专利名称：向皮肤真皮层释放l－抗坏血酸的方法及其组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及向皮肤真皮层释放L-抗坏血酸(维生素C)、L-抗坏血酸衍生物和/或含有L-抗坏血酸提取物的方法及其组合物。而且，该组合物可以通过局部涂布到皮肤上用于治疗和/或预防光线性皮肤老化或有关的皮肤病如晒黑、皱纹、皮色不好、皮肤变色等。
以前，L-抗坏血酸对皮肤真皮层的血流的有效作用和对胶原或弹性硬蛋白(弹力素)产生的作用都是已知的。于是有关本发明的最近的文献列举如下。S.R.Pinnell的“用L-抗坏血酸生物合成胶原的规定”YaleJ.Biol.Med.58554-559(1985)。
Dumas等人的“老龄供体的人皮肤成纤维细胞体外生物合成I型和III型胶原”Mechanism of Aging and Development，vol.73(1994)pp.179-187。Phillips等人的“L-抗坏血酸对于人皮肤成纤维细胞与供体年龄有关的增殖和胶原合成的作用”Journal of In vestigative Dermatology，vol.103，No.2，Aug.1994，pp.228-232。
Sephel等人的“人皮肤成纤维细胞培养中弹力硬蛋白的产生以及随年龄增长引起的减少”Journal of In vestigative Dermatology，vol.86，No.3，Mar.1986，pp.279-285。
Takema等人的“人脸皮肤的弹力硬蛋白的性状和厚度的年龄变化”BritishJournal of Dermatologu，Vol.131，1994，pp.641-648。
对L-抗坏血酸的治疗用途的最大障碍是为了发挥上述有益的作用，实际需要向真皮层释放非常高浓度的L-抗坏血酸。我们向真皮层刺入微小电极，通过测定氧化还原电位，证明了在L-抗坏血酸的口服给药情况下，真皮层中的L-抗坏血酸浓度几乎没有增加。如果在支援L-抗坏血酸移入皮肤真皮层的介质中加入L-抗坏血酸，有另一个向皮肤局部涂布的可能性。在专利文献中描述了许多有关L-抗坏血酸局部给药的系统或配方(组成)。
这些专利文献包括US4938969(Schinitsky)、US5140043(Darr)、US5281196(Sultenfuss)、US5801192(Dumas)、US5843411(Hernandez)、US5853741以及这些文献中记载的文献。
以前这些处方对微细皱纹的作用的试验提示该处方实际向真皮层释放L-抗坏血酸。这些试验中，没有直接测定真皮层中的L-抗坏血酸浓度，观察到的结果有可能是根据被测组成中含有的各种的，有时是许多其它成分带来的。
因此，本发明的目的是(用可以证明的方法)提供支援向人的皮肤渗透(但是避免刺激)L-抗坏血酸、L-抗坏血酸衍生物和/或含有L-抗坏血酸提取物的释放方法和组合物。
本发明另一个目的是提供减少由于在太阳光线中过分曝露或自然年龄增长过程造成的表皮皱纹的L-抗坏血酸、L-抗坏血酸衍生物和/或含L-抗坏血酸提取物的释放方法及其组合物。
为了达到本发明的目的，本发明第1项发明的释放方法是向皮肤真皮释放L-抗坏血酸、L-抗坏血酸衍生物和/或含有L-抗坏血酸提取物的方法，其特征在于涂敷在包含吸湿性、亲水性且水溶性的液体的可药用载体中含有约1％-约20％的L-抗坏血酸、L-抗坏血酸衍生物和/或含有L-抗坏血酸提取物的组合物。
另外，本发明第2项发明如上述第1项记载的发明，其特征在于，作为上述吸湿性、亲水性且水溶性的液体，使用具有3-4个羟基和3-10个碳原子的多元醇。
本发明第3项发明如上述第1项记载的发明，其特征在于，作为上述吸湿性、亲水性且水溶性的液体，使用2种以上载体的混合物。
本发明第4项发明的组合物，其特征在于，在包含吸湿性、亲水性且水溶性液体的在药剂学上可允许的载体中，含有约1％-约20％的L-抗坏血酸、L-抗坏血酸衍生物和/或含有L-抗坏血酸提取物的组合物。
本发明第5项发明如第4项记载的发明，其特征在于，上述吸湿性、亲水性且水溶性的液体是用如下通式表示的乙烯和氧化丙烯的线性聚合物。
RO-[CH2CH(CH3)O]n-[CH2CH2O]m-H该通式中，R是氢或具有1-18个碳原子的烷基，1≤n+m≤40。
本发明第6项发明如第4项记载的发明，其特征在于，作为上述吸湿性、亲水性且水溶性的液体是2种以上载体的混合物。
本发明是基于这样的发现，即如果极性最大且为吸湿性的分子量为2000以下的有机溶剂能够溶解适当量的L-抗坏血酸，那么作为L-抗坏血酸的经上皮载体是合适的。对妥当的载体的例子没有限定。以下列举该载体。
1.通式RO-[CH2CH(CH3)O]n-[CH2CH2O]m-H表示的乙烯和氧化丙烯的线性聚合物......式(1)。
该式中，R是氢或具有1-18个碳原子的烷基，1≤n+m≤40。作为该类化合物的具体实例，可以选择丙二醇、一缩二丙二醇、三缩四丙二醇、聚醚〔1个和2个羟基〕。
2.具有上述通式的乙烯线性聚合物和氧化丙烯的混合物。作为该类化合物的具体实例，是具有平均分子量为1000(在上述通式中，R＝H，m＝0)的聚丙二醇的混合物，即含有Lyondell公司的AcclaimTM(以下TM是商标名)，和平均分子量为270(上述通式中R＝丁基，n＝m)的聚(氧亚烷基)共聚物，即Union Carbide公司的UCONTM50-HB-55。
3.具有3-4个羟基和3-10个碳原子的多元醇。
作为该类化合物的具体实例，是甘油。
应用下述电压电流计技术测量载体基质的效果。
将采用刺入玻璃中的5μm的铂丝形成的超微小电极(阳极)和另一个电极(参比电极，阴极)2个超微小电极小心横向地刺入肩或上胸部的皮肤下，以便使电极顶段达到真皮层。两个电极的顶端之间的距离保持在约1mm。另外，上述超微小电板记载在以下文献R.Mark Wightman and David O.Wipf的“Voltammetry at Ultrmicrodes Electrodes”in ElectroanalyticalChemistry，Vol 15，pp.267-353中(Allan J.Bard，Marcel Dekker出版，1989)。
参比试验(和标准氯化亚汞电极相比)根据每秒550伏的周期波频率制作-0.2～+0.2伏间的25周期波曲线，记录电压-电流曲线的阳极周期波部分的积分值，存储在计算机中。这些25周期波的平均值作为在阳极周期波中氧化显现处的度量单位的背景值。
浸渗度将在被测载体基剂中含3％L-抗坏血酸的溶液以0.05ml/cm2涂布在电极上的皮肤部分(总涂布面积约5cm2)，20秒后引发上述周期波，测量总氧化显现处的度量单位。该值和在参比试验中得到的氧化背景值的差作为L-抗坏血酸的氧化度量单位。即它是真皮中L-抗坏血酸浓度(渗透度)的度量单位。
得到的这些值不能简单理解为L-抗坏血酸的真正浓度，测定的精度没有那么高(±10％)。
为了使体内测定值和L-抗坏血酸的真正浓度在一定程度上相关，将同样的电极浸在保持在37℃的人血液0.5ml中，如上述进行电流测定，在该血液样品中添加L-抗坏血酸(1ml血液中添加7.5mg)，再进行电流测定。使这2个氧化值的差任意地放大到100倍表示。用该尺度实施的几个测定的结果列于表1中。将L-抗坏血酸直接溶解于载体溶剂中，为了加速溶解过程，根据需要加温来制备表中的试样。[表1]向皮肤体内涂布L-抗坏血酸治疗用处方组成时的氧化值
在表1中，聚丙二醇4001是从氧化丙烯的聚合衍生得到的平均分子量为400的聚丙二醇的混合物。
AcclaimTM10002是从氧化丙烯的聚合衍生得到的平均分子量为1000的聚丙二醇的混合物(供应商是Lyondell公司)。
UCONTM50-HB-553是在第3页记载的式(1)中，(R＝丁基，n＝m)时且平均分子量为270的聚醚混合物(供应商Union Carbide公司)。
UCONTM50-HB-1004是在式(1)中，(R＝丁基，n＝m)时且平均分子量为520的聚醚混合物(供应商Union Carbide公司)。
UCONTM50-HB-20005是在式(1)中，(R＝丁基，n＝m)时且平均分子量为2660的聚醚混合物(供应商Union Carbide公司)。
UCONTM50-LB-656是在式(1)中，(R＝丁基，n＝0)时且平均分子量为340的聚醚混合物(供应商Union Carbide公司)。
对于抗坏血酸棕榈酸酯，用相同方法也证明了由使用吸湿性载体的溶液的局部涂布产生的经上皮的浸透性。
此外，本发明的方法及其组合物，在包含吸湿性、亲水性且水溶性液体的在药剂学上可允许的载体中含有的L-抗坏血酸、L-抗坏血酸衍生物和/或L-抗坏血酸的量在1％-20％的范围，可以得到所期望的作用效果，3％-10％是最适当的。
本发明可向皮肤真皮层放出L-抗坏血酸、L-抗坏血酸衍生物和/或含L-抗坏血酸的提取物，在包含吸湿性、亲水性且水溶性液体的在药剂学上允许的载体中，含有有效量的L-抗坏血酸、L-抗坏血酸衍生物和/或含L-抗坏血酸的提取物。其吸湿性基质使L-抗坏血酸通过皮肤上皮，合理地连续向真皮层扩散成为可能。这样的组成通过向皮肤局部涂布，可以用于治疗和/或预防光线性皮肤老化或相关的皮肤病，例如晒黑、皱纹、皮色不好、皮肤变色等。
权利要求
1.向皮肤真皮层释放L-抗坏血酸、L-抗坏血酸衍生物和/或含有L-抗坏血酸的提取物的方法，其特征在于涂敷在包含吸湿性、亲水性且水溶性液体的在药剂学上允许的载体中含有约1％-约20％的L-抗坏血酸、L-抗坏血酸衍生物和/或含有L-抗坏血酸的提取物的组合物。
2.权利要求1的向皮肤真皮层释放L-抗坏血酸、L-抗坏血酸衍生物和/或含有L-抗坏血酸的提取物的方法，其特征在于作为所述的吸湿性、亲水性且水溶性的液体，使用具有3-4个羟基和3-10个碳原子的多元醇。
3.权利要求1的向皮肤真皮层释放L-抗坏血酸、L-抗坏血酸衍生物和/或含有L-抗坏血酸的提取物的方法，其特征在于作为吸湿性、亲水性且水溶性的液体，使用2种以上的载体混合物。
4.一种组合物，其特征在于在包含吸湿性、亲水性且水溶性液体的在药剂学上允许的载体中含有约1％-约20％的L-抗坏血酸、L-抗坏血酸衍生物和/或含有L-抗坏血酸的提取物。
5.权利要求4的组合物，其特征在于所述吸湿性、亲水性且水溶性的液体是用通式表示的乙烯和氧化丙烯的线性聚合物RO-[CH2CH(CH3)O]n-[CH2CH2O]m-H该通式中，R是氢或具有1-18个碳原子的烷基，1≤n+m≤40。
6.权利要求4的组合物，其特征在于所述吸湿性、亲水性且水溶性的液体是2种以上载体的混合物。
全文摘要
本发明提供通过向皮肤局部涂布,治疗和预防光线性皮肤老化或相关的皮肤病的方法及其组合物。向皮肤真皮层释放L－抗坏血酸、L－抗坏血酸衍生物和/或含有L－抗坏血酸的提取物的方法,涂敷在包含吸湿性、亲水性且水溶性液体的在药剂学上允许的载体上含有约1%－约20%的L－抗坏血酸、L－抗坏血酸衍生物和/或含有L－抗坏血酸的提取物的组合物。
文档编号A61K31/375GK1376465SQ0111781
公开日2002年10月30日 申请日期2001年3月23日 优先权日2001年3月23日
发明者和田信行 申请人:阿路荣日本股份有限公司