专利名称：一种(r,r)-福莫特罗吸入粉雾剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种吸入粉雾剂，具体涉及一种福莫特罗吸入粉雾剂，还 涉及其制备方法。
背景技术：
哮喘病是全球常见的慢性病之一，目前，治疗哮喘的药物种类有1. 肾上腺受体激动剂；2.抗过敏药物；3.茶碱类药物；4.糖皮质激素。福莫 特罗(Fomoterol)是80年代后期开发成功的一种& 2-肾上腺受体激动剂， 其作用强且维持时间长，已广泛应用于气喘及其他呼吸道阻塞疾病，目前 主要应用其富马酸盐。消旋体福莫特罗结构中存在两个不对称碳原子，所 以有四种不同的立体构型，即(R， R)-型、(S， S)-型(对映异构体)、 (R, S)型、(S, R)型(非对映异构体)。目前广泛应用于临床的是福莫 特罗的(R， R)和(S， S)型等量混合物，而(S, S)-异构体与(R， R) -异构体相比几乎无活性。所以采用活性异构体(R， R)-福莫特罗，可以
降低给药的剂量，从而降低毒副作用的发生率。
吸入粉雾剂(aerosol of micropowders for inspiration)主要指微 粉化的药物或与载体以胶嚢、泡嚢或多剂量贮库形式，采用特制的干粉吸 入装置，由患者主动吸入雾化药物至肺部，发挥全身或局部作用的一种给 药系统。吸入粉雾剂可有效的用于低剂量和高剂量药物的吸入或喷入给药。 与气雾剂相比，粉雾剂最大的优点在于使用时，病人的气流是粉末进入体 内的唯一动力，故不存在协同困难，降低了药物副作用的发生率，尤其适 合老人和儿童使用，而气雾剂p及入给药时，即使经过指导，也约有30%的 病人不能正确使用，粉雾剂由患者主动吸入药粉，不存在给药协同困难，
无抛射剂氟里昂，可避免对大气环境的污染和呼吸道刺激，药物以胶嚢或 嚢泡形式给药，剂量准确，无超剂量给药的危险，给药剂量大。
吸入粉雾剂的常规制备方法是(1 )将药物通过才;L^研磨至10 ju m; ( 2 ) 将载体过IOO目筛，得到粒径为150jim左右的载体；(3)将粉碎后的药物 和载体混合。
(R， R)-福莫特罗粉雾剂中，U， R)-福莫特罗用量很小，仅为微克 级，与辅料用量相差悬殊；按常规方法制成的吸入粉雾剂引湿性强，流动 性差；而且由于(R, R)-福莫特罗价格昂贵，按常规方法制备吸入粉雾剂， 药物的损失大，成本太高，所以在实际制备过程中难以得到理想的(R， R) -福莫特罗吸入粉雾剂。
南昌弘益科技有限公司公开了 "噻托溴铵吸入粉雾剂及其制备工艺" (
公开日2003.9. 3，公开号CN1439362A)，将药物和载体先制成符合吸入 粒径的载药超细粉，再和载体微粉混合，在一定程度上解决了药物和辅料 用量相差悬殊的问题。但其中载药超细粉的制备，仅是采用流化床超音速 气流粉碎机，球磨或振动磨研磨等机械粉碎法制备粒径在1-5 ja m的超细 粉，或超临界溶媒重结晶法制备超细粉。其中机械粉碎法得到的晶体不规 则，静电引力大，粉体粘，流动性不好，在粉雾剂制备的过程中不易混合， 流动性不好不易灌装胶嚢。且粉碎时，易产生大量的热，影响药物的稳定 性。采用超临界溶媒重结晶法，则对设备的要求高，生产成本大，不易实 现规pf莫化生产。
上海华拓医药科才1^有限公司公开了 "一种瘗托溴铵胶嚢型吸入粉 雾剂及其制备方法"(
公开日2005. 3. 16，公开号CN1593414A)，将药用乳 糖过100目筛，筛取的微粉约为150nm，和载药超细粉直接混合灌装。由 于药用乳糖微粉的粒径和栽药超细粉的粒径差别较大，混合、灌装过程中， 不易混匀，且容易分层；而且按这种方法制备载体微粉损失也比较大。符 合吸入粉雾剂要求粒径的载体微粉商品价格很高，使产品生产成本提高。
有关(R， R)-福莫特罗的吸入粉雾剂目前还没有研制成功的报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种(R， R)-福莫特罗吸入粉雾剂及其制备方 法。本发明提供的U， R)-福莫特罗吸入粉雾剂流动性好，引湿性低；而 且制备方法操作简单，易于混合，成本降低，解决了主药和辅料用量悬殊 的问题。
本发明所述的U， R)-福莫特罗吸入粉雾剂，由U， R)-福莫特罗 的载药微粉和载，粉组成，其中R，R-福莫特罗的载药微粉含量为5%-80% (w/w)，其至少90% (w/w)的微^立粒径小于lOiam，优选为至少70% (w/w) v在0.5-7jLim范围内；载体微粉选自生理可接受的糖、多元醇、氨基酸中 的一种或几种，含量为20%-95% (w/w)，其至少80% (w/w)的微粒粒子粒 径为40 nm-100 jim。
所述的载体微粉中，生理可接受的糖优选自乳糖、蔗糖、葡萄糖、果 糖、麦芽糖、海藻糖中的一种或几种；多元醇进一步优选自甘露醇、；Mt 醇、山梨醇中的一种或几种；氨基酸进一步优选自亮氨酸、丙氨酸、缬氨 酸、异亮氨酸、甘氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、色胺酸、丝氨酸、酪氨酸、 半胱氨酸、蛋氨酸、谷氨酸、苏氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、赖氨酸、精 氨酸、组胺酸和天冬酰胺中的一种或几种。所述的载体微粉进一步优选自 乳糖、甘露醇或木糖醇中的一种或几种，最优选乳糖。
所述的(R，R)-福莫特罗载药微粉中，优选(R，R)-福莫特罗为0.1%-10% (w/w),水溶性载体为90%-99. 9% (w/w);进一步优选(R， R)-福莫特罗 为0. 2%-2% (w/w)，水溶性载体99. 8%-98% (w/w)。
水溶性载体选自生理可接受的糖、多元醇或氨基酸的一种或几种，优 选为乳糖、甘露醇或亮氨酸中的一种或几种。
本发明采用的制备方法可简述如下
1)载体微粉的制备采用溶剂结晶法控制溶液浓度、蠕动泵的速度、 喷嘴直径的大小、雾化压力等，使析出结晶的粒径在""m-100 pm左右，干燥后即得；
2) 载药微粉的制备釆用喷雾干燥技术。
本发明使用载体微粉的目的是在填充时，改善载药微,的流动性； 由于U, R)-福莫特罗用量甚微，也就是主药在制剂中所占的比例很小(仅 为千分之几)，使用载体微粉增加内容物的重量和体积，便于进行填充。
采用喷雾千燥技术制备载药微粉，是将载体和小剂量的(R， R)-福莫 特罗采用适宜的溶剂溶解后，通过喷雾干燥4吏之共同干燥，制成流动性好、 引湿性低的载药微粉。该载药微粉能够与辅料混合均匀，从而制备出储存 稳定性优良、适合吸入的粉雾剂。
本发明所述的(R， R)-福莫特罗吸入粉雾剂的制备方法可进一步描述 如下
1) 载体樣t粉的制备，包括以下步骤
(1) 将生理可接受的糖、多元醇、氨基酸中的一种或几种配 制成浓度为0. lg/100ml至饱和的水溶液；
(2) 将溶液雾化成细小的液滴；
(3) 喷入有机溶剂中；
(4) 干燥；
2) 载药微粉的制备，可采用喷雾干燥技术，包括以下步骤
(1) 将(R， R)-福莫特罗及水溶性载体溶解于水中，溶液中 溶质的含量为l-10g/100ml,进一步优选为2-7g/100ml，
(2) 将溶液进行喷雾干燥，即得； 3) 将载体微粉和载药微粉混合。
所述的步骤l)中(3)所述的有机溶剂优选自乙醇、异丙醇、丙酮、 正丁醇、仲丁醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、叔丁基甲醚、甲酸乙酯、正庚烷、 乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸曱酯、丁酮、曱基异丁基酮、异丁醇、正 戊烷、正戊醇、正丙醇、石油醚中的一种或几种，最优选为异丙醇或乙醇。
吸入粉雾剂是通过呼吸道，将粉末吸入，经肺泡直接吸收，继而发挥
药效的。肺的生理结构要求药物的粒子非常细微，且能渗透到肺的周边，
一般认为理想的药物粒径需小于10,，大于此范围的粒子不能ii^细支气
管内。所以药物粉末在肺部的沉积量的多少，直接影响药物的疗效。而粒 径的大小与有效部位的沉积率密切相关。为了达到最佳的粒径范围，需要 确定最优的实验参数。本发明申请采用将主药和微粉化的载体相结合后，
进行吸入粉雾剂的制备，因此根据2005年中国药典的规定，利用有效部位 的雾滴(粒)分布(2000年中国药典为有效部位沉积率)作为筛选的指标， 用以评价工艺参数的合理性。
先用单因素考察法进行了大量的筛选实验，确定了溶剂结晶法的主要 影响因素为溶液浓度、蠕动泵的速度、喷嘴粒径的大小。高压喷雾使小液 滴的粒径达到很小，再使用有机溶剂使液滴中的载体析出，通过不同浓度 (0. lg/100ml至饱和的水溶液)和蠕动泵的速度(l-8ml/min)、喷嘴粒径 (0. 7-2. Omm)等条件的控制实现本发明申请的制备方法；浓度进一步优选为 30g/100ml-50g/100ml，蠕动泵速度进一步优选为2-5 ml/min。
由溶剂结晶法制备载体微粉。通过研究发现载体微粉的粒径在40 n m-100jnm时最符合吸入粉雾剂的粒径要求。栽体微粉的粒径大于100jam 时，载药微粉和载体微粉混合困难，而且容易分层；小于40jam时，则制 成的吸入粉雾剂流动性差，引湿性强，而且在肺部的再吸收效果差。
以本发明提供的方法制成的粉体为基础，可以制成胶嚢型、泡嚢型及
贮库型等形式的p^^粉雾剂，这些不同包装形式的px^粉雾剂，均落在本
发明的保护范围之内。
在病人实际使用本发明的吸入粉雾剂时，采用特制的干粉吸入装置，
由患者主动吸入至肺部。
将U， R)-福莫特罗制成粉雾剂后经肺部吸收，直接起效并可避免气 雾剂的缺点，提高患者的依从性，更好的发挥疗效。
本发明提供的制备方法采用了高压喷雾使小液滴的粒径达到很小，再 使用有机溶剂使液滴中的栽体析出，通过不同浓度和蠕动泵的速度、喷嘴 粒径等条件的控制，这几个因素的结合可以很容易的将微粒的粒径控制到40jLim-100jLim之间。方法简单，设备要求不高，易于实现规^莫化生产。制 得的粉体流动性好，引湿性低；易于混匀，解决了由于主药和辅料用量悬 殊而产生的含量均匀度的问题。整个制备方法操作简单，成本低，容易实 现产业化。
具体实施例方式
以下同过具体的实施方式对本发明作进一步的说明，但不作为对本发 明的限制。
实施例中喷雾千燥机采用布奇公司生产的BUCHI Mini Spray Dryer B-290型喷雾干燥机；扫描电镜图采用日本电子公司GEOL的JSM-6700F型 扫描电镜仪。休止角的测定方法为固定漏斗法，即将漏斗固定在适宜高度 H，粉粒置漏斗中，使自然流下成堆，至圆锥体的顶端刚接触到漏斗出口时 为止，测定圆锥底面的半径r，计算休止角。休止角=1&11-101/10。
载体微粉和载药微粉的粒度采用显微镜观测，精确测定采用扫描电镜仪。
实施例1 载体微粉的制备
称取0. 5g乳糖，溶解于500ml去离子水中。将该溶液用喷雾干燥机进 行喷雾，将液滴喷入异丙醇中，时时搅拌。喷雾结束后，过滤，再将滤饼 进行干燥，粉碎，即得。进行喷雾时，控制雾化气流速度30ml/h,蠕动泵 速度8ml/min。
粉体的检验结果载体微粉的粒度为80。/。^^立粒径在40nm-100jLim范 围内，休止角为35. 6度
实施例2载体微粉的制备
称取50g乳糖，加水配制成饱和溶液。将该溶液用喷雾千燥机进行喷 雾，将液滴喷入异丙醇中，时时搅拌。喷雾结束后，过滤，再将滤饼进行 干燥，粉碎，即得。进行喷雾时，控制雾化气流速度30ml/h，蠕动泵速度 lml/min
粉体的检验结果载体微粉的粒度为80%#^立粒径在40|!01-100|1111范
围内，休止角为36.7度
实施例3载体微粉的制备
称取45g乳糖，溶解于150ml去离子水中。将该溶液用喷雾干燥机进 行喷雾，将液滴喷入乙醇中，时时搅拌。喷雾结束后，过滤，再将滤饼进 行干燥，粉碎，即得。进行喷雾时，控制雾化气流速度30ml/h，蠕动泵速 度5ml/min。
粉体的检验结果载体微粉的粒度为8(W孩M立粒径在40nm-100Mm范 围内，休止角为38.2度
实施例4载体微粉的制备
称取75g乳糖，溶解于150ml去离子水中。将该溶液用喷雾干燥机进 行喷雾，将液滴喷入异丙醇中，时时搅拌。喷雾结束后，过滤，再将滤饼 进行千燥，粉碎，即得。进行喷雾时，控制雾化气流速度30ml/h，蠕动泵 速度2ml/min。
粉体的检验结果载体微粉的粒度为80y。微农粒径在40iam-100jum范 围内，休止角为36. l度
实施例5载体微粉的制备
称取50g乳糖，溶解于150ml去离子水中。将该溶液用喷雾干燥机进 行喷雾，将液滴喷入异丙醇中，时时搅拌。喷雾结束后，过滤，再将滤饼 进行千燥，粉碎，即得。进行喷雾时，控制雾化气流速度30ml/h，蠕动泵 速度3ml/min。
粉体的检验结果载体微粉的粒度为80。/。微粒粒径在40jim-100nm范 围内，休止角为35. 6度。
实施例6载体微粉的制备
称取50g甘露醇，溶解于150ml去离子水中。将该溶液用喷雾千燥机 进行喷雾，将液滴喷入无水乙醇中，时时搅拌。喷雾结束后，过滤，再将 滤饼进行干燥，粉碎，即得。进行喷雾时，控制雾化气流速度30ml/h，蠕 动泵速度3ml/min。
粉体的检验结果载体微粉的粒度为80%微粒粒径在40 u m-100 /a m范 围内，休止角为36.4度。
实施例7栽体微粉的制备
称取50g木糖醇，溶解于200ml去离子水中。将该溶液用喷雾干燥机 进^f亍喷雾，将液滴喷入无水乙醇中，时时搅拌。喷雾结束后，过滤，再将 滤饼进行干燥，粉碎，即得。进行喷雾时，控制雾化气流速度30ml/h,蠕 动泵速度4ml/min。
粉体的检验结果载体微粉的粒度为80°/。微粒粒径在40 jli m-100 n m范 围内，休止角为37. 5度。
实施例8(R， R)-福莫特罗栽药微粉的制备
(R， R)-福莫特罗 0.01 g
乳糖 5 g
按处方配比称取各组分，溶解于500ml去离子水中。将该溶液用喷雾 干燥机进行喷雾干燥得到U, R)-福莫特罗载药微粉。进行喷雾干燥时， 控制进风温度110t:，出风温度60"C，雾化气流速度30ml/h,蠕动泵速度 3ml/min。
粉体的检验结果U， R)-福莫特罗载药微粉的粒度为80%微粒粒径 在O. 5lam-5jim范围内，90%#*立粒径小于10 休止角为43.4度。
实施例9(R, R)-福莫特罗载药微粉的制备
(R， R)-福莫特罗 0. 05 g
乳糖 25 g
按处方配比称取各组分，溶解于250ml去离子水中。将该溶液用喷雾 干燥机进行喷雾干燥得到(R， R)-福莫特罗载药微粉。进行喷雾干燥时， 控制进风温度1101C，出风温度601C，雾化气流速度30ml/h，蠕动泵速度 5ffll/min。
粉体的检验结果(R， R)-福莫特罗载药微粉的粒度为80%微粒粒径 在O. 5pm-5jLim范围内，90%#^立粒径小于10 jim;休止角为41.8度。
实施例10(R， R)-福莫特罗载药微粉的制备
(R， R)-福莫特罗 0. 022 g
乳糖 11 g
按处方配比称取各组分，溶解于250ml去离子水中。将该溶液用喷雾 干燥机进行喷雾干燥得到(R， R)-福莫特罗载药微粉。进行喷雾干燥时， 控制进风温度11(TC，出风温度601C，雾化气流速度30ml/h，蠕动泵速度 4ml/minn
粉体的检验结果U, R)-福莫特罗载药微粉的粒度为80%微粒粒径 在0.5nm-5jim范围内，90%#*立粒径小于10jum;休止角为42.6度。
实施例11U， R)-福莫特罗栽药微粉的制备
(R， R)-福莫特罗 0.022g
甘露醇 11 g
按处方配比称取各组分，溶解于250ml去离子水中。将该溶液用喷雾 千燥机进行喷雾干燥得到(R， R)-福莫特罗栽药微粉。进行喷雾干燥时， 控制进风温度110X:，出风温度60C,雾化气流速度30ml/h，蠕动泵速度 2ml/min。
粉体的枱r验结果(R， R )-福莫特罗栽药微粉的粒度为0. 5 y m-5 y m范 围内，90%#*立粒径小于lOjam;休止角为41.2度。
实施例12 (R， R)-福莫特罗载药微粉的制备
U， R)-福莫特罗 0.022 g
亮氨酸 11 g
按处方配比称取各组分，溶解于250ml去离子水中，将该溶液用喷雾 干;^U进行喷雾千燥得到(R， R)-福莫特罗载药微粉，进行喷雾干燥时， 控制进风温度110"C，出风温度60X:，雾化气流速度30ml/h,蠕动泵速度 4ml/minD
粉体的检验结果U， R)-福莫特罗载药微粉的粒度为80%耀^立粒径 在O. 5jnm-5pm范围内，90%#*立粒径小于10 m m;休止角为40.2度。
实施例13(R, R)-福莫特罗胶嚢型吸入粉雾剂制备
(R， R)-福莫特罗栽药微粉(含(R， R)-福莫特罗0.022g) 11. 4g
载体微粉(粒径在40-140 n m之间) 14 g
取载体微粉粒径在40-140 pm之间过100目筛后，与载药微粉以等量 递加法混匀后，填充4号空心胶嚢，每粒填充量为30mg。
按照中国药典2005版的测定方法，检测，胶嚢的排空率为99.1%,胶 嚢的雾滴(粒)分布测定为17. 2%，其他各项指标均符合中国药典2005年 版吸入粉雾剂的要求。
权利要求
1.一种(R，R)-福莫特罗吸入粉雾剂，其特征在于由载体微粉和(R，R)-福莫特罗的载药微粉组成，其中R，R-福莫特罗的载药微粉含量为5％-80％(w/w)，其至少90％(w/w)的微粒粒径小于10μm；载体微粉选自生理可接受的糖、多元醇、氨基酸中的一种或几种，含量为20％-95％(w/w)，其至少80％(w/w)的微粒粒子粒径为40μm-100μm。
2. 权利要求1所述的(R， R)-福莫特罗吸入粉雾剂，其特征在于所述的载体微粉中，生理可接受的糖选自乳糖、蔗糖、葡萄糖、果糖、麦芽糖、海藻糖中的一种或几种；多元醇选自甘露醇、木糖醇、山梨醇 中的一种或几种；M酸选自亮氨酸、丙氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、 甘氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、色胺酸、丝氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、 蛋氨酸、谷氨酸、苏氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、赖氨酸、精氨酸、 组胺酸和天冬酰胺中的一种或几种。
3. 权利要求2所述的(R, R)-福莫特罗吸入粉雾剂，其特征在于所述的载体微粉选自乳糖、甘露醇或木糖醇中的一种或几种。
4. 权利要求3所述的(R、 R)-福莫特罗吸入粉雾剂，其特征在于所的载体微粉为乳糖。
5. 权利要求1所述的(R， R)-福莫特罗吸入粉雾剂，其特征在于所述的(R， R)-福莫特罗载药微粉，其微粉粒径至少70﹪(w/w)在0. 5-7mum范围内。
6. 权利要求1所述的(R， R)-福莫特罗吸入粉雾剂，其特征在于所述的(R， R )-福莫特罗载药微粉中,(R, R )-福莫特罗占0.1﹪-10﹪( w/w )， 水溶性载体占90﹪-99.9﹪ (w/w); 水溶性载体为生理可接受的糖、多 元醇或氛基酸的 一种或几种。
7. 权利要求6所述的(R， R)-福莫特罗吸入粉雾剂，其中所述的(R， R)-福莫特罗载药微粉中，(R， R)-福莫特罗占0. 2﹪-2﹪(w/w)，水 溶性载体占99.8﹪-98﹪(w/w);水溶性载体为乳糖、甘露醇或亮氨酸中的一种或几种。
8. 权利要求1-7任意一项所述的(R， R)-福莫特罗吸入粉雾剂的制备 方法，其特征在于包括以下步骤1) 载体微粉的制备，包括以下步骤(1)将生理可接受的糖、多元醇、氨基酸中的一种或几种配制成浓度为0. lg/100ml至饱和的水溶液， (2 ) 将溶液雾化成细小的液滴， (3 )喷入有机溶剂中， (4 ) 干燥；2) 载药微粉的制备，包括以下步骤(1)将U， R)-福莫特罗及水溶性载体溶解于水中，溶液中溶质的含量为l-10g/100ml， (2 ) 将溶液进行喷雾干燥；3) 将载体微粉和载药微粉以等量递加法混合均匀，制成制剂。
9. 权利要求8所述的(R， R)-福莫特罗吸入粉雾剂的制备方法，其特征在于步骤2)中(1)，所述溶液中溶质的含量为2-7g/100ml。
10. 权利要求8所述的(R, R)-福莫特罗吸入粉雾剂的制备方法，其特征 在于步骤l)中(3)所述的有机溶剂选自乙醇、异丙醇、丙酮、正丁 醇、仲丁醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、叔丁基甲醚、曱酸乙酯、正庚烷、 乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸曱酯、丁酮、甲基异丁基酮、异丁醇、 正戊烷、正戊醇、正丙醇、石油醚中的一种或几种。
11. 权利要求10所述的(R， R)-福莫特罗吸入粉雾剂的制备方法，其特征 在于所述的有机溶剂为异丙醇或乙醇。
全文摘要
本发明公开了一种(R，R)-福莫特罗吸入粉雾剂，由载体微粉和(R，R)-福莫特罗的载药微粉组成，其中载药微粉含量为5％-80％(w/w)，其至少90％(w/w)的微粒粒径小于10μm；载体微粉含量为20％-95％(w/w)，其至少80％(w/w)的微粒粒子粒径为40μm-100μm。本发明的吸入粉雾剂通过如下步骤制备1)由溶剂结晶法制备载体微粉；2)由喷雾干燥法制备载药微粉；3)将载药微粉和载体微粉混合，制成制剂。本发明的吸入粉雾剂流动性好，引湿性低；而且制备方法操作简单，成本降低，解决了主药和辅料用量悬殊的问题。
文档编号A61P11/14GK101342155SQ20071005789
公开日2009年1月14日 申请日期2007年7月11日 优先权日2007年7月11日
发明者王国成, 莹 陈 申请人:天津帝士力投资控股集团有限公司