专利名称：4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α,α-二甲基苯乙酸和其盐酸盐的 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及fexofenadine盐酸盐的一种新型结晶形式和及其制备方法。更具体地，本发明涉及fexofenadine盐酸盐的一种新型无水结晶形式X。本发明还涉及fexofenadine的一种新型结晶形式，尤其fexofenadine的形式A并涉及一种用于其制备的方法。
背景技术：
化学上fexofenadine盐酸盐是4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐。它还称作特非那定羧酸代谢物。它表示为式1。
式1Fexofenadine盐酸盐可用作抗组胺药，不造成与特非那定给药有关的不利作用，包括在患肝脏疾病的一些病人或另外服用抗真菌药物酮康唑或抗生素红霉素的病人中的异常心脏节律。
1981年3月3日授权的U.S.专利No.4,254,129(″‘129专利″)题为哌啶衍生物。‘129专利涉及取代的哌啶衍生物和制造和使用它们的方法。所公开的化合物，包括fexofenadine和其药物可接受的盐和各个光学异构体，预期可用作抗组胺药，抗过敏剂和支气管扩张药。
‘129专利公开了一种用于制备具有熔点195-197℃的fexofenadine的方法。其中在实施例3，第13栏中例举的重结晶工艺包括溶剂混合物用于制备fexofenadine的用途。
WO 95/31437公开了用于制备抗组胺药，抗过敏剂和支气管扩张药的水合和无水形式的哌啶衍生物，其多晶形物和假同晶物的方法。
WO 95/31437公开，通过将水合的fexofenadine盐酸盐进行共沸蒸馏或进行水极小化重结晶而制备无水形式的fexofenadine盐酸盐。在描述于该申请的发明中，不同于描述于WO 95/31437的工艺，水合Fexofenadine盐酸盐不转化成无水Fexofenadine盐酸盐，而是Fexofenadine转化成Fexofenadine的形式A并随后转化成Fexofenadine盐酸盐的无水形式X。Fexofenadine盐酸盐的这种新型无水结晶形式根据本发明直接由新型前体，即Fexofenadine得到而没有产生水合形式。所用的起始原料Fexofenadine(碱)不同于WO95/31437所述。
WO 00/71124A1公开无定形fexofenadine盐酸盐工艺，其制备和包含它的组合物。
在已有技术工艺中得到的Fexofenadine是包含33％对位异构体和67％间位异构体的fexofenadine区位异构体(regioisomers)的混合物。这些组分称作不可分的，而且据说不可能得到基本上纯形式的区位异构体。另一方面，根据本发明工艺制成的Fexofenadine的纯度＞99.5％。
在本发明的新型结晶Fexofenadine中，Fexofenadine的间位异构体的含量低于0.1％。fexofenadine在用于转化成其盐酸盐时其纯度是关键的，因为非常难以从最后处理阶段的所需化合物中去除任何非所需杂质，包括区位异构体。去除杂质增加生产成本。因此一般fexofenadine的HPLC纯度优选大于99.5％。
本发明的另一有益的方面在于，fexofenadine盐酸盐以几乎定量的产率从前体即Fexofenadine得到。几乎定量的产率是指，纯fexofenadine定量地(＞92％理论产率)转化成fexofenadine盐酸盐，几乎没有产率损失，因为fexofenadine碱(fexofenadine base)自身与通过已有技术工艺制成的fexofenadine相比纯度＞99.5％。
发明概述因此，本发明的一个目的是提供一种新型结晶形式的fexofenadine及其制备方法。
本发明的另一目的是提供一种新型无水结晶形式的fexofenadine盐酸盐(式1)及其制备方法，它可直接由fexofenadine得到而没有产生水合形式的fexofenadine盐酸盐。
本发明的进一步目的是通过一种成本有效的，商业可使用的和环境友善的简单的工艺而提供fexofenadine和其盐酸盐的纯新型多晶形物。
附图的简要描述
图1是形式A的fexofenadine的特征性X-射线粉末衍射图案。垂直轴强度(CPS)；水平轴2θ(度)。所得的明显d值(A°)是23.11，11.50，8.29，7.03，6.67，6.16，6.02，5.75，5.43，5.33，5.07，4.69，4.63，4.44，4.20，4.15，4.07，3.55，和3.44。
图2是前述形式A的fexofenadine的溴化钾中的特征性红外吸收光谱。[垂直轴，透射率(Tramission)(％)；水平轴波数(cm-1)]。形式A的特征峰在3421，3058，2936，2366，2343，1571，1509，1490，1447，1390，1334，1167，1097，1073，1018，960，916，849，745，706，666，637，617，541处显示。
图3是前述形式A的Fexofenadine的差示扫描量热法差示热分析图的特征。垂直轴mW；水平轴温度(℃)。DSC热分析图显示在约230.38℃处的熔化吸热。
图4是形式X的fexofenadine盐酸盐的特征X-射线粉末衍射图案。垂直轴强度(CPS)；水平轴2θ(度)。所得的明显d值(A°)是16.05，12.98，8.29，8.06，6.25，5.97，5.54，5.41，4.89，4.70，4.55，4.37，4.32，4.15，4.03，3.80，3.67，3.57，3.42。
图5是前述形式X的Fexofenadine盐酸盐的溴化钾中的特征红外吸收光谱。[垂直轴，透射率(Tramission)(％)；水平轴波数(cm-1)]。形式X的特征峰在3370，2965，2652，1717，1472，1448，1250，1158，1100，1068，995，962，840，747，703，638，560处显示。
图6是前述形式X的Fexofenadine盐酸盐的差示扫描量热法差示热分析图的特征。垂直轴mW；水平轴温度(℃)。DSC热分析图显示在约186.56℃处的熔化吸热。
发明的详细描述本发明提供了一种新型结晶形式的Fexofenadine，为简便起见称作形式A。用于制备新型结晶形式A的方法包括粗fexofenadine在醇中的重结晶，随后将Fexofenadine在非极性有机溶剂，有机溶剂或其混合物中共沸回流和随后分离出所需形式A。
形式A通过以下方法制成，该方法包括a.粗Fexofenadine在(C1-C3)烷醇中重结晶，随后；b.Fexofenadine在非极性有机溶剂，有机溶剂或其混合物中共沸回流15分钟-6小时，优选1-3小时；c.将反应混合物在环境温度下搅拌30分钟-2小时；和d.通过常规方法分离形式A的Fexofenadine。
粗fexofenadine可在甲醇，乙醇或异丙醇，优选甲醇中重结晶。粗Fexofenadine与(C1-C3)烷醇的比率是1∶10-20。fexofenadine与非极性有机溶剂和/或有机溶剂在步骤b)中的比率是1∶10-15。
这里提及的非极性有机溶剂选自二甲苯或甲苯或(C6-C9)烷基如n-己烷，己烷，庚烷，辛烷，壬烷或环己烷。甲苯是优选的非极性有机溶剂。有机溶剂是乙酸(C1-C4)烷基酯和选自乙酸甲基，乙基，丙基，和丁基酯，优选乙酸乙酯。
形式A的Fexofenadine可通过以下特征确定·目视熔点(毛细管)约218-228℃；·通过差示扫描量热法测定的熔化吸热(melting endotherm)在约227-231℃处；·和X-射线粉末衍射图案基本上如表1所示。
表1
根据另一方面，本发明提供了一种用于制备新型结晶形式的Fexofenadine盐酸盐(称作形式X)的方法。
用于制备新型结晶形式X的fexofenadine盐酸盐的方法包括将在非极性溶剂中的fexofenadine形式A与包含氯化氢的合适溶剂反应和分离fexofenadine盐酸盐的所需形式X，后者可直接由fexofenadine得到而没有产生水合形式的fexofenadine盐酸盐。
形式X多晶形物通过以下方法制成，该方法包括a.在(C1-C3)烷醇中重结晶粗Fexofenadine，随后；b.将Fexofenadine在非极性有机溶剂，有机溶剂或其混合物中共沸回流15分钟-6小时，优选1-3小时；c.在环境温度下搅拌反应混合物30min-2小时；d.视需要通过常规方法分离Fexofenadine形式A；e.如果分离，将Fexofenadine形式A悬浮在非极性有机溶剂中；f.用包含氯化氢的合适溶剂调节反应物料的pH至1-3，优选2；g.在环境温度下搅拌反应物料30分钟-18小时，优选1-10小时和更优选3-6小时；h.过滤所得固体随后在60-100℃下干燥；i.将在步骤(h)中得到的固体悬浮在乙酸烷基酯中和将反应混合物加热回流0.5-6小时，优选1-3小时；j.在环境温度下搅拌反应混合物20分钟-2小时；和k.通过常规方法分离4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐的无水结晶形式X。
形式X的制备可无需分离形式A而进行。形式X的制备可直接从步骤(c)到步骤(f)而进行，消除了步骤(d)和(e)。
在以上方法的变型中，制备新型形式X多晶形物可通过将在步骤(h)中得到的固体在110-160℃下在减压下干燥30分钟-10小时，优选2-5小时而实现。
固体与乙酸烷基酯在步骤(i)中的比率是1∶10-15。
本发明的另一方面是提供一种通过接种技术(seeding technique)用于制备新型结晶形式的Fexofenadine盐酸盐(称作形式X)的方法。
该方法包括a.粗Fexofenadine在(C1-C3)烷醇中重结晶，随后；b.Fexofenadine在非极性有机溶剂中共沸回流3-4小时；c.视需要通过常规方法分离在步骤b)中得到的Fexofenadine形式A，伴随在低于100℃的温度下干燥；d.悬浮在步骤c)中得到的Fexofenadine形式A或向步骤b)的混合物中加入选自甲苯或二甲苯或(C6-C9)烷基的非极性有机溶剂；或选自乙酸(C1-C4)烷基酯优选乙酸乙酯的有机溶剂；和异丙醇的混合物，其中溶剂与异丙醇的比率是7-9∶3-1，优选9∶1；e.用包含氯化氢的合适溶剂调节步骤d)的溶液的pH至1-3优选2；f.过滤在步骤e)中得到的溶液以去除颗粒物质；g.用新型结晶形式X的晶体接种步骤f)的溶液和在环境温度下搅拌反应物料以分离固体；h.过滤在步骤g)中得到的固体，随后用非极性有机溶剂，有机溶剂或烃溶剂洗涤；和i.在70-100℃下干燥无水结晶形式X的4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐。
粗fexofenadine可在C1-C3烷醇如甲醇，乙醇或异丙醇，优选，甲醇中重结晶。
这里提及的非极性有机溶剂选自二甲苯或甲苯或(C6-C9)烷基如n-己烷，己烷，庚烷，辛烷，壬烷或环己烷。可以使用溶剂的混合物。甲苯是优选的溶剂。有机溶剂是乙酸(C1-C4)烷基酯，选自乙酸甲基，乙基，丙基和丁基酯优选乙酸乙酯。
这里提及的包含氯化氢的合适溶剂选自甲醇，乙醇，异丙醇或叔丁醇，优选异丙醇。
粗fexofenadine与C1-C3烷醇的比率是1∶10-20。fexofenadine与溶剂在步骤b.中的比率是1∶10-15。
烃溶剂选自己烷或环己烷，优选环己烷。
通过上述方法得到的形式X的Fexofenadine盐酸盐可确认如下·目视熔点(毛细管)约180-188℃；·例如通过差示扫描量热法测定的熔化吸热在约180-189℃；·和X-射线粉末衍射图案基本上如表2所示。
表2
本发明提供了一种通过结晶方法制备纯形式Fexofenadine形式A的仅需要单一溶剂的改进方法。该溶剂可回收和再利用，这样使得该方法是成本有效的和环境友善的。
本发明的新型多晶形形式的fexofenadine可根据需要转化成一种其药物可接受的盐。
值得注意，通过本发明得到的Fexofenadine和其盐酸盐都是纯的和非常适用于配制。大多数药物配制工艺通过使用为自由流动高熔点固体的活性材料而便利。本发明的新型无水结晶形式A和X的Fexofenadine盐酸盐是一种非常适用于配制的高熔点固体。
实施例本发明通过以下实施例进行举例说明，但无意于限定权利要求的有效范围。
参考实施例-用于制备Fexofenadine粗品向4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)1-哌啶基]-1-氧代丁基]-α，α-二甲基苯乙酸甲基酯盐酸盐和3-[4-[4(羟基二苯基甲基)1-哌啶基]-1-氧代丁基]-α，α-二甲基苯乙酸甲基酯盐酸盐(100g)的混合物在甲醇(600ml)中的溶液加入含水氢氧化钠(在132ml水中的36.4g氢氧化钠)。混合物加热回流约2-4小时。反应完成通过TLC方法而监测并在完成时将反应混合物冷却至环境温度，伴随加入硼氢化钠(6.8g)。反应混合物被加热至50-60℃和在相同的温度下保持约14小时(反应完成通过TLC方法而监测)，和随后冷却至环境温度，伴随碳处理。将在碳处理之后得到的透明滤液去除掉甲醇，随后加入水(300ml)和丙酮(200ml)。反应混合物的pH随后用乙酸调节至约6，搅拌5小时并随后过滤，随后水洗(200ml)以得到粗Fexofenadine。
产率72g实施例1制备纯FexofenadineFexofenadine粗品(500g；按照参考实施例制备)在甲醇(4000ml)中的溶液回流1小时和反应混合物随后冷却至室温。将所得沉淀的纯Fexofenadine过滤和用甲醇(250ml)洗涤。在甲醇中重复重结晶得到具有所需纯度的纯Fexofenadine。
HPLC纯度99.85％；间位异构体＜0.1％实施例2
步骤1由纯Fexofenadine制备形式A将纯Fexofenadine(180g)在甲苯(1800ml)中的悬浮液共沸回流2.5小时。反应混合物随后冷却至室温和搅拌约40分钟。在完成该步骤之后，反应混合物过滤和用甲苯(180毫升)洗涤并将所得形式A的Fexofenadine在80-85℃下在大气压下干燥直至恒定重量。
产率179.2gM.R(熔点范围)220-224℃。
步骤2制备形式X的Fexofenadine盐酸盐向Fexofenadine形式A(170g；按照步骤1中的步骤制备)中加入甲苯(1700ml)，随后慢慢加入异丙醇氯化氢(通过将氯化氢通至异丙醇而制成)至pH2。反应物料随后搅拌10小时15分钟。所得固体过滤，用甲苯(170ml)洗涤和在真空在75-80℃下干燥。如此得到的固体(140g)在乙酸乙酯(2800毫升)中回流约1小时。反应混合物随后冷却至室温和搅拌1小时30分钟。将反应物料过滤和用乙酸乙酯(140毫升)洗涤。所需形式X的Fexofenadine盐酸盐在78-85℃下在大气压下干燥至恒定重量之后而得到。
产率129.6gM.R 183-187℃。
实施例3制备形式X的Fexofenadine盐酸盐向Fexofenadine形式A(95g；按照实施例2，步骤1的步骤制备)中加入甲苯(950ml)，随后慢慢加入异丙醇氯化氢(通过将氯化氢通至异丙醇而制成)至pH2。反应物料随后搅拌2小时45分钟。将反应物料过滤和用甲苯(95ml)洗涤，分离固体，在80-85℃在大气压下干燥至恒定重量。
将部分的以上得到的固体在141-149℃在100-mbar压力下保持在炉中3.5小时以去除残余有机溶剂，得到Fexofenadine盐酸盐的所需形式X。M.R 183-188℃。
实施例4
制备形式X的Fexofenadine盐酸盐向纯Fexofenadine(50g)中加入甲苯(500ml)并将混合物回流共沸约3小时。反应物料随后冷却至室温，随后慢慢加入异丙醇氯化氢至pH2。反应物料随后搅拌约15.5小时。将分离的固体过滤，用甲苯(50ml)洗涤和干燥(产率43.3g)。将部分的该固体(42g)悬浮在乙酸乙酯(420毫升)中和回流约1小时(该操作为了去除残余有机溶剂而进行)。将悬浮液随后冷却至室温和搅拌20分钟。将反应物料过滤和用乙酸乙酯(42毫升)洗涤。Fexofenadine盐酸盐的所需形式X在90-96℃下干燥至恒定重量。
产率39gM.R 183-188℃。
实施例5纯Fexofenadine(按实施例1制备；100g)在甲苯(1000ml)中的悬浮液共沸回流3-4小时。反应混合物随后冷却至室温和搅拌约15-30分钟。随后，将反应混合物过滤和用甲苯(100毫升)洗涤并将所得Fexofenadine形式A在低于100℃的温度下干燥至恒定重量。
产率95g向乙酸乙酯和异丙醇(900∶100ml)的混合物中加入Fexofenadine形式A(100g；按照以上步骤制备)，随后慢慢加入异丙醇氯化氢(通过将氯化氢通至异丙醇而制成)至pH2。反应物料随后过滤和向滤液中加入形式X的4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐的若干晶体。反应混合物随后搅拌2-4小时。将所得固体过滤，用环己烷(200ml)洗涤和在低于100℃的温度下干燥至恒定重量，得到Fexofenadine盐酸盐的所需形式X。
产率100g。
检查了在实施例2-4中的Fexofenadine盐酸盐的前述结晶形式X和Fexofenadine的形式A的结构和分析数据即，粉末X-射线衍射，差示扫描量热法，和红外吸收光谱分析。
所得结果讨论如上并附有相应的图(图1-6)。
本文给出的X-射线衍射图案使用具有波长＝1.54的Cu K-辐射源的Rigaku D/Max-2200 X-射线粉末衍射计而得到。样品在3-45度2θ之间扫描。
红外吸收光谱在固体态下作为KBr分散体在Perkin Elmer 1650FT-IR分光光度计上记录。
差示扫描量热分析在Shimadzu DSC50上进行。样品在加热速率5℃/min下被加热至250℃并进行30毫升/分钟的氮冲洗。
权利要求
1.4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸的晶形A(Fexofenadine的晶形A)，其特征在于以下X-射线粉末衍射图案(d值，埃)23.11，11.50，8.29，7.03，6.67，6.16，6.02，5.75，5.43，5.33，5.07，4.69，4.63，4.44，4.20，4.15，4.07，3.55，和3.44。
2.根据权利要求1的Fexofenadine的晶形A，特征在于以下红外吸收峰(cm-1)FT-IR(在KBr中)3421，3058，2936，2366，2343，1571，1509，1490，1447，1390，1334，1167，1097，1073，1018，960，916，849，745，706，666，637，617，541。
3.根据权利要求1或2的Fexofenadine的晶形A，特征在于熔化吸热的峰温度在约227-231℃处。
4.一种用于制备4-[4-[4-羟基二苯基甲基]-1-哌啶-基]-α，α-二甲基苯乙酸的晶形A(Fexofenadine的晶形A)的方法，包括a.将粗Fexofenadine在(C1-C3)烷醇中重结晶；b.将Fexofenadine在非极性有机溶剂、有机溶剂或其混合物中共沸回流15分钟-6小时；c.在环境温度下搅拌反应混合物30分钟-2小时；和d.分离Fexofenadine的晶形A。
5.纯的根据权利要求1-3任何一项的4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸的晶形A，其中晶形A的纯度大于99.5％。
6.式(1)的4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐的晶形X(Fexofenadine盐酸盐的晶形X)，特征在于以下X-射线粉末衍射图案(d值，埃)16.05，12.98，8.29，8.06，6.25，5.97，5.54，5.41，4.89，4.70，4.55，4.37，4.32，4.15，4.03，3.80，3.67，3.57，3.42。
7.根据权利要求6的Fexofenadine盐酸盐的晶形X，特征在于以下红外吸收峰(cm-1)FT-IR(在KBr中)3370，2965，2652，1717，1472，1448，1250，1158，1100，1068，995，962，840，747，703，638，560。
8.根据权利要求6或7的Fexofenadine盐酸盐的晶形X，特征在于DSC差示热分析图显示峰值温度约在约184-189℃处的熔化吸热。
9.一种用于制备4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐的晶形X(Fexofenadine盐酸盐的晶形X)的方法，包括a.在(C1-C3)烷醇中重结晶粗Fexofenadine；b.将Fexofenadine在非极性有机溶剂或有机溶剂或其混合物中共沸回流15分钟-6小时；c.在环境温度下搅拌反应混合物30min-2小时；d.用包含氯化氢的溶剂调节反应物料的pH至1-3；e.在环境温度下搅拌反应物料30分钟-18小时；f.过滤所得固体，随后在60-100℃下干燥；g.将在步骤(f)中得到的固体悬浮在乙酸烷基酯中并将反应混合物加热回流30分钟-6小时；h.在环境温度下搅拌反应混合物20分钟-2小时；和i.分离4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐的无水晶形X。
10.一种用于制备4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐的晶形X(Fexofenadine盐酸盐的晶形X)的方法，包括a.将粗Fexofenadine在(C1-C3)烷醇中重结晶；b.将Fexofenadine在非极性有机溶剂、有机溶剂或其混合物中共沸回流15分钟-6小时；c.在环境温度下搅拌反应混合物30min-2小时；d.分离Fexofenadine晶形A；e.将分离的Fexofenadine的晶形A悬浮在非极性有机溶剂中；f.用包含氯化氢的溶剂调节反应物料的pH至1-3；g.在环境温度下搅拌反应物料30分钟-18小时；h.过滤所得固体，随后在60-100℃下干燥或在110-16下在减压下干燥；i.将在步骤(h)中得到的固体悬浮在乙酸烷基酯中并将反应混合物加热回流30分钟-6小时；j.在环境温度下搅拌反应混合物20分钟-2小时；和k.通过常规方法分离4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐的无水晶形X。
11.一种用于制备Fexofenadine盐酸盐的晶形X的方法，包括a)将粗Fexofenadine在(C1-C3)烷醇中重结晶；b)将Fexofenadine在非极性有机溶剂中共沸回流3-4小时；c)任选地，通过常规方法分离在步骤b)中得到的Fexofenadine晶形A，伴随在低于100℃的温度下干燥；d)悬浮在步骤c)中得到的Fexofenadine晶形A或向步骤b)的反应混合物中加入非极性有机溶剂或有机溶剂和异丙醇的混合物；e)用包含氯化氢的溶剂调节步骤e)的溶液的pH至1-3；f)过滤在步骤e)中得到的溶液以去除颗粒物质；g)在步骤f)的溶液中接种4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐的晶形X的若干晶体并在环境温度下搅拌反应物料以分离固体；i)过滤在步骤h)中得到的固体，随后用非极性有机溶剂、有机溶剂或烃类溶剂洗涤；和j)干燥4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐的晶形X。
12.权利要求4或9-11任何一项的方法，其中非极性有机溶剂选自甲苯或二甲苯。
13.权利要求4或9-12任何一项的方法，其中(C1-C3)烷醇是甲醇、乙醇或丙醇。
14.权利要求4或9-13任何一项的方法，其中非极性有机溶剂是(C6-C9)烷基。
15.权利要求4或9-14任何一项的方法，其中非极性有机溶剂是正己烷，己烷，辛烷，壬烷或环己烷。
16.权利要求4或9-15任何一项的方法，其中有机溶剂选自乙酸(C1-C4)烷基酯。
17.根据权利要求4或9-16任何一项的方法，其中有机溶剂是乙酸乙酯。
18.在权利要求9步骤(d)，权利要求10步骤(f)或权利要求11步骤(e)中所要求保护的方法，其中包含氯化氢的溶剂选自甲醇，乙醇，异丙醇或叔丁醇。
19.权利要求11的方法，其中烃类溶剂选自己烷或环己烷。
全文摘要
本发明涉及式1的Fexofenadine和Fexofenadine盐酸盐的新型多晶形物及其制备方法。本发明还涉及通过一种成本有效的，商业可使用的和环境友善的简单的工艺而提供Fexofenadine和其盐酸盐的纯新型多晶形物的方法。
文档编号A61K31/445GK1518540SQ01823379
公开日2004年8月4日 申请日期2001年7月31日 优先权日2001年6月18日
发明者M·S·雷迪, S·T·拉詹, U·V·B·拉奥, B 拉奥, M S 雷迪, 拉詹 申请人:雷迪实验室有限公司