专利名称：治疗尘肺的药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及治疗尘肺的药物组合物、它们的应用及其制备方法。
尘肺是一种肺部纤维化疾病。纤维化是一种进展性疾病，如得不到及早治疗，患者病情发展很快。有的1-2年就可由I期进展到III期，甚至终身致残或早逝，给患者家庭带来不幸。这种疾病给企业增加了深重的经济负担，给社会经济造成了巨大损失。目前，国内外尚没有经批准生产上市的尘肺防治药物。因此，迫切需要寻找一种高效、低毒、使用方便的抗尘肺新药。
2.7-双(吗啉-乙氧基)-芴酮-9·二盐酸盐2.7-双(羟乙基哌嗪-乙氧基)-芴酮-9·二盐酸盐2.7-双(吡咯-乙氧基)-芴酮-9·二盐酸盐2.7-双[2-(二乙氨基)-甲氧基]-芴肟-9·二盐酸盐2.7-双[2-(二乙氨基)-乙氧基]-芴肟-9·二盐酸盐2.7-双[2-(二丙氨基)-乙氧基]-芴肟-9·二盐酸盐2.7-双[2-(二丁氨基)-乙氧基]-芴肟-9·二盐酸盐2.7-双(吗啉-乙氧基)-芴肟-9·二盐酸盐2.7-双(羟乙基哌嗪-乙氧基)-芴肟-9·二盐酸盐2.7-双(吡咯-乙氧基)-芴肟-9·二盐酸盐2.7-双[2-(二乙氨基)-甲氧基]-二苯骈呋喃·二盐酸盐2.7-双[2-(二乙氨基)-乙氧基]-二苯骈呋喃·二盐酸盐2.7-双[2-(二丙氨基)-乙氧基]-二苯骈呋喃·二盐酸盐2.7-双[2-(二丁氨基)-乙氧基]-二苯骈呋喃·二盐酸盐2.7-双(吗啉-乙氧基)-二苯骈呋喃·二盐酸盐2.7-双(羟乙基哌嗪-乙氧基)-二苯骈呋喃·二盐酸盐2.7-双(吡咯-乙氧基)-二苯骈呋喃·二盐酸盐本发明药物组合物的优选活性成分为编号化学名 分子式1334 2.7-双[2-(二乙氨基)-乙氧基]-芴肟-9·二盐酸盐 C25H35N3O3.2HCl1305 2.7-双[2-(二乙氨基)-乙氧基]-芴酮-9·二盐酸盐 C25H34N2O3.2HCl1304 2.7-双[2-(二丁氨基)-乙氧基]-芴酮-9·二盐酸盐 C33H50N2O3.2HCl1331 2.7-双[2-(二乙氨基)-乙氧基]-芴·二盐酸盐 C25H36N2O2.2HCl1330 2.7-双[2-(二乙氨基)-乙氧基]-芴醇-9·二盐酸盐 C25H36N2O3.2HCl本发明的药物组合物，其中的最优选的化合物是2.7-双[2-(二乙氨基)-乙氧基]-芴肟-9·二盐酸盐本发明还提供这些药物组合物的制备方法，该方法包括将式I化合物或其药物可接受的盐与药物可接受的载体混合。
本发明还提供式I化合物或其药物可接受的盐在制备治疗尘肺病的药物中的应用。
本发明的药物组合物对实验性尘肺具有明显疗效；试用表明具有明显抑制肺纤维化病变、改善症状、缓解病情的作用。本发明的药物组合物含有如下化合物或其药学受的盐作为活性成分本发明用于治疗尘肺病的药物组合物，含有一种或几种有效治疗量的上述化合物，还可含有药物可接受的载体。这些药物组合物可以包括各种药物剂型，这些药物剂型可以是片剂、胶囊剂、喷雾剂、凝胶剂、凝胶吸入剂、口服液、混悬剂、冲剂、贴剂、丸剂、散剂、注射剂、输液剂、栓剂、缓释制剂、控释制剂等。
本发明的药物组合物，其活性成分每剂药物有效量的范围为0.1mg-1000mg，优选的范围是1mg-200mg，更优选的范围是10mg-100mg。
本发明药物组合物最优选的是含有50mg/片的2.7-双[2-(二乙氨基)-乙氧基]-芴肟-9·二盐酸盐和药物可接受的载体。
本发明药物组合物优选的剂型为喷雾剂，该剂型可使药物直接到达病灶部位，产生作用。本发明的药物组合物，优选的是含有2.7-双[2-(二乙氨基)-乙氧基]-芴肟-9·二盐酸盐和适宜的抛射剂，在具有特制阀门系统的耐压密封容器中所组成的喷雾制剂。
本发明药物组合物治疗尘肺的有关药效学实验实验性尘肺动物模型，按国际公认的方法在乙醚麻醉下将石英尘40mg的生理盐水悬浊液1ml，从气管注入肺内，经气管染尘后，逐渐在肺内形成尘肺病变。疗效指标全肺干重(g)，全肺胶原蛋白含量测定，常用T/C值表示全肺胶原或干重试验组与对照组的含量的比值。T/C值是国际公认的判断尘肺的疗效标准，凡T/C值在0.65以下者一般判断为有效。此外，根据研究目的，血清铜兰蛋白含量和病理形态学检查也作为重要的疗效指标。(Ann Occup.Hyg.7，137-143，1964；La Med Lovois 56(6-7)，485，1965)表I对大鼠实验性尘肺疗效的比较全肺湿重(克)病理 LD50干扰素滴定度药物编号 M±SET/C分级 (mg/kg) P.Ou×ml×1013043.32±0.72 0.72II - -13052.95±0.38 0.63I94939.313303.48±0.65 0.74II-III - 40.213312.65±0.66 0.57I44525.8(408-485)13342.56±0.42 0.54I1927 25.2(1612-2223)
尘肺对照组4.66±1.02- II-III - ＜0.5注每次剂量10mg/kg(PO) N＝10从表I看出，化合物1334、1331、1305全肺湿重T/C值与对照组比较有显著差别，病理分级为I级，1304、1330也有一定效果。化合物干扰素滴定度也较高。
按常规方法进行气管染尘建立实验性尘肺的动物模型。疗效指标的判断全肺胶原蛋白含量的比值(T/C值)、尘肺病变的病理组织学检查、分级(I-IV级，I级尘肺病变最轻，IV级最重)及生化指标(铜兰蛋白含量等)。铜兰蛋白(CP)系含铜的二胺氧化酶，在尘肺纤维化过程中，它有促进胶原蛋白交联反应和胶纤维化形成的作用。尘肺患者血清铜兰蛋白含量升高是尘肺诊断及疗效评价的常用指标之一，在实践中有广泛应用。
本发明的优选化合物1334不同剂量的对动物实验性尘肺的药效研究Wistar大鼠气管染尘一个月后，在肺脏形成典型的尘肺病变后开始给药，治疗一个月，全部动物剖杀进行检测。试验结果列于表II。
表II组别 动物数 全肝干重(g)全肺胶原蛋白(mg) 病理纤维化mg.kg-1(只)X±SD T/C值 X±SD T/C值P值分级正常对照组10 0.33±0.02 51 ±7尘肺对照组10 1.23±0.11 344±29尘肺治疗组1.2510 1.09±0.08 0.85 292±16 0.85 ＞0.05 III2.5 10 0.85±0.09 0.69 182±26 0.53 ＜0.01 II5.0 10 0.83±0.06 0.67 168±19 0.49 ＜0.01 II10.010 0.72±0.09 0.58 144±11 0.31 ＜0.001 I从表II看出，剂量在2.5mg.k-1以上各治疗组动物的全肺胶原蛋白含量明显低于对照组，有显著性差异，呈现明显的量——效关系。该药的ED50为2.1mg.kg-1(其可信限为1.7～2.5mg.kg-1)，ED95为5.1mg.kg-1(95％可信限为4.30～6.15mg.kg-1)。量—效关系回归方程式为Y＝3.6096+4.2603X。治疗指数1927/2.1＝917.6。用这一指数衡量药物的疗效，表明该药用量低而疗效高。
Beagle狗气管染尘一个月后，形成典型的尘肺病变后开始给药，治疗3个月，全部动物剖杀进行检测。试验结果列于表III。
表III 1334化合物对Beagle狗试验性尘肺的药效结果(N＝3)全肺干重(g)全肺胶原蛋白(mg)组别尘肺病理分级X±SD T/CP X±SD T/C P正常对照组8.6±0.50 1.35±0.15尘肺对照组 IV 19.7±0.90 6.09±0.84尘肺治疗组高剂量组 I11.7±0.40 0.59 ＜0.01 2.15±0.17 0.35＜0.01中剂量组 II 13.2±1.31 0.67 ＜0.05 2.29±0.23 0.38＜0.05低剂量组 II 15.0±1.50 0.76 ＜0.05 2.57±0.17 0.42＜0.05阳性对照组 II 13.8±1.10 0.70 ＜0.05 2.40±0.21 0.48＜0.05试验结果表明全肺胶原蛋白含量，高、中及低剂量治疗组均明显低于尘肺对照组，具有明显差异(P＜0.01-0.05)。病理分级为I-II级。1334化合物的毒性实验大鼠(PO)LD50为1927mg.kg-1，大鼠(iV)LD50为45mg.kg-1，小鼠(PO)LD50为1182mg.kg-1。说明该品毒性较低。
1334化合物对Beagle狗长期毒性试验。高剂量组(96mg.kg-1)、中剂量组(48mg.kg-1)、低(12mg.kg-1)及对照组四个剂量组连续给药9个月，恢复观察1.5个月。连续给药6个月，高剂量组动物AST、ALT开始升高。中剂量组动物连续给药9个月AST、ALT升高，低剂量组动物各项生化指标、各脏器未见明显异常。在停药恢复期，上述各组动物进食量与体重明显增加，AST、ALT恢复到正常水平。特殊毒性试验Ames试验剂量为1-2000μg/皿，结果表明，本品高剂量组无论加入或不加入S9代谢活化剂的条件下，TA97、TA98、TA100、TA102四株菌科均无致突变作用。Ames试验为阴性。啮齿类动物微核试验剂量为62.55mg.kg-1，结果表明，本品各剂量组的骨髓细胞多染红细胞微核率均在正常值范围内，微核率为阴性；哺乳动物培养细胞染色体畸变试验结果表明，1334化合物对CHL细胞均未诱发CHL细胞染色体畸变作用。
以下通过实施例对本发明做进一步说明。实施例1 化合物1334普通片剂的制备片芯处方1334化合物 500g淀粉 700g碳酸钙 100g50％乙醇 适量硬脂酸镁 1％10000片隔离衣处方羟丙基甲苯纤维素 30g聚乙二醇6000 10g蒸馏水 560g95％乙醇 400g1000g糖衣处方蔗糖 850g黄色色素 0.3％水 加至全量1000ml按常规方式制成片芯，用包衣法包隔离层，再用包衣法包糖衣，制成10000糖衣片。实施例2 化合物1334胶囊剂的制备将化合物按常规方式制粉，装入适合的胶囊。实施例3 化合物1334气雾剂的制备气雾剂由耐压容器、阀门系统、抛射剂、药物与附加剂四部分组成。药物的配制1升药物包括成分 容积百分比水 97％甘油2％卡波普 0.5％1334化合物 250g将1334化合物溶解于700ml水中，加入甘油和卡波普，再加入足量的水，至1L，混匀，每10ml为一单位，与抛射剂混合灌装于15ml密封罐中，该气雾剂每喷为50mg1334化合物，可用50喷。实施例4 化合物1331气雾剂的制备方法同实施例4，活性成分为1331化合物实施例5 化合物1305气雾剂的制备方法同实施例4，活性成分为1305化合物实施例6 化合物1304气雾剂的制备方法同实施例4，活性成分为1304化合物本发明的优选化合物2.7-双[2-(二乙氨基)-乙氧基]-芴肟-9·二盐酸盐对实验性尘肺具有明显疗效，且毒性较低。
本发明的药物组合物，其活性成分可以按照如下方式制备实施例7 化合物1305将二羟芴酮、二甲苯和水的混合液搅拌均匀后，加入NaOH水溶液，再加入β-二乙氨基氯乙烷盐酸盐。在强烈搅拌下加热回流后，冷却，分出二甲苯层，蒸除二甲苯，剩余物用异丙醇溶解，通入氯化氢，放置析出结晶。过滤，干燥后得1305。实施例8 化合物1334将1305溶于异丙醇，加热，在搅拌下分批加入盐酸羟胺，搅拌反应得1334。化合物1304将2.7-二羟芴酮-9和甲醇钠混悬于二甲苯中，在搅拌下加入β-二丁氨基氯乙烷，搅拌回流得1304。实施例9 化合物1331第一步2.7-二羟芴，即将2.7-二羟芴酮和水合肼搅拌回流反应得2.7-二羟芴。
第二步，将甲醇钠加到无水甲苯中，加热，再加入2.7-二羟芴，回流5-6小时，在搅拌下滴加二乙氨基氯乙烷，继续回流得1331。
权利要求
1.一种药物组合物，含有生理有效量的下式化合物或其药学上可接受的盐以及药物可接受的载体 式中R为 式中X为-O-
2.权利要求1.的药物组合物中的化合物如下2.7-双[2-(二乙氨基)-甲氧基]-芴·二盐酸盐2.7-双[2-(二乙氨基)-乙氧基]-芴·二盐酸盐2.7-双[2-(二丙氨基)-乙氧基]-芴·二盐酸盐2.7-双[2-(二丁氨基)-乙氧基]-芴·二盐酸盐2.7-双(吗啉-乙氧基)-芴·二盐酸盐2.7-双(羟乙基哌嗪-乙氧基)-芴·二盐酸盐2.7-双(吡咯-乙氧基)-芴·二盐酸盐2.7-双[2-(二乙氨基)-甲氧基]-苯骈吡咯·三盐酸盐2.7-双[2-(二乙氨基)-乙氧基]-苯骈吡咯·三盐酸盐2.7-双[2-(二丙氨基)-乙氧基]-苯骈吡咯·三盐酸盐2.7-双[2-(二丁氨基)-乙氧基]-苯骈吡咯·三盐酸盐2.7-双(吗啉-乙氧基)-苯骈吡咯·三盐酸盐2.7-双(羟乙基哌嗪-乙氧基)-苯骈吡咯·三盐酸盐2.7-双[2-(二乙氨基)-甲氧基]-芴醇-9·二盐酸盐2.7-双[2-(二乙氨基)-乙氧基]-芴醇-9·二盐酸盐2.7-双[2-(二丙氨基)-乙氧基]-芴醇-9·二盐酸盐2.7-双[2-(二丁氨基)-乙氧基]-芴醇-9·二盐酸盐2.7-双(吗啉-乙氧基)-芴醇-9·二盐酸盐2.7-双(羟乙基哌嗪-乙氧基)-芴醇-9·二盐酸盐2.7-双(吡咯-乙氧基)-芴醇-9·二盐酸盐2.7-双[2-(二乙氨基)-甲氧基]-芴酮-9·二盐酸盐2.7-双[2-(二乙氨基)-乙氧基]-芴酮-9·二盐酸盐2.7-双[2-(二丙氨基)-乙氧基]-芴酮-9·二盐酸盐2.7-双[2-(二丁氨基)-乙氧基]-芴酮-9·二盐酸盐2.7-双(吗啉-乙氧基)-芴酮-9·二盐酸盐2.7-双(羟乙基哌嗪-乙氧基)-芴酮-9·二盐酸盐2.7-双(吡咯-乙氧基)-芴酮-9·二盐酸盐2.7-双[2-(二乙氨基)-甲氧基]-芴肟-9·二盐酸盐2.7-双[2-(二乙氨基)-乙氧基]-芴肟-9·二盐酸盐2.7-双[2-(二丙氨基)-乙氧基]-芴肟-9·二盐酸盐2.7-双[2-(二丁氨基)-乙氧基]-芴肟-9·二盐酸盐2.7-双(吗啉-乙氧基)-芴肟-9·二盐酸盐2.7-双(羟乙基哌嗪-乙氧基)-芴肟-9·二盐酸盐2.7-双(吡咯-乙氧基)-芴肟-9·二盐酸盐2.7-双[2-(二乙氨基)-甲氧基]-二苯骈呋喃·二盐酸盐2.7-双[2-(二乙氨基)-乙氧基]-二苯骈呋喃·二盐酸盐2.7-双[2-(二丙氨基)-乙氧基]-二苯骈呋喃·二盐酸盐2.7-双[2-(二丁氨基)-乙氧基]-二苯骈呋喃·二盐酸盐2.7-双(吗啉-乙氧基)-二苯骈呋喃·二盐酸盐2.7-双(羟乙基哌嗪-乙氧基)-二苯骈呋喃·二盐酸盐2.7-双(吡咯-乙氧基)-二苯骈呋喃·二盐酸盐
3.权利要求2的药物组合物，其中的化合物是2.7-双[2-(二乙氨基)-乙氧基]-芴肟-9·二盐酸盐
4.权利要求3的药物组合物，其中的2.7-双[2-(二乙氨基)-乙氧基]芴肟-9·二盐酸盐的剂量为1mg-200mg。
5.权利要求1的药物组合物的制备方法，其特征在于将式I化合物或其药物可接受的盐与药物可接受的载体混合。
6.权利要求1的药物组合物，是喷雾剂、片剂、胶囊剂、口服液、注射剂、混悬剂、栓剂、贴剂。
7.式I化合物或其药物可接受的盐在制备治疗尘肺病的药物中的应用。
8.根据权利要求7的应用，其中的化合物是2.7-双[2-(二乙氨基)-甲氧基]-芴·二盐酸盐2.7-双[2-(二乙氨基)-乙氧基]-芴·二盐酸盐2.7-双[2-(二丙氨基)-乙氧基]-芴·二盐酸盐2.7-双[2-(二丁氨基)-乙氧基]-芴·二盐酸盐2.7-双(吗啉-乙氧基)-芴·二盐酸盐2.7-双(羟乙基哌嗪-乙氧基)-芴·二盐酸盐2.7-双(吡咯-乙氧基)-芴·二盐酸盐2.7-双[2-(二乙氨基)-甲氧基]-苯骈吡咯·三盐酸盐2.7-双[2-(二乙氨基)-乙氧基]-苯骈吡咯·三盐酸盐2.7-双[2-(二丙氨基)-乙氧基]-苯骈吡咯·三盐酸盐2.7-双[2-(二丁氨基)-乙氧基]-苯骈吡咯·三盐酸盐2.7-双(吗啉-乙氧基)-苯骈吡咯·三盐酸盐2.7-双(羟乙基哌嗪-乙氧基)-苯骈吡咯·三盐酸盐2.7-双[2-(二乙氨基)-甲氧基]-芴醇-9·二盐酸盐2.7-双[2-(二乙氨基)-乙氧基]-芴醇-9·二盐酸盐2.7-双[2-(二丙氨基)-乙氧基]-芴醇-9·二盐酸盐2.7-双[2-(二丁氨基)-乙氧基]-芴醇-9·二盐酸盐2.7-双(吗啉-乙氧基)-芴醇-9·二盐酸盐2.7-双(羟乙基哌嗪-乙氧基)-芴醇-9·二盐酸盐2.7-双(吡咯-乙氧基)-芴醇-9·二盐酸盐2.7-双[2-(二乙氨基)-甲氧基]-芴酮-9·二盐酸盐2.7-双[2-(二乙氨基)-乙氧基]-芴酮-9·二盐酸盐2.7-双[2-(二丙氨基)-乙氧基]-芴酮-9·二盐酸盐2.7-双[2-(二丁氨基)-乙氧基]-芴酮-9·二盐酸盐2.7-双(吗啉-乙氧基)-芴酮-9·二盐酸盐2.7-双(羟乙基哌嗪-乙氧基)-芴酮-9·二盐酸盐2.7-双(吡咯-乙氧基)-芴酮-9·二盐酸盐2.7-双[2-(二乙氨基)-甲氧基]-芴肟-9·二盐酸盐2.7-双[2-(二乙氨基)-乙氧基]-芴肟-9·二盐酸盐2.7-双[2-(二丙氨基)-乙氧基]-芴肟-9·二盐酸盐2.7-双[2-(二丁氨基)-乙氧基]-芴肟-9·二盐酸盐2.7-双(吗啉-乙氧基)-芴肟-9·二盐酸盐2.7-双(羟乙基哌嗪-乙氧基)-芴肟-9·二盐酸盐2.7-双(吡咯-乙氧基)-芴肟-9·二盐酸盐2.7-双[2-(二乙氨基)-甲氧基]-二苯骈呋喃·二盐酸盐2.7-双[2-(二乙氨基)-乙氧基]-二苯骈呋喃·二盐酸盐2.7-双[2-(二丙氨基)-乙氧基]-二苯骈呋喃·二盐酸盐2.7-双[2-(二丁氨基)-乙氧基]-二苯骈呋喃·二盐酸盐2.7-双(吗啉-乙氧基)-二苯骈呋喃·二盐酸盐2.7-双(羟乙基哌嗪-乙氧基)-二苯骈呋喃·二盐酸盐2.7-双(吡咯-乙氧基)-二苯骈呋喃·二盐酸盐
9.根据权利要求8的应用，其中的化合物为2.7-双[2-(二乙氨基)-乙氧基]芴肟-9·二盐酸盐。
10.根据权利要求6的药物组合物，是喷雾剂，活性成分是2.7-双[2-(二乙氨基)-乙氧基]芴肟-9·二盐酸盐，单位剂量为50mg。
全文摘要
本发明公开了一种药物组合物,含有生理有效量的下式化合物或其药学上可接受的盐以及药物可接受的载体:式中R和X代表的基团见说明书,该组合物具有治疗尘肺的功效。
文档编号A61K31/343GK1377641SQ0211681
公开日2002年11月6日 申请日期2002年4月8日 优先权日2002年4月8日
发明者程玉海, 赵志新, 何其能, 赵学文, 张俊英 申请人:北京中成建信投资服务有限责任公司