专利名称：用作镇咳药的2,2－二取代的1,3－二氧环戊烷的制作方法
技术领域：
本发明涉及(±)3-(4-苯基-1-哌嗪基)-1，2-丙二醇环缩醛类、它们的光学拆分法以及其用作为制备(-)3-(4-苯基-1-哌嗪基)-1，2-丙二醇(左羟丙哌嗪)及其盐类的中间体。
在以一般式(1)表示的本发明的化合物中，Ra和Rb优选为含有少于6个碳原子的烷基。Ra和Rb优选相同；Ra和Rb更优选为甲基或乙基或者，与它们连接的碳原子一起形成含有5至6个碳原子的环。
本发明还涉及以一般式(1)表示的2，2-取代的1，3-二氧环戊烷的纯对映体一价盐，其含有药学上可接受的手性酸，如L-苹果酸、D-酒石酸和L-酒石酸、D-扁桃酸和L-扁桃酸、L-樟脑磺酸和D-樟脑磺酸。
本发明特别优选的化合物是(±)1，2-亚环戊基-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇；(±)1，2-亚环己基-3-(4-苯基哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇；(±)1，2-(2-亚丙基)-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇；(±)1，2-(3-亚戊基)-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇；S(-)-1，2-亚环己基-3-(4-苯基哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇L-酒石酸盐；
S(-)-1，2-亚环戊基-3-(4-苯基哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇L-酒石酸盐。
以一般式(1)表示的本发明的化合物是以苯基哌嗪与以一般式(2)表示的(±)1，2-甘油基-二氧环戊烷反应而制成 式中X选自由氯、溴、碘及适当磺酯(R-SO3-)组成的组，其中R选自由C1-C3烷基(优选为甲基)、三氟甲基、苯基、对甲苯基及对甲氧苯基组成的组。
以一般式(2)表示的二氧环戊烷为已知化合物和/或可按已知方法制备。
以一般式(2)(X＝R-SO3-)表示的磺酯是用酸酐或用一般式(3)表示的烷基和/或芳基磺酰氯与以一般式(4)表示的(±)2，2-取代的1，3-二氧环戊烷-4-甲醇经酯化作用而制备R-SO3H(3) 式中Ra和Rb的定义同上所述。
以一般式(4)表示的化合物为已知化合物。事实上，以一般式(4)表示的外消旋物已经用作发酵拆分法的底物[美国专利US5,190,867(02.03.1993)]。在Org.Synth.Coll.Vol III的一文中叙述了以甘油为原料制备消旋-异亚丙基甘油。
以一般式(2)表示的4-卤甲基-二氧环戊烷，式中X是氯、溴或碘，可以用一般式(2)表示的相应磺酸盐(X＝RSO3-，其中的R同上所述)为原料，通过在惰性溶剂中与碱或碱土金属卤化物反应而制成，而惰性溶剂选自由丙酮、甲乙酮、四氢呋喃、二恶烷、二甲基亚砜、乙腈、C1-C4醇及它们的混合物组成的组。所述化合物的优选合成方法包括如欧洲专利EP0930311(21.07.1999)所述那样，使相应的3-卤-1，2-丙二醇进行二氧环戊烷化反应。特别优选为3-氯-丙-1，2二醇；优选缩醛剂是甲醛、乙醛和苯甲醛、丙酮、二乙酮、二苯甲酮、环己酮、缩醛和/或其烯醇酯，如2，2-二甲氧丙烷、2，2-二甲氧乙烷、2-甲氧基-丙烯。
此外，以一般式(2)(X为氯或溴)表示的二氧环戊烷也可以按照法国专利FR1522153或Blicke FF等人在J.A.C.S(741735页，1972年及761226页，1954年)所述制备(+)2-氯甲基-1，4-二螺[4，5]-癸烷的方法，以表氯醇或表溴醇与环烷酮进行缩醛作用而制成。
在用于把仲胺转化成叔胺的常规反应条件下，每摩尔以一般式(2)表示的烷基化剂配至少1摩尔或稍稍过量的苯基哌嗪，在至少1摩尔中和碱的存在下使苯基哌嗪与以一般式(2)表示的1，2-甘油基-二氧环戊烷进行烷基化反应。使用的中和碱与以一般式(2)表示的烷基化剂至少等摩尔量，并选自由磨细的无机碱，如碱或碱土金属(钠、钾、镁、钙)的碳酸盐或碳酸氢盐或钙或镁的氧化物，或叔胺，如三乙胺、二甲苯胺或二乙苯胺，芳香胺，如吡啶、甲基吡啶和可力丁，以及若有需要，苯基哌嗪本身组成的组，而苯基哌嗪可在以后再循环进入后续生产循环。
甲基化反应可在加热，选择性地可在诸如甲苯或二甲苯等惰性溶剂中进行，当反应在溶剂回流的条件下进行时，有利于缩短反应时间。
甲基化反应完成后，过滤或通过离心去掉任何不溶性物质，然后用水反复洗涤有机相直至容易除去杂质和副产物，蒸发掉溶剂，得到高产率残余物，其由以一般式(1)表示的基本纯1，3-二氧环戊烷组成，通过直接结晶或与1摩尔等量的羧酸进行成盐作用都可以回收该化合物。
化合物(1)及其盐均很容易从常规溶剂结晶析出因此，本发明的方法使由于微量缩水甘油和/或表卤代醇以潜在杂质存在的污染危险减至最小。
以一般式(1)表示的化合物的一价盐可通过常规方法制备，如以等分子量所需要的酸在一适当溶剂中进行成盐作用，然后通过结晶析出所生成的盐。
业已发现，化合物(1)与手性酸，特别是与酒石酸的成盐作用是一种高产率回收化合物(1)的S-对映体的有效光学拆分法。
所述(S)(-)对映体及其盐用作镇咳药或者作为以一般式(1)表示的(-)1，3-二氧环戊烷的水溶液进行热水解反应合成(-)3-(4-苯基-1-哌嗪基)-丙-1，2-二醇(左羟丙哌嗪)的中间体，过量1摩尔无机酸，如盐酸，或羧酸，如乙酸、丙二酸或柠檬酸的稀释水溶液可加快水解反应的进行。
边强烈搅拌边向11.98g(±)2，3-氧-(3-亚戊基)-甘油甲苯磺酸盐的正丁醇溶液(70ml)中加入4.5g磨细的碳酸钠，再加入6ml苯基哌嗪。混合物在搅拌条件下回流，并在回流温度下反应20小时。然后，在减压下蒸发掉正丁醇，用水使残余物溶解，用乙酸乙酯反复萃取。干燥和过滤混合有机相，再在真空条件下蒸发溶剂，将所得的残余物在含水甲醇中结晶析出，得到8.95g(±)1，2-(3-亚戊基)-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇，也称为4-苯基哌嗪、1-(2，2-二乙基-1，3-二氧环戊烷-4-基-甲基)。实施例2按实施例1所述步骤，用(±)2，3-氧-(2-亚丙基)-甘油甲苯磺酸盐制成(±)1，2-(2-亚丙基)-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇，也称为4-苯基哌嗪、1-(2，2-二甲基-1，3-二氧环戊烷-4-基-甲基)。实施例3在惰性气氛中，向3.28g(±)1，4-二螺-[4，5]癸烷-2-氯甲烷的甲苯溶液(16mL)加入5.45ml苯基哌嗪。然后，使反应混合物回流直至反应完成(约8小时)。将反应混合物冷却至大约50℃，加入10ml水，强烈搅拌至少10分钟。分离有机相和水相，并用水反复洗涤有机相。蒸发掉溶剂，得到溶解在加热异丙醇的粘稠油品(15mL)。所得溶液缓慢地冷却，分离出结晶固体，即(±)1，2-亚环己基-3-(4-苯基哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇。
1H-NMRδ7.26(t，2H，J＝7.4Hz)；δ6.95(d，2H，J＝8.9Hz)；δ6.85(t，1H，J＝7.28Hz)；δ4.3(m，1H，J＝6.1Hz)；δ4.1(dd，1H，J1＝8.0Hz，J2＝6.1Hz)；δ3.65(dd，1H，J1＝8.0，J2＝7.1Hz)；δ3.2(t，4H，J＝5.05Hz)；δ2.9÷2.55(m，6H)；δ1.7÷1.3(m，10H)。实施例4按实施例1和3所述步骤，以1，3-二氧环戊烷，其选自下列组成的组(±)1，4-二螺-[4，4]壬烷-2-甲醇，甲磺酸盐；(±)1，4-二螺-[4，4]壬烷-2-氯甲基；(±)1，4-二螺-[4，5]癸烷-2-甲醇，三氟甲磺酸盐；(±)1，4-二螺-[4，5]癸烷-2-甲醇，甲磺酸盐；
(±)1，3-二氧环戊烷-4-氯甲基-2，2-二甲基；(±)1，3-二氧环戊烷-4-溴-甲基-2，2-二甲基；与苯基哌嗪反应，生成下列化合物(±)1，2-亚环戊基-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇；(±)1，2-亚环己基-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇；(±)1，2-(2-亚丙基)-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇。实施例5边搅拌边向(±)1，2-亚环己基-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇(6.32g)的无水乙醇溶液(70ml)加入3g酒石酸。混合物搅拌至完全溶解，然后，冷却至5-8℃。得到4.05g结晶固体，将所得结晶固体在无水乙醇中再结晶，得到3.82g S(-)-1，2-亚环己基-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)丙-1，2-二醇L-酒石酸盐，熔点为131-132℃，[α]D＝-9.6°(c＝3％；甲醇)；1H-NMRδ7.5(dd，2H，J1＝8.7，J2＝7.3)；δ7.2(m，3H)；δ4.8(m，1H)；δ4.4(s，2H)；δ4.35(dd，1H，J1＝8.9Hz，J2＝6.7Hz)；δ3.86(dd，1H，J1＝8.9Hz，J2＝5.8Hz)；δ3.6-3.4(m，10H)；δ1.8-1.48(m，10H)。实施例6向2.4g S(-)-1，2-亚环己基-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)丙-1，2-二醇L-酒石酸盐的水溶液加入2N氢氧化钠，进行碱化作用(pH＝8.5)，然后用乙酸乙酯完全萃取。用10％磷酸氢钠溶液洗涤混合有机相，以硫酸钠干燥，并使其蒸干，再在异丙醇中结晶析出，得到1.52g S(-)-1，2-亚环己基-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)丙-1，2-二醇，熔点为63-64℃，[α]D＝-7.8°(1％甲醇)。
1H-NMRδ7.26(t，2H，J＝7.4Hz)；δ6.95(d，2H，J＝8.9Hz)；δ6.85(t，1H，J＝7.28Hz)；δ4.3(m，1H，J＝6.1Hz)；δ4.1(dd，1H，J1＝8.0Hz，J2＝7.1Hz)；δ3.65(dd，1H，J1＝8.0，J2＝7.1Hz)；δ3.2(t，4H，J＝5.05Hz)；δ2.9÷2.55(m，6H)；δ1.7÷1.3(m，10H)。实施例7按实施例1至4的方法，使1，3-二氧环戊烷与L-酒石酸进行成盐反应，并把所得的盐分级再结晶，生成下列化合物
S(-)-1，2-亚环戊基-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇，L-酒石酸盐；S(-)-1，2-(2-亚丙基)-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇，L-酒石酸盐；S(-)-1，2-(3-亚戊基)-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇，L-酒石酸盐；随后按照实施例6的方法中和这些化合物，得到相应的游离碱。实施例8使70ml含水乙酸(10％重量/体积)与2.8g S(-)-1，2-亚环戊基-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇的悬浮液回流2小时，使悬浮液中的蒸气冒泡，馏出环戊酮，从而达到分离的目的。加入10％氢氧化钠溶液使水相中和至pH值等于7.5，然后冷却至5-10℃，得到1.97g(-)3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙二醇，熔点为102-103℃，[α]D＝-23.5°(2.8％二氯甲烷)。实施例9另外，边搅拌边把0.35摩尔当量的实施例6和7所述其中一种1，3-二氧环戊烷衍生物S(-)1，2-(2-亚丙基)-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇、S(-)1，2-亚环戊基-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇、S(-)-1，2-亚环己基-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)丙-1，2-二醇，分批加到45ml水中含有36％盐酸(36ml)的溶液中；悬浮液加热至80℃，得到澄清溶液，在该温度再保持30分钟，然后冷却至20-25℃，用二氯甲烷(3×15ml)反复萃取水相，再加入正丁醇(0.5l)。使二相混合物回流，蒸馏出水和正丁醇共沸物，回收大约300ml馏出液，然后冷却以加快(-)3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙二醇氢氯化物的结晶析出(85g)。
使125ml氢氯化物的水溶液在50℃加热15分钟，并用活性炭(2.2g)脱色，过滤后，再加入氢氧化铵水溶液(30％重量/重量)中和。迅速加热至50℃之后，加入(-)3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙二醇晶体，溶液就开始结晶。同时，让悬浮液自身冷却，在+2-+4℃保持2小时，最后过滤得到70-72g(-)3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-1，2-丙二醇。
权利要求
1.以一般式(1)表示的化合物，其特征在于一般式(1)表示如下 式中，每个Ra和Rb可以相同或不同，表示氢、C1-C6烷基、苯基，或Ra和Rb与它们连接的碳原子一起形成可选择性取代的4至7个原子的碳环。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于Ra和Rb相同。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于Ra和Rb是甲基或乙基。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于所述化合物选自以下化合物(±)1，2-亚环戊基-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇；(±)1，2-亚环己基-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇；(±)1，2-(2-亚丙基)-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇；(±)1，2-(3-亚戊基)-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇；S(-)-1，2-亚环己基-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇L-酒石酸盐；S(-)-1，2-亚环戊基-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇L-酒石酸盐。
5.一种用苯基哌嗪与以一般式(2)表示的(±)1，2-甘油基-二氧环戊烷反应制备以一般式(1)表示的化合物的方法，其特征在于所述方法中所用以一般式(2)表示的化合物如下 式中，X选自由氯、溴、碘及适当磺酯(R-SO3-)组成的组，其中R选自由C1-C3烷基(优选为甲基)、三氟甲基、苯基、对甲苯基及对甲氧苯基组成的组。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于以甲苯或二甲苯为溶剂在碱的存在下进行反应。
7.一种通过L-酒石酸的成盐作用权利要求1-4所述化合物的光学拆分方法。
8.如权利要求1-4所述化合物作为合成相应(S)对映体的中间体的应用。
全文摘要
本发明叙述了(±)3－(4－苯基－1－哌嗪基)－1，2－丙二醇环缩醛类、它们光学拆分法、以及其用作制备(－)3－(4－苯基－1－哌嗪基)－1，2－丙二醇(左羟丙哌嗪)及其盐类的中间体。
文档编号A61P11/00GK1444579SQ01813457
公开日2003年9月24日 申请日期2001年7月18日 优先权日2000年7月28日
发明者M·阿莱格蒂, M·C·切斯塔, R·柯蒂, L·尼可里尼 申请人:冬姆佩股份公司