一种富马酸福莫特罗重要中间体苄醚化物的合成方法
【专利摘要】本发明公开了一种富马酸福莫特罗重要中间体苄醚化物的合成方法，它是将化合物I在催化剂（I）和催化剂（II）的协同催化下，在有机溶剂中与化合物II在100-120℃反应4-6小时，反应过程中使用无机碱性物质作为缚酸剂，反应完毕后，加水降温析晶，过滤得到苄醚化物。本发明的合成步骤同时采用两种催化剂对取代物与氯苄的苄醚化反应进行协同催化，可以加快反应速度，缩短反应时间，总体反应时间从48小时，缩短到4小时，大大提高了生产效率，反应完成后，不用进行精制，就可以得到合格的苄醚化物（含量在98%以上），更适合富马酸福莫特罗的大规模工业化生产。
【专利说明】一种富马酸福莫特罗重要中间体苄醚化物的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学合成【技术领域】，涉及药物重要中间体的制备方法，更具体的 说是富马酸福莫特罗重要中间体：4_苄氧基-3-硝基苯乙酮（简称"苄醚化物"）的合成方 法。
【背景技术】
[0002] 富马酸福莫特罗是β 2拟交感神经药，具有所有拟交感神经药的典型基本结构， 为肾上腺素衍生物。本品具有高度的β 2受体选择性，这是由于在氨基型氮上的取代基。在 许多其他β 2拟交感神经药(非诺特罗，特布他林，沙丁胺醇，沙美特罗）存在的酚羟基上用 甲酚胺基取代。它的四大显著特点是：长效，高选择性，较强的抗炎作用，轻微的副作用。药 理与临床研究表明：吸入或口服福莫特罗，作用均可维持12小时以上，对于控制哮喘的发 作尤其是夜间哮喘的发作带来可喜效果；在显示支气管扩张作用的最小有效剂量时，即通 过抑制哮喘病理过程中的多个环节和抑制炎性介质的释放，从而发挥抗炎作用和抑制肺水 肿的作用，这是其它支气管扩张剂所不能比拟的。
[0003] 富马酸福莫特罗的化学名称为：{Ν-[2-羟基-5-[(RS)-l-羟基-2-[(RS)-2-(4-甲 氧苯基）-1-甲乙氨基]乙基]苯基]}甲酰胺富马酸盐二水合物。富马酸福莫特罗的合 成工艺非常复杂[参见文献报道：富马酸福莫特罗的合成线路图解（中国医药工业杂志， 2001，32 (7)，335-336)]，收率较低，特别是苄醚化物，它是富马酸福莫特罗的重要中间体。 目前国内合成方法为用脱酸剂碳酸钠，碘化钾做催化剂，反应48小时，收率为75%左右[参 见文献报道：4_苄氧基-3硝基-α -氯代苯乙酮的合成（中国医药工业杂志，2005, 36 (1)， 11-12)]：
【权利要求】
1. 一种富马酸福莫特罗重要中间体苄醚化物的合成方法，其特征在于：将催化剂I、 催化剂II按一定比例加入有机溶剂中，协同催化化合物I与化合物II反应，反应中使用无 机碱作为缚酸剂，最终得到化合物III :
其中催化剂l+π总量：化合物I的重量份数比为；0. 01?0. 05:1。
2. 权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述催化剂I选自吐温60或吐温80。
3. 权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述催化剂II选自苄基三乙基氯化铵或四 丁基溴化铵。
4. 权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述有机溶剂为Ν，Ν' -二甲基甲酰胺，缚 酸剂无机碱选自碳酸钠或碳酸钾。
5. 权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述催化剂I :催化剂II的重量份数比为； 1 ?4:1〇
6. 权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述化合物I与化合物II的反应时间为 4-6小时，反应温度为100-120°C。
【文档编号】C07C201/12GK104086435SQ201410354354
【公开日】2014年10月8日 申请日期:2014年7月22日 优先权日:2014年7月22日
【发明者】姜根华, 霍志甲, 王丽红, 张瑜 申请人:天津力生制药股份有限公司