专利名称：包含福莫特罗的气雾剂组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及有机化合物在治疗可逆性和不可逆性慢性阻塞性肺病(CPOD)中的用途，可逆性是指吸入标准剂量的短时起作用的β-2激动剂支气管扩张药如沙丁胺醇对由呼吸量测定法测得的1秒钟内强迫呼吸体积(FEV1)的影响。COPD在不同阶段的特征在下述文献中有述美国胸协会(American Thoracic Society)(ATS)的正式声明Am J Respir Crit CareMed Vol 152，pp S77-120，1995，欧洲呼吸协会(Respiratory society)(ERS)的一致声明European Respiratory Journal 1995，8，1398-1420。
令人惊奇地发现，按照本发明，当以干粉通过吸入法给药时，福莫特罗或其可药用盐或其溶剂化物或所述盐的溶剂化物(以下统称为福莫特罗活性成分)在治疗COPD中是特别有效的，其中，每μg的福莫特罗活性成分混有400-5000μg的稀释剂或载体。这样一种将COPD通过吸入法给药于患者的方式可促进持续有效的支气管扩张，安全性非常好，对于治疗COPD来说很重要的是不会有显著的伴发性心血管副作用，另外，根据St George呼吸问卷调查(SGRQ)，评价生活质量得到显著改善。
因此，一方面，本发明提供了一种干粉在制备用于治疗慢性阻塞性肺病的可吸入药物中的用途，所述干粉包含(A)福莫特罗，或其可药用盐或其溶剂化物，或所述盐的溶剂化物，和(B)一种可药用颗粒状稀释剂或载体，其用量为400-5000μg/μg(A)。
与此相关的是，本发明提供了一种干粉形式的药物组合物，其包含如前定义的用于治疗慢性阻塞性肺病的(A)和(B)。
另一方面，本发明提供了一种治疗慢性阻塞性肺病的方法，该方法包括通过吸入法向需要进行这种治疗的患者给药有效量的干粉，所述干粉包含(A)福莫特罗，所述福莫特罗为游离形式或可药用盐或其溶剂化物形式，或所述盐的溶剂化物形式，和(B)一种可药用颗粒状稀释剂或载体，其用量为400-5000μg/μg(A)。
另一方面，本发明提供了一种干粉在制备用于治疗慢性阻塞性肺病的可吸入药物中的用途，所述干粉包含(A)福莫特罗，或其可药用盐或其溶剂化物，或所述盐的溶剂化物，和(B)一种可药用颗粒状稀释剂或载体，其用量为400-5000μg/μg(A)，所述的干粉基本上不含丙酸氟地松、糠酸毛地他松或噻托铵盐。
福莫特罗活性成分(A)可为任一种异构体形式或异构体形式的混合物，例如，纯对映异构体，特别是R，R-对映异构体，对映异构体的混合物，外消旋体或其混合物。福莫特罗的可药用盐包括其与无机酸或有机酸形成的酸加成盐，所述无机酸例如为盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸，所述有机酸例如为乙酸、琥珀酸、戊二酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸、水杨酸、对羟基苯甲酸、对甲氧基苯甲酸、羟基萘甲酸、甲磺酸、苯甲磺酸或对甲苯磺酸。福莫特罗和其可药用盐的适宜的溶剂化物包括水合物。用于本发明的优选形式的福莫特罗为富马酸福莫特罗，特别是富马酸福莫特罗二水合物，便利地为外消旋体形式。如前所述的福莫特罗、其盐和水合物和其盐水合物均可采用公知方法制备，例如US3994974或US5684199所述。
因此，在优选的实施方案中，本发明提供了一种干粉在制备用于治疗慢性阻塞性肺病的可吸入药物中的用途，所述干粉由以下的(A)和(B)组成，或基本上由(A)和(B)组成，(A)为富马酸福莫特罗二水合物和(B)一种可药用颗粒状稀释剂或载体，其用量为400-5000μg/μg(A)。
适宜的稀释剂或载体包括糖和/或糖醇，如单糖、二糖和多糖，如葡萄糖、阿拉伯糖、葡萄糖、果糖、核糖、甘露糖、蔗糖、海藻糖、乳糖、麦芽糖或葡聚糖，糖醇，如甘露糖醇及其两种或多种的混合物。优选的稀释剂或载体是乳糖，特别是一水合物形式的乳糖。稀释剂或载体的常规用量是400-4000μg，例如，800-3000μg，更优选1000-2500μg，特别是2000-2500μg，以1μg福莫特罗活性成分(A)计。福莫特罗活性成分(A)的平均粒径优选至多为10μm，更优选至多5μm，特别是1-5μm。稀释剂或载体(B)可以颗粒的形式存在于干粉中，例如，其最大直径为300μm，优选最大直径为212μm。稀释剂或载体(B)的平均粒径便利地为40-100μm，例如50-75μm。福莫特罗活性成分(A)的粒径和稀释剂或载体(B)的粒径可通过常规方法降至所需程度，例如，在喷气磨、球磨或振动磨中进行粉碎，通过筛分，通过微量沉淀法，通过喷雾干燥，通过冷冻干燥或通过从超临界介质进行重结晶。
在本发明的优选实施方案中，干粉为胶囊，通常可药用的天然或合成聚合物，如明胶或羟丙基甲基纤维素，胶囊包含单位剂量的福莫特罗活性成分(A)。按照本发明，吸入的福莫特罗活性成分(A)的剂量通常为1-60μg。当(A)为富马酸福莫特罗二水合物时，剂量例如可为6-48μg。优选剂量为6-36μg，例如，6μg，12μg，18μg，24μg，30μg或36μg，特别优选12μg和24μg，最优选12μg。这些剂量可一天给药一次或给药两次，优选的最大每日剂量为48μg。对于所要求的用法来说，优选6μg或12μg的剂量，按照优选的最大每日剂量48μg的要求吸入。当干粉为包含单位剂量(A)的胶囊，如包含6μg、12μg或24μg的(A)，稀释剂/载体的用量优选使得每粒胶囊的干粉总重量为5-25mg，例如5mg、10mg、15mg、20mg或特别是25mg。
在特别优选的实施方案中，干粉在胶囊中，胶囊包含12μg的福莫特罗活性成分(A)和4988-49988μg的稀释剂或载体(B)，例如，4988μg或9988μg或14988μg的稀释剂或载体(B)，更优选19988-24988μg，例如19988μg，或者特别是24988μg。
本领域的技术人员均可以理解，包含于胶囊中的干粉可通过将胶囊放置于干粉吸入装置中吸入，所述装置适于在启动装置时将包含干粉的胶囊穿入，从而由使用者-干粉胶囊吸入者释放出用于吸入的干粉。这种装置在现有技术中是公知的，也是可商购的。例如，适宜的吸入装置在US3991761中有述，该文献引入本文作为参考，特别是如US3991761的权利要求书所述，并如US3991761附图
所述；这种装置可通过用聚合物涂敷胶囊穿入针得到改进，如WO99/45987所述。优选的吸入装置是一种适用于接收含干粉的单一胶囊的装置，即单胶囊吸入器，例如商购的Aerolizer吸入器。
在另一个优选的实施方案中，干粉可存在于适用于输送单位剂量的多剂量干粉吸入器的贮库中，例如，每作用一次从干粉中吸入5、6、9、10、12、15、18、20、24、25、30或36μg，优选5-15μg的福莫特罗活性成分(A)，特别是富马酸福莫特罗二水合物，所述干粉中富马酸福莫特罗二水合物与乳糖的重量比为5∶4995、5∶9995、5∶14995、10∶4990、10∶9990、10∶14990、12∶4988、12∶9988、12∶14998、15∶9985或15∶14985。多剂量干粉吸入器是现有技术中公知的，并且是可商购的。多剂量吸入器例如WO97/20589所述。
本发明对COPD的治疗包括治疗可逆或不可逆，轻微、中等或严重的COPD(包括慢性支气管炎和肺气肿)以及与其相关的症状，如支气管痉挛、肺功能丧失、运动功能丧失、气喘、呼吸困难或肺弹性丧失。因此，本发明对COPD的治疗包括对与COPD相关的支气管痉挛进行的保持性(预防性)治疗或根据要求治疗或营救治疗，减缓肺功能进行性失去的治疗，改善运动能力的治疗以及改善根据SGRQ的生活质量的治疗。
本发明的组合物治疗COPD的效果可按照常规方式进行检测，例如，通过测量以下的参数1秒钟内强迫呼吸体积(FEV1)、肺活量(VC)、强迫肺活量(FVC)、生活质量、峰值呼吸流量(PEF)、运动功能(例如Shuttle Walking测试)和在治疗期间间隔期的肺顺从性(CL)。生活质量可按照SGRQ进行测量(P.W.Jones等，Respir Med.1991；85(suppl B)25-31)。
通过下述实施例进一步说明本发明。
权利要求
1.一种干粉在制备用于治疗慢性阻塞性肺病的可吸入药物中的用途，所述干粉包含(A)福莫特罗，或其可药用盐或其溶剂化物，或所述盐的溶剂化物，和(B)一种可药用颗粒状稀释剂或载体，其用量为400-5000μg/μg(A)。
2.一种干粉在制备用于治疗慢性阻塞性肺病的可吸入药物中的用途，所述干粉包含(A)福莫特罗，或其可药用盐或其溶剂化物，或所述盐的溶剂化物，和(B)一种可药用颗粒状稀释剂或载体，其用量为400-5000μg/μg(A)，所述的干粉基本上不含丙酸氟地松、糠酸毛地他松或噻托铵盐。
3.根据权利要求1或2的用途，其中，福莫特罗(A)为富马酸福莫特罗二水合物。
4.一种干粉在制备用于治疗慢性阻塞性肺病的可吸入药物中的用途，所述干粉由以下的(A)和(B)组成，或基本上由(A)和(B)组成，(A)为富马酸福莫特罗二水合物和(B)一种可药用颗粒状稀释剂或载体，其用量为400-5000μg/μg(A)。
5.根据前述任一项权利要求的用途，其中，稀释剂或载体(B)为糖和/或糖醇。
6.根据权利要求5的用途，其中，稀释剂或载体(B)为乳糖。
7.根据前述任一项权利要求的用途，其中，稀释剂或载体(B)的用量为800-3000μg/μg(A)。
8.根据前述任一项权利要求的用途，其中，(A)的平均粒径至多为10μm。
9.根据前述任一项权利要求的用途，其中，干粉存在于胶囊中，胶囊包含单位剂量的(A)。
10.根据权利要求9的用途，其中，胶囊包含12μg的(A)和19988-24988μg的稀释剂或载体(B)。
11.根据权利要求1-8任一项的用途，其中，干粉存在于适用于每次作用时输送单位剂量(A)的多剂量干粉吸入器的贮库中。
全文摘要
一种干粉在制备用于治疗慢性阻塞性肺病的可吸入药物中的用途，所述干粉包含(A)福莫特罗，或其可药用盐或其溶剂化物，或所述盐的溶剂化物，和(B)一种可药用颗粒状稀释剂或载体，其用量为400－5000μg/μg(A)。
文档编号A61P11/00GK1399540SQ00816245
公开日2003年2月26日 申请日期2000年11月28日 优先权日1999年11月30日
发明者B·翰贝尔林 申请人:诺瓦提斯公司