液相容性的材料，作为其代表性的例子，可列举出在医疗用具的与血液接触的表面上固定肝素等抗血栓性材料的方法。
[0010]但是，使用肝素时，已知有以下的问题:由肝素的溶出导致抗血栓性降低；由于肝素通常来源于动物，因而产生感染性疾病。因此，最理想的是，开发无肝素且表现出优异的抗血栓性的材料。但是，作为医疗用具，需要活用各种原材料自身的特性，因此最理想的是开发对使用这些原材料的产品或部件的表面赋予抗血栓性的优异的抗血栓涂层剂。
[0011]作为赋予抗血栓性的涂层剂，重要的因素有两点。其一是涂层表面表现出优异的抗血栓性，另一点是与原材料的密合性。对于前者，血液中的血小板、蛋白质在医疗用具上附着/活化时，形成被称为血栓的凝块。该血栓随着血流分散到脑、肺中，从而产生引发严重的脑梗塞、肺血栓症等的危险性。如何稳定并在长时间内抑制这种血栓形成反应对抗血栓涂层剂而言成为重大课题。
[0012]作为通常不吸附血小板等的表现出抗血栓性的表面，表现出高润湿性(低的水接触角)的高能量表面被认为是合适的，例如，迄今报道了，利用亲水性高分子(例如:聚乙二醇丙烯酸酯与丙烯酸类丙烯酸酯的水溶性共聚物(专利文献5))、疏水性单体与亲水性单体的共聚物(例如:疏水性的有机硅(甲基)丙烯酸酯或(甲基)丙烯酸烷基酯与亲水性(甲基)丙烯酸酯形成的(甲基)丙烯酸酯共聚物(专利文献6))、或者亲水性水凝胶(例如--聚(N，N-二甲基丙烯酰胺的化学交联凝胶(专利文献7))而形成的表面具有抑制血液成分的附着的效果。此外，报道了，作为以高效率透过血小板的除白血球过滤器用涂布剂，由以下的嵌段构成的酰胺系嵌段共聚物是有效的:由源自N，N-二甲基丙烯酰胺、N-甲基丙烯酰胺的重复单元构成的嵌段；以及由源自具有羟基的(甲基)丙烯酸酯系单体或具有羟基的苯乙烯系单体的重复单元 构成的嵌段(专利文献3)。
[0013]另一方面，作为表现出抗血栓性的涂层材料，长期以来报道了，表面具有不含羟基的像(甲基)丙烯酸甲氧基乙酯那样的合成高分子的材料抑制血小板的附着/活化，表现出抗血栓性(专利文献8、专利文献9)，此外，作为除白血球过滤器(专利文献10、专利文献11)、人工肺(专利文献12)是有效的。此外，作为上述包含丙烯酸甲氧基乙酯重复单元的材料，报道了丙烯酸甲氧基乙酯与N-异丙基丙烯酰胺的嵌段共聚物(专利文献4)、丙烯酸甲氧基乙酯与甲基丙烯酸缩水甘油酯的嵌段共聚物(专利文献13)、甲氧基聚乙二醇(甲基)丙烯酸酯与(甲基)丙烯酸烷基酯的共聚物(专利文献14)等作为表现出抗血栓性的涂层剂。然而，即使是这些材料，作为抗血栓涂层剂的性能也不充分，市场上仍然在等待开发可无肝素地使用的新型的优异的抗血栓材料。尤其渴望表现出优于以往的抗血栓性、且兼具对各种基材牢固粘接的性质的抗血栓涂层剂。
[0014]现有技术文献
[0015]专利文献
[0016]专利文献1:日本特开平10-251609
[0017]专利文献2:日本特开2 011-6555[0018]专利文献3:日本特开2004-339165
[0019]专利文献4:日本特开2008-194363
[0020]专利文献5:日本特开平11-287802[0021 ]专利文献6:日本特开2008-289864
[0022]专利文献7:日本特开2008-220786
[0023]专利文献8:日本特许第2806510号
[0024]专利文献9:日本特许第4746984号
[0025]专利文献10:日本特许第3459836号
[0026]专利文献11:日本特许第4404445号
[0027]专利文献12:日本特许第4317183号
[0028]专利文献13:日本特开2007-289299
[0029]专利文献14:日本特开2008-264268
[0030]非专利文献
[0031]非专利文献1:大分子化学与物理(Macromolecular Chemistry andPhysics), 209, 1389-1403(2008)
【发明内容】
[0032]发明要解决的问题
[0033]因此，本发明要解决的第一课题是，提供皮膜形成能力优异、且与基材的粘接性也优异、且具有不吸附蛋白质的性质的共聚物，特别是嵌段共聚物。
[0034]进而，本发明要解决的第二课题是，提供与现有的抗血栓涂层剂相比，在抗血栓性和对基材的粘接性这两方面都表现出优异特性的抗血栓涂层剂，以及将它们涂布而得到的医疗用具。
[0035]用于解决问题的方案
[0036]本发明人等为了解决上述第一课题而进行了深入研究，结果发现，由(甲基)丙烯酸酯系单体(a)的聚合物(A)和(甲基)丙烯酰胺系单体的聚合物⑶构成的嵌段共聚物的皮膜形成能力优异，且与基材的粘接性良好，由该嵌段共聚物形成的涂膜具有不吸附蛋白质的性质，从而完成了本发明。
[0037]即，本发明提供一种嵌段共聚物，其由包含下述通式(I)所示的单体(a)的单体的聚合物(A)、和包含下述式(2)~(7)所示的单体(b)的单体的聚合物(B)构成。
[0038]
【权利要求】
1.一种嵌段共聚物，其由包含下述通式(1)所示的单体(a)的单体的聚合物(A)、和包含下述通式(2)~(7)所示的单体(b)的单体的聚合物(B)构成，
2.根据权利要求1所述的嵌段共聚物，其中，所述聚合物(A)与所述聚合物(B)的摩尔比(Α:Β)为 1:50 ~50:1。
3.根据权利要求1或2所述的嵌段共聚物，其中，在所述嵌段共聚物中，聚合物(B)由单体(b)与单体(a)的共聚物构成，并且单体(b)与单体(a)的比例为99:1~10:90的摩尔比。
4.根据权利要求1~3中任一项所述的嵌段共聚物，其中，嵌段共聚物为三嵌段型共聚物、二嵌段型共聚物、或多支链型嵌段共聚物。
5.根据权利要求1~4中任一项所述的嵌段共聚物，其中，在所述嵌段共聚物中，聚合物(A)的聚合度为30~3000，聚合物(B)的聚合度为20~20000。
6.一种涂膜，其为权利要求1~5中任一项所述的嵌段共聚物的涂膜。
7.—种抗蛋白质吸附材料，其使用权利要求6所述的涂膜。
8.一种细胞培养基材，其使用权利要求7所述的涂膜。
9.一种抗血栓涂层剂，其包含嵌段共聚物，所述嵌段共聚物由包含下述通式(8)所示的单体(a)的单体的聚合物(A)、和包含下述通式(9)~(14)所示的单体(b)的单体的聚合物⑶构成，
10.一种抗血栓涂层剂，其包含权利要求9所述的嵌段共聚物，所述嵌段共聚物由所述通式⑶所示的单体(a)的聚合物(A)、以及单体(a)和所述通式(9)~(14)所示的单体(b)的共聚物(B*)构成。
11.根据权利要求9或10所述的抗血栓涂层剂，其中，在所述嵌段共聚物中，聚合物(A)在水中为不溶性，且聚合物(B)或共聚物(B*)为水溶性。
12.根据权利要求10所述的抗血栓涂层剂，其中，单体(b)/单体(a)的共聚比为99/1~10/90摩尔比。
13.根据权利要求9或10所述的抗血栓涂层剂，其中，所述嵌段共聚物中的聚合物(A)与聚合物(B)的摩尔比(A:B)或聚合物(A)与共聚物(B*)的摩尔比(A:B*)为1:50~50:1。
14.根据权利要求9~13中任一项所述的抗血栓涂层剂，其中，所述嵌段共聚物由三嵌段型共聚物、二嵌段型共聚物、多支链型嵌段共聚物中的任意者表示。
15.根据权利要求14所述的抗血栓涂层剂，其中，所述三嵌段型共聚物为由A-B-A或A-B1-A表示的嵌段共聚物，多支链型嵌段共聚物为由[B-A]p* [B*-A]p表示的嵌段共聚物，P为B或B*的支链数且为3~10的整数。
16.根据权利要求9~15中任一项所述的抗血栓涂层剂，其中，在所述嵌段共聚物中，共聚物(A)的聚合度为30~3000，共聚物(B)或共聚物(B*)的聚合度为20~20000。
17.根据权利要求9~15中任一项所述的抗血栓涂层剂，其由所述嵌段共聚物0.05~10质量份、以乙醇、甲醇、异丙醇中任意者为主要成分的溶剂99.95~90质量份构成。
18.—种医疗用具，其涂布有权利要求9~17中任一项所述的抗血栓涂层剂。
【文档编号】C09D153/00GK103781812SQ201280039648
【公开日】2014年5月7日 申请日期:2012年8月10日 优先权日:2011年8月15日
【发明者】原口和敏, 久保田和臣, 武久敢, 高田哲生, 山东典子 申请人:一般财团法人川村理化学研究所, Dic株式会社