一种盐酸厄洛替尼的合成方法
【专利摘要】本发明涉及药物合成【技术领域】，涉及一种盐酸厄洛替尼的合成新方法。步骤如下：1)以苯乙酮为起始原料，在混酸中发生硝化反应得到间硝基苯乙酮；2)间硝基苯乙酮与氯化试剂在有机溶剂中发生氯化反应得到1-氯-1-(3-硝基苯基)乙烯；3)1-氯-1-(3-硝基苯基)乙烯在有机溶剂及强碱存在下脱氯化氢得到间硝基苯乙炔；4)间硝基苯乙炔通过硝基选择性还原得到间氨基苯乙炔；还原方法为还原剂还原或催化加氢还原；5)间氨基苯乙炔与4-氯-6,7-二-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉在有机溶剂中反应得到盐酸厄洛替尼；本发明具有原料廉价易得、生产成本低、操作简便、反应条件温和等优点，适于工业化生产。
【专利说明】一种盐酸厄洛替尼的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物合成【技术领域】，涉及一种盐酸厄洛替尼的合成方法。
【背景技术】
[0002] 盐酸厄洛替尼（Erlotinib Hydrochloride)，商品名特罗凯，是由罗氏、奥西生物 制药公司及基因泰克制药公司共同开发的一种表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂，目前临床 上主要用于局部晚期和转移性非小细胞肺癌的治疗。其化学结构如下式所示：
[0003]
【权利要求】
1. 一种盐酸厄洛替尼的合成方法，其特征在于，该合成方法包括如下步骤： 1) 以苯乙酮为起始原料，在混酸中发生硝化反应得到间硝基苯乙酮；苯乙酮与硝化试 剂的摩尔比为1:1?7 ;反应温度为-40?50°C ;所述混酸选自浓硝酸与浓硫酸、发烟硝 酸与浓硫酸、浓硝酸与醋酸、发烟硝酸与醋酸中的一组；硝化试剂为混酸中浓硝酸或发烟硝 酸； 2) 间硝基苯乙酮与氯化试剂在有机溶剂中发生氯化反应得到1-氯-1-(3-硝基苯基） 乙烯，反应温度为25?150°C ;间硝基苯乙酮与氯化试剂的摩尔比为1:0. 5?10 ; 3) 1-氯-1-(3-硝基苯基）乙烯在有机溶剂及强碱存在下脱氯化氢得到间硝基苯乙炔， 反应温度为20?180°C ; 1-氯-1-(3-硝基苯基）乙烯与强碱的摩尔比为1:1?10 ; 4) 间硝基苯乙炔通过硝基选择性还原得到间氨基苯乙炔；还原方法为还原剂还原或 催化加氢还原；还原方法为还原剂还原时，间硝基苯乙炔与还原剂的摩尔比为1:1?10 ;还 原方法为催化加氢还原时，氢气压力为0. l-5MPa，催化剂用量为间硝基苯乙炔的0. 1%? 50% ； 5) 间氨基苯乙炔与4-氯-6, 7-二-(2-甲氧基乙氧基）喹唑啉在有机溶剂中反应得到 盐酸厄洛替尼，反应温度为20?100°C ; 盐酸厄洛替尼的合成路线图如下：
2. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述氯化试剂选自三氯氧磷、五氯化 磷、三氯化磷、氯化亚砜、草酰氯中的一种或两种以上混合。
3. 根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，步骤2)中，有机溶剂选自甲苯、 二甲苯、正庚烷、正己烷、二甲亚砜、乙腈、1，2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷中的一种或两种以 上混合；反应过程加入缚酸剂，选自三乙胺、三甲胺、吡陡、哌陡、对二甲氨基吡陡、碳酸钾、 碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠中的一种或两种以上混合。
4. 根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，步骤3)中，所述的强碱选自氢 氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、氢化钾中的一种或两种以上混合；有 机溶剂选自异戊醇、叔戊醇、叔丁醇、异丙醇、乙醇、甲醇、二氯甲烷、甲苯、二氧六环、二甲亚 砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺中的一种或两种以上混合。
5. 根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，步骤3)中，所述的强碱选自氢氧化 钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、氢化钾中的一种或两种以上混合；有机溶 剂选自异戊醇、叔戊醇、叔丁醇、异丙醇、乙醇、甲醇、二氯甲烷、甲苯、二氧六环、二甲亚砜、 N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺中的一种或两种以上混合。
6. 根据权利要求1、2或5所述的合成方法，其特征在于，步骤4)中，所述的还原剂为 铁粉、锌粉、水合肼、硫化钠、连二亚硫酸钠中的一种或两种以上混合；催化加氢的催化剂为 Rany-Ni、Pd/C、Pt/C、Ru/C中的一种或两种以上混合。
7. 根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，步骤4)中，所述的还原剂为铁 粉、锌粉、水合肼、硫化钠、连二亚硫酸钠中的一种或两种以上混合；催化加氢的催化剂为 Rany-Ni、Pd/C、Pt/C、Ru/C中的一种或两种以上混合。
8. 根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，步骤4)中，所述的还原剂为铁 粉、锌粉、水合肼、硫化钠、连二亚硫酸钠中的一种或两种以上混合；催化加氢的催化剂为 Rany-Ni、Pd/C、Pt/C、Ru/C中的一种或两种以上混合。
9. 根据权利要求1、2、5、7或8所述的合成方法，其特征在于，步骤5)中，有机溶剂选自 甲醇、乙醇、异丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺中的一种或两种以上混合。
10. 根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，步骤5)中，有机溶剂选自甲醇、乙 醇、异丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺中的一种或两种以上混合。
【文档编号】C07D239/94GK104193689SQ201410353572
【公开日】2014年12月10日 申请日期:2014年7月23日 优先权日:2014年7月23日
【发明者】孟庆伟, 房金海, 曾辉, 刘广志, 王亚坤, 杨帆 申请人:大连理工大学