专利名称：包含桉油和橙油的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种包含组合形式的桉油和橙油的药物组合物，其优选用于治疗由微生物引起的呼吸系统疾病。
非并发性支气管炎定义为下呼吸道炎症，是一种医生最经常诊断的疾病。寒冷季节里暴露于寒冷和潮湿条件下常常是诱发支气管炎的原因。人与人之间通过飞沫传播。因此常常会爆发流行。一系列病毒，如流感病毒、副流感病毒、鼻病毒、REO病毒、柯萨奇病毒、ECHO病毒和腺病毒被认为是导致该病的微生物。该病的发作很少是由于细菌引起的。但是病毒感染可能伴随流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、及少数情况下还伴随葡萄球菌的细菌重复感染。
疾病初期，中枢呼吸道粘膜充血水肿。多形核粒细胞和淋巴细胞浸润粘膜。在支气管腔内浆液性分泌物增多。当粒细胞进入粘液后，粘液就会变成脓性。在疾病进一步的发展中，支气管纤毛上皮大面积萎缩，并脱落到支气管腔内。这种溃疡性支气管炎阶段易招致细菌的重复性感染。
下一阶段的临床症状是持续几天的干咳，并伴随胸骨后疼痛，再之后这种咳嗽就开始出现粘痰。
痰是灰黄色的，咳嗽时的疼痛消失。咳嗽和痰可能持续2到3周。这种病毒感染的因果治疗(casual treatment)是不可能的，细菌的重复感染可以用抗生素治疗。
急性支气管炎发作过程中怀疑有细菌重复感染是使用第二代和第三代先锋霉素或新一代大环内酯类抗生素的治疗指征。
但是，关于因原发病毒感染的急性综合症状而立即使用抗生素治疗急性支气管炎的益处存在很大争议，特别是从加重细菌的耐药性以及从经济学角度考虑。截止目前，通过随机化安慰剂-对照研究对于抗生素在治疗“急性支气管炎”的指征方面的益处还没有定论。
尽管有这种分歧，据估计，实际上给大约60％以上的诊断有急性支气管炎的病人开了抗生素类药。
但是，实际情况下经常不能进行准确诊断，以至于在没有治疗必要的情况下使用了抗生素。这种不严格的使用抗生素已经导致了细菌耐药性的增加，这可由细菌数目的增加这一点来证明。耐药性的增加主要是频繁使用抗生素。抗生素导致选择困难，这有助于耐药菌株的生长。
例如，也同时出现对万古霉素耐药性降低的葡萄球菌菌株。这种戏剧性的结果是由于这种抗生素之前已经被用作最后一种抵抗对通常使用的抗生素耐药的菌种的方法。
在这种情况下，需要一种选择性治疗。
因此，本发明的目标是提供一种药物组合物，它能够等效于先前使用的抗生素，具有较少的副作用并且不会促进耐药性的发展。
这一目标通过独立权利要求中的显著性特征来实现。从属权利要求限定了本发明的实施方案的优点。
出人意料的是，发现橙油和桉油，优选以2∶1的比例的组合物不仅在临床实验上明显优于安慰剂组，而且等效于抗生素治疗。
在患有急性支气管炎的病人中进行的双盲、随机化，并且安慰剂对照的临床研究中，调查了用桉油/橙油进行的14天治疗的有效性和适应性。一平行组病人用安慰剂或头孢氨呋肟相应地治疗14天。
桉油/橙油治疗组病人有170位，安慰剂组病人有172位，头孢氨呋肟治疗组有171位。
根据安慰剂治疗7±2天后由于急性支气管炎的恶化而使研究终止这一结果，发现桉油/橙油相对于安慰剂的优势在统计学上有显著性意义。根据百分率，桉油/橙油治疗组7.1％的病人，安慰剂治疗组22.7％的病人，头孢氨呋肟治疗组7.6％的病人出现病情恶化症状。
即使是在治疗14±2天的治疗后，仍然有急性支气管炎恶化的情况。这在桉油/橙油治疗组仅有1.8％的病人，而安慰剂组则有36.6％的病人受到影响，这显然不同。在头孢氨呋肟治疗组，16.4％的病人受到影响，即，是桉油/橙油治疗组的10倍。
在治疗7±2天后发现仍然有病理听诊而需要继续治疗的病人，在桉油/橙油治疗组是27.1％.，而安慰剂组是48.3％。在头孢氨呋肟组，发现有26.3％的病人仍然有病理听诊。在治疗14±2天后桉油/橙油治疗组的病人的百分率下降到2.9％。另一方面，而在安慰剂组，仍然有14.5％的病人可听到呼吸性杂音。而头孢氨呋肟治疗组是7.6％，仍然高于桉油/橙油治疗组。在第一次门诊时发现的所有病人中大约50％的支气管系统的超敏性，在7±2天的治疗后，桉油/橙油治疗组明显低于安慰剂组。关于妨碍睡眠的夜间咳嗽问题，与安慰剂组相比，前两个治疗组在治疗5天后有明显下降。关于白天咳嗽消失，在三个组和安慰剂组之间的差异只有在9天的治疗后才变得比较明显。在14天治疗后，桉油/橙油治疗组约一半病人，而安慰剂组仅30％的病人不再咳嗽。由医生和经过7±2天和14±2天的治疗后的病人统计后，桉油/橙油的有效率显著高于安慰剂组，并且也优于头孢氨呋肟组。同样，从治疗第四天起，用桉油/橙油治疗的病人的一般健康状况明显好于安慰剂组。在关于一般健康状况的评估中，在桉油/橙油组和头孢氨呋肟组之间没有值得一提的差异。
关于研究药物的安全性和适用性，根据医生检查和实验室及重要参数的测定，发现治疗组之间和在最后一次门诊与第一次就诊之间没有明显差异。这个结论也适用于发生不期望事件的人数和评估，因此更显示了桉油/橙油良好的适用性。
与安慰剂组相比，急性支气管炎的病人在服用桉油/橙油后93％的病人防止了病情的进一步恶化，因此导致快速治愈。实际情况中经常发生在急性支气管炎一开始就服用抗生素的现象。这种治疗没有优于桉油/橙油治疗。从经济学角度也同时从发展耐药性方面考虑，对于迅速使用抗生素的指征应该慎重考虑。
上述临床研究显示，桉油/橙油组合物显然适用于治疗感染性疾病和呼吸道炎症。
本发明的桉油/橙油组合物可经皮下、静脉内、局部，优选口服给药。按照本发明，桉油/橙油优选以软和硬明胶胶囊形式，或以液体或半固体形式给药。这种油可以单独或者与其它生物活性物质，如甲醇和常用的非活性成分组合。另外，它还可以与用于现存的基本疾病的传统的非活性成分，例如用于治疗心脏病的硝酸盐组合。
加溶剂是优选的非活性成分。同样，还可以使用有机溶剂，优选乙醇，表面活性剂优选十二烷基硫酸钠或脱氧胆酸钠，碳水化合物优选葡萄糖或右旋糖，或脂类，优选磷脂酰胆碱，以及这些物质的混合物。基于桉油/橙油的用量，这些加溶剂的通常用量为0.1-20wt％，优选0.2-15wt％。
例如硬或软明胶胶囊的情况下，桉油/橙油含量优选在1-80wt％，更优选16-40wt％，最优选20-35wt％。一个胶囊内优选含有40-350毫克，特别优选100-300毫克的桉油/橙油。日服用剂量为每公斤体重0.01-0.2克桉油/橙油。
本发明所用的橙油，优选主要包含苧烯，特别是(+)苧烯，即，占橙油总量的至少90wt％，优选至少93wt％，特别优选93和98wt％。桉油优选以精馏的精油形式，其优选含有多于70％的1，8-桉油酚，以及α-蒎烯，优选(+)α-蒎烯。
这种油优选以溶液形式用于中性油或天然脂肪油中。椰子油、菜籽油和玉米油都是适合的天然油。优选的中性油是中等链长(C6-C12)甘油三酯，特别是辛酸和辛酸甘油三酯，如Miglyol 810(分子量约520；气象色谱分析的组成C6最多2％，C865-75％，C1025-35％，C12最多2％)和Miglyol 812(分子量约520；气象色谱分析的组成C6最多3％，C850-65％，C1030-45％，C12最多5％)。
采用口服形式的溶液中的桉油/橙油浓度优选在5-30克/升，特别优选10-20克/升，最优选12-18克/升的范围内。
给药的优选液体形式是糖浆和乳剂，根据实施例1和2其成分如下
实施例1含桉油/橙油的糖浆
实施例2含有桉油和橙油的乳液
实施例3因为已知桉油有毒理学上的潜能，所以检查在体外试验中桉油及本发明的桉油和橙油的组合的适用性。
为此，在L-929-细胞的培养液中掺入可变量的(0.1-0.006vol-％)的桉油本身和按本发明的桉油和橙油的组合，静置48小时。时间到期后，测定掺入油的培养液中存活的细胞的数量。得到的结果总结在表1和2中，未处理的培养液中的存活细胞(“对照细胞”)列出以下比较。表1桉油
表2桉油/橙油混合物
虽然桉油的容许量最多为0.008％(v/v)(表1)，但是对两种油的组合来说，没有细胞毒性后果的条件下的容许量最多可达0.02％(v/v)[表2]。这一点由高数量的存活细胞得以证明。如果比较相应的浓度(0.0125％)，在桉油处理的情况下存活37.92％，组合物处理的情况下存活98.6％。这一结果支持了观察到的良好的临床适用性。
权利要求
1.一种包含桉油和橙油的药物组合物。
2.权利要求1的药物组合物，其特征在于桉油和橙油的重量比为1∶10至10∶1之间。
3.权利要求1或2的药物组合物，其特征在于桉油与橙油的重量比为2∶1。
4.权利要求1至3之一的药物组合物，其特征在于该药物组合物进一步包括可药用惰性成分，如加溶剂和/或填料。
5.权利要求4的药物组合物，其特征在于含有乙醇，表面活性剂，碳水化合物和/或中性油作为非活性成分。
6.权利要求1至5之一的药物组合物，其特征在于该药物组合物配制成硬或软明胶胶囊的形式。
7.权利要求6的药物组合物，其特征在于桉油和橙油的含量按重量计为1-80％，优选10-75％，特别优选40-70％。
8.权利要求1至5之一的药物组合物，其特征在于该组合物被配制成液体形式给药。
9.权利要求8的药物组合物，其特征在于桉油和橙油的含量按重量计为0.1-10％，优选0.3-7％，特别优选0.5-3％。
10.权利要求1至9之一的药物组合物在治疗感染性疾病和呼吸道炎症方面的用途。
全文摘要
本发明涉及一种包含有组合形式的桉油和橙油的药物组合物,其优选可用于治疗微生物引发的呼吸系统疾病。
文档编号A61K36/61GK1374868SQ00812957
公开日2002年10月16日 申请日期2000年9月12日 优先权日1999年9月16日
发明者H·乌克 申请人:Akh药品经营有限公司