专利名称：骨形成刺激剂、其合成方法及用途的制作方法
技术领域：
本发明提供了一种具有通式(I)的化合物， 其中R1选自H、Boc、ArSO2、Aba、Ac或Aca，R2选自H、OH或NO2，R3选自H或NO2，R1选自H、OH或NO2，R5选自Aba-OH、AbaNH2、AbaNHEt、AbaNMe2、Aca-OH、AcaNH2、AcaNHEt或AcaNMe2。所述的化合物是一种安全有效、成本较低的骨形成刺激剂。本发明还提供了含有该化合物的药物组合物。
背景技术：
成骨细胞与破骨细胞在骨组织发育与再建过程中是作用相反、平衡调控的一对因素。由于老年化及一些药物副作用的影响，破骨细胞过渡活跃，使骨代谢失衡，最终导致骨质疏松。补充钙或服用抑制破骨细胞活性的药物，只能部分改善骨质疏松造成的后果。只有同时应用抑制破骨细胞活性及促进成骨细胞活性这两种药物，才可能是治疗骨质疏松症的理想方式。
目前临床上治疗骨质疏松的药物有如下几种双磷酸盐、雌激素类、降钙素等等。
双磷酸盐，包括依替磷酸钠(Etidronate)、氯甲双磷酸钠(Clodronate)、阿仑磷酸钠(Alendronate)及最新一代的利赛磷酸钠(Risedronate)等直接抑制破骨细胞的形成，对骨质疏松引起的疼痛有一定的疗效。但持续用药会降低骨转化率，增加骨脆性，存在骨折的危险。此外还导致消化道不良反应、软组织钙化、蛋白尿、发热等副作用。
雌激素类，包括尼尔雌醇、乙炔雌二醇、安宫黄体酮等均可用于绝经后骨质疏松症的治疗，可明显缓解快速骨丢失、降低骨折发生率及骨痛等症状。它们的最大不足是有时引起乳腺和子宫内膜增生及癌症的风险。由此限制了雌激素的广泛应用。
降钙素可有效降低血清钙、抑制骨吸收。主要作用于高血钙症及骨质疏松引起的疼痛及变形性骨炎。但因其分子量大于3200，是一种大分子，因此存在异蛋白样不良反应，如出现皮疹、寻麻疹、皮肤瘙痒。在神经系统方面往往出现头痛、头晕、步态不稳、手足麻木、抽搐等。在消化系统方面会出现食欲不振、恶心呕吐、腹痛腹泻、胃部不适及便秘等。一些服用降钙素的患者还会出现肝脏损害现象。此外，价格昂贵也限制了降钙素的广泛应用。
其他药物如氟化物、活性钙剂、异黄酮及补肾壮骨的中药等尚未肯定其确切的疗效。
综合上述现有技术，双磷酸盐是目前治疗骨质疏松的首选药物，在临床上是使用最多的治疗骨质疏松药。上面述及的药物有许多是以破骨细胞为靶点的骨吸收抑制剂，它们只能一定程度地减少骨量丢失，但不能很好地改善骨质量。一味强调骨吸收抑制剂的应用，只会削弱老年骨质疏松患者本已衰退的骨再建能力。临床上可供选择的刺激骨形成的药物很少，氟抑制剂及重组的PTH等虽然可以增加骨重量，但至今尚难肯定其降低远期骨折率的效果，而骨折率的下降是解除患者痛苦、治疗骨质疏松的最终目标[邱明才，中华医学杂志，2001，81(14)833～835]。最新问世的重组甲状旁腺激素PTH的分子量很大，在机体内存在异蛋白类副作用的可能，而且它的成本较高。
因此，有必要开发一种安全有效、成本较低的骨形成刺激剂。
发明内容
本发明的目的在于开发一种安全有效、成本较低的骨形成刺激剂。
根据本发明目的，本发明提供了一种具有通式(I)的化合物，
其中R1为H、Boc、ArSO2、Aba、Ac或Aca，R2为H、OH或NO2，R3为H或NO2，R4为H、OH或NO2，R5为Aba-OH、AbaNH2、AbaNHEt、AbaNMe2、Aca-OH、AcaNH2、AcaNHEt或AcaNMe2。
优选地，所述的R1为H，R2为OH，R3为H，R4为H，R5为Aca-OH。
本发明还提供了具有通式(I)的化合物的制备方法，包括以下步骤(1)将Aca在(Boc)2O/t-BuOH存在下反应成Boc-Aca-OH，在BrCH2COPh/TEA存在下反应生成Boc-Aca-Opac，在3.5N HCl/HOAc条件下生成H-Aca-Opac，在Boc-Phe-OH/EDC/HOBt下生成Boc-Phe-Aca-Opac，再次在3.5N HCl/HOAc条件下生成H-Phe-Aca-Opac；(2)将Boc-Tyr-OH和Gly在ClCOOiBu/NMM存在下合成Boc-Tyr-Gly-OH；以及(3)将H-Phe-Aca-Opac与Boc-Tyr-Gly-OH在EDC/HOBt存在下生成Boc-Tyr-Gly-Phe-Aca-Opac，在Zn/HOAC条件下将其合成Boc-Tyr-Gly-Phe-Aca-Opac-OH，再次在3.5N HCl/HOAc条件下生成H-Tyr-Gly-Phe-Aca-OH。
本发明进一步提供了具有通式(I)的化合物在制备治疗或预防骨质疏松的药物中的用途。
本发明具有通式(I)的化合物可以优选与双磷酸盐联合用药。
优选地，所述的双磷酸盐为依替磷酸钠。
本发明还提供了一种药物组合物，它含有具有通式(I)的化合物和/或双磷酸盐。
所述的双磷酸盐优选为依替磷酸钠。
优选地，所述的药物组合物还含有钙制剂和/或维生素D。所述的化合物可以安全有效的用作骨形成刺激剂，且成本较低。
图1是G35I的合成流程图。
图2显示不同浓度G35I对成骨细胞生长的影响。
具体实施例方式
本发明以成骨细胞生长肽(OGP)羧基末端10-14片段肽(简称OGP5)为先导结构，进行局部结构非天然化。改构方式如下 经化学合成得到30个OGP-5改构物，全部为新的分子实体(NME)，并经FAB-MS证明结构。它们的结构如表1所示
表1 骨形成刺激剂的化学结构编号 R1R2R3R4R5OGP5 H OHHH -Gly-Gly-OHG34C H OHHH -Gly-Gly-NHEtG34D Boc OHHH -Gly-Gly-NHEtG35I H OHHH -Aca-OHG36D H OHHH -Aba-OHG36E Boc OHHH Aba-OPacG36F AcOHHH -Aba-OHG36G(＝OGP 5)G36H Boc OHHH -Gly-Gly-OHG36I H OHHHG36J H OHHH -Aba-OPacG38H H OHHH -AbaN(CH3)2G38I H OHHHG38K H OHHH -Aba-NHEtG41F H OHHH -Aca-NHOHG48A H OHHNO2-Aca-NHEtG48B Tos OHHNO2-Aca-NHEtG48C HO-PhCO- OHHNO2-Aca-NHEtH8A H OHNO2H -Aca-OHH8B H OHNO2H -Aca-OPacH8C H OHNO2H -Aca-NHEtH8D Aba- H HOH -OHH8E Aba- H HOH -NHEtH8F Aba- H HOH -OPacH8G Aca- H HOH -OHH9A Aca- H HOH -OPacH9B Aca- H HOH -NHEtH9C Aba- NO2HOH -OPacH9D Aba- NO2HOH -OHH9E Aba- NO2HOH -NHEt
体外成骨细胞活性筛选表明，多数化合物均能明显刺激人成骨细胞增生。有效浓度为10-7～10-8M。
整体动物实验(重复3次)显示化合物G35I，G38I，G38K等在6项骨形成态学参数TBV/TTV(％)，S/N(mm2/mm2)，TBV/SBV(％)，MTPT(um)，MTPD(mm2)及MTPS(um)等方面与不治疗组相比较，上述三个化合物的疗效与利赛磷酸钠相当(如TBV/SBV，MTPD，MTPS三项指标)。而且在TBV/TTV，S/V及MTPR三项指标上，G35I，G38I，G38K的效果比利赛磷酸钠还强，可以有效地防止骨小梁丢失。
G35I的合成反应条件a)(Boc)2O/tBuOHb)BrCH2CO-Ph/TEAc)3.5N HCl/HOAc d)Boc-Phe-OH/EDC/HOBte)ClCOOiBu/NMM f)EDC/HOBtg)Zn/HOAc(1)的合成实施例1Boc-Aca-OH的制备将1311.7mg(10mmol)NH2-Aca-OH于100ml茄型瓶中，加入2.5ml水、400mg(10mmol)NaOH及3ml t-BuOH溶解，于搅拌下逐滴加入2.400g(11mmol)(Boc)2O的2.5ml t-BuOH液，约需30分钟，温度略有升高，稍加保温后，加入15ml叔丁醇，于室温下强力搅拌过夜，茚三酮反应为阴性时示反应完全，加入50ml水稀释，以石油醚(×3)洗涤，水层在冰水浴及强力搅拌下，加入125ml EtOAC，以1NHCl调pH至2，分出EtOAC层，水层以EtOAC萃取三次，合并EtOAC层，依次以H2O(×3)，盐水(×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥后，减压蒸干滤液，放置后，析出白色结晶，加石油醚洗涤，滤出，得到白色固体。称重1.619g，收率70.09％，mp31-33℃。
实施例2
Boc-Aca-OPac的制备将5472.5mg(27.5mmol)的溴代苯乙酮于100ml园底瓶中，加入乙酸乙酯溶解，于0℃及搅拌下加入5775mg(25mmol)Boc-Aca-OH及3.93ml(27.5mmol)三乙胺的乙酸乙酯溶液，室温反应至原料消失，加水稀释，水层以乙酸乙酯萃取两次，乙酸乙酯层依次以饱和的NaHCO3(×2)，H2O(×2)，饱和NaCl(×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥后，蒸干滤液成黄色油，放置后固化，加石油醚洗涤，滤出，干燥，得到白色固体。称重8220mg，收率95.30％，mp65-67℃。
实施例3HCl.NH2-Aca-OPac的制备将9.608g(27.53mmol)的Boc-Aca-oPac置于250ml茄型瓶中，于冰水浴及搅拌下滴加3.5NHCl/HOAC至全溶，再于室温下反应至原料消失，减压蒸除溶剂，得到黄色油状物，加无水乙醚研磨，洗涤，过滤，得到白色固体。称重7.543g，收率95.97％。
实施例4Boc-Phe-Aca-OPac的制备将571mg(2mmol)的HCl.NH2-Aca-OPac，551.8mg(2.08mmol)的Boc-Phe-OH和337mg(2.2mmol)的HOBt置于100ml圆底瓶中，加入少量干燥的DMF溶解，在-16℃及搅拌下于20分钟之内滴加421mg(2.2mmol)EDC.HCl/0.4ml(2.2mmol)DIEA/DMF的混浊液，10分钟后再于室温反应24小时，TLC监测反应完全，加入大量水稀释，以乙酸乙酯萃取两次，乙酸乙酯液依次以1NHCl(×2)、H2O(×2)、饱和NaHCO3(×2)、H2O(×2)、饱和盐水(×2)洗涤，以无水Na2SO4干燥后，滤液蒸干，得到白色粉末，以石油醚充分洗涤，滤出。称重906mg，收率91.33％，mp87-89℃，FAB-MSm/z 497[M+1]，C28H36N2O6.
实施例5HCl.NH2-Phe-Aca-OPac的制备将827mg(1.67mmol)的Boc-phe-Aca-OPac置于100ml茄型瓶中，于冰水浴及搅拌下加入HCl/HOAc至全溶，20分钟后，再于室温反应至原料消失，加入无水乙醇，蒸除HCl/HOAc，得到黄色透明油状物，经无水乙醚研磨，得到白色粉末。称重646mg，收率89.58％，mp110-114℃。
(2)的合成实施例6Boc-Tyr-Gly-OH的制备将338mg(4.5mmol)Gly-OH及180mg(4.5mmol)NaOH溶于水中，预冷，备用(a)。将844mg(3mmol)Boc-Tyr-OH置于100ml的茄型瓶中，加入无水THF溶解，再加入0.33ml(3mmol)NMM，于-16℃及搅拌下滴加0.405ml(3mmol)IBCF，2分钟后，加入(a)，继续搅拌，30分钟后，撤除冰盐浴，于室温下反应至原料消失，蒸除THF，加水稀释，以乙酸乙酯萃取两次，水层在冰水浴及搅拌下以1NHCl调pH至2，再以乙酸乙酯萃取两次，乙酸乙酯层依次以1NHCl(×2)、H2O(×2)、饱和盐水(×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥后，滤液蒸干，加EtOAC/Et2O析出固体，滤出，得到白色固体。称重447mg，收率29.63％，mp170-171℃。
G35I的合成实施例7Boc-Tyr-Gly-Phe-Aca-OPac的制备缩合条件同Boc-Phe-Aca-OPac的操作，得到白色粉末。称重618mg，收率70.1％，氨基酸分析Gly 0.98(1)，Phe 1.06(1)，Tyr 0.95(1)实施例8Boc-Tyr-Gly-Phe-Aca-OH的制备将300mg(0.42mmol)的Boc-Tyr-Gly-Phe-Aca-OPac置于100ml的园底瓶中，于外浴45℃下加入约25mlHOAc溶解，于加热及搅拌下分批加入5g(76.9mmol)Zn粉，继续搅拌至原料消失，滤除沉淀，用无水乙醇洗涤，合并滤液，蒸干，用乙酸乙酯溶解，移入分液漏斗中，依次经1NHCl(×2)、饱和盐水(×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥后，于40℃外浴下减压浓缩至稠状物，以无水乙醚研洗，滤出，干燥得到白色粉末。称重180mg，收率71.8％。
实施例9
HCl.NH2-Tyr-Gly-Phe-Aca-OH的制备脱除Boc操作同HCl.NH2-Phe-Aca-OPac，得到白色粉末。称重136mg，收率85％，FAB-MSm/z 499[M+1]。
试验例10G35I对体外人成骨细胞增殖活性的作用按何涛等人建立的方法(成人OC骨髓培养法的建立和鉴定，中华骨科杂志，1999，1959)进行人胚胎长骨来源的骨骼细胞体外培养。
其结果如图1所示。由图1可以看到不同处理因素作用下的成骨细胞在体外培养第7天细胞数量均达到峰值，随后细胞数量逐渐减少。在这个培养体系中，不同浓度的G35I均有不同程度的刺激人成骨细胞增生的作用。在峰值这点，浓度为10-7和10-8摩尔/升时G35I这种作用最显著。
试验例11G35I对切除卵巢大鼠的骨形成刺激剂活性实验动物为3月龄的Wistar雌性大鼠，评均体重151.35克。随机分为如下5组OVX组(切除卵巢，不给药治疗)、S组(正常对照组)、Eti组(去卵巢后给予依替磷酸钠，4mg/Kg/d.×2周，皮下)、G35I组(去卵巢后给予G35I，30nmol/d/只，皮下)以及Eti+G35I组(去卵巢后同时给予依替磷酸钠及G35I，用量同上)。
处死动物前进行四环素标记，四环素50毫克/千克体重/天，灌胃，连续2天，9天后再灌胃两天3天后股动脉放血处死大鼠。
0.5％戊巴比妥钠，20-30毫克/千克体重腹腔注射。药物起效后，于背部脊柱旁切口约3-4厘米，钝性分离组织，进入腹膜后用止血钳将卵巢拉至体外，普通缝线节扎后切除，将剩余组织放回原处，局部予青霉素后缝合伤口。
骨标本经10％甲醛固定2天，取胫骨近端用砂纸磨成2-3mm厚，暴露骨髓腔，置于0.5％Villanueva染色剂中染色72小时。在磁力搅拌器搅拌下，依次用75％乙醇，80％乙醇，95％乙醇，100％乙醇，丙酮和甲基丙烯酸甲脂脱水脱脂，然后将标本置于塑料包埋盒中，用聚甲基丙烯酸甲酯进行包埋，放入真空干燥箱中干燥，待包埋块变硬后取出。用Polycut切片机切成10-15微米厚的骨切片，在普通和荧光显微镜下用Opton Contron半自动图象分析仪测量其形态学参数。
骨形态学参数的表示方法1.全部骨组织体积(Total Tissue Volume，TTV)(mm3)包括骨皮质的体积和海绵骨的体积。
2.海绵骨体积(Sponge Bone Volume，SBV)(mm3)骨髓腔和骨小梁的体积之和。
3.骨小梁体积(Trabecular Bone Volume，TBV)(mm3)骨小梁中矿化骨和未矿化的类骨质的体积之和。
4.骨小梁表面(Trabecular Bone Surface，TBS)(mm2)所测范围内的骨小梁表面积。
5.骨小梁体积和全部骨组织体积之比(TBV/TTV)(％)测量范围内骨小梁体积占全部骨组织体积的百分比。
6.骨小梁表面和体积之比(S/V)(mm2/(mm3)即TBS/TBV之间的比值，表明单位骨小梁体积所拥有的骨表面多少。
7.骨小梁体积和海绵骨体积之比(TBV/SBV)(％)测量范围内骨小梁体积占海绵骨体积的百分比。
8.平均骨小梁板厚度(Mean Trabecularplate Thickness，MTPT)(μm)该参数是根据骨小梁体积和骨小梁表计算出来，即MTPT=TBVTBS×2000]]>9.平均骨小梁板密度(Mean Trabecular Plate Density，MTPD)(/mm2)该参数表明每mm2骨小梁的数量。
MTPD=TBVSBV×10MTPT]]>10.平均骨小梁板间隙(Mean Trabecular Plate Spacing，MTPS)(μm)代表骨小梁板之间的距离。
MTPS=1000MTPD-MTPT]]>
试验结果见表2和表3。
表2 G35I治疗组大鼠胫骨近端形态学参数(x±s)参数OVX组 S组 Eti组G35I组TBV/TTV(％) 8.30±2.74 20.03±3.57*e11.55±3.55 14.64±1.32*sS/V(mm2/mm3) 40.52±5.09 36.12±2.32e 44.16±5.66 33.14±3.42*eTBV/SBV(％) 11.09±4.32 24.50±4.26* 14.36±4.26s 18.58±2.00*sMTPT(μm) 50.03±6.44 55.63±3.56e 45.87±5.48 60.89±6.35*eMTPD(/(mm2)2.25±0.86 4.40±0.63* 3.17±1.04*s 3.06±0.29sMTPS(μm) 469.28±253.11 175.77±35.01* 301.92±122.34* 268.03±28.46*表3 G35I治疗组大鼠胫骨近端形态学参数(x±s)参数 Eti+G35I组 FpTBV/TTV(％) 15.18±3.28*Se 12.67＜0.01S/V(mm2/mm3) 37.72±1.77e 6.81 ＜0.01TBV/SBV(％) 18.82±3.66*S10.67＜0.01MTPT(μm)53.12±2.64eg7.33 ＜0.01MTPD(/(mm2) 3.56±0.77* 6.39 ＜0.01MTPS(μm)238.91±61.13* 4.28 ＜0.01*代表与OVX比较，s、e、g分别代表与S组，eti组和G35I组比较有显著意义从表2的数据可以发现，G35I的六项骨形态学参数均优于阳性治疗药(Eti组)。说明G35I可在一定程度上防止小梁骨的丢失并改善骨小梁的空间结构，即增加骨小梁的厚度，减少骨小梁间的距离。这些效果对减少患者骨折，解除骨质疏松患者的痛苦，提高生活质量具有重要意义。
权利要求
1.一种具有通式(I)的化合物， 其中R1选自H、Boc、ArSO2、Aba、Ac或Aca，R2选自H、OH或NO2，R3选自H或NO2，R4选自H、OH或NO2，R5选自Aba-OH、AbaNH2、AbaNHEt、AbaNMe2、Aca-OH、AcaNH2、AcaNHEt或AcaNMe2。
2.根据权利要求1所述的具有通式(I)的化合物，包括具有通式(I)的化合物，其中R1为H，R2为OH，R3为H，R4为H，R5为Gly-Gly-OH；具有通式(I)的化合物，其中R1为H，R2为OH，R3为H，R4为H，R5为Gly-Gly-NHEt；具有通式(I)的化合物，其中R1为Boc，R2为OH，R3为H，R4为H，R5为Gly-Gly-NHEt；具有通式(I)的化合物，其中R1为H，R2为OH，R3为H，R4为H，R5为Aba-OH；具有通式(I)的化合物，其中R1为Boc，R2为OH，R3为H，R4为H，R5为Aba-OPac；具有通式(I)的化合物，其中R1为Ac，R2为OH，R3为H，R4为H，R5为Aba-OH；具有通式(I)的化合物，其中R1为Boc，R2为OH，R3为H，R4为H，R5为Gly-Gly-OH；具有通式(I)的化合物，其中R1为H，R2为OH，R3为H，R4为H，R5为 具有通式(I)的化合物，其中R1为H，R2为OH，R3为H，R4为H，R5为Aba-OPac；具有通式(I)的化合物，其中R1为H，R2为OH，R3为H，R4为H，R5为AbaN(CH3)2；具有通式(I)的化合物，其中R1为H，R2为OH，R3为H，R4为H，R5为 具有通式(I)的化合物，其中R1为H，R2为OH，R3为H，R4为H，R5为Aba-NHEt；具有通式(I)的化合物，其中R1为H，R2为OH，R3为H，R4为H，R5为Aca-NHOH；具有通式(I)的化合物，其中R1为H，R2为OH，R3为H，R4为NO2，R5为Aca-NHEt；具有通式(I)的化合物，其中R1为Tos，R2为OH，R3为H，R4为NO2，R5为Aca-NHEt；具有通式(I)的化合物，其中R1为HO-PhCO-，R2为OH，R3为H，R4为NO2，R5为Aca-NHEt；具有通式(I)的化合物，其中R1为H，R2为OH，R3为NO2，R4为H，R5为Aca-OH；具有通式(I)的化合物，其中R1为H，R2为OH，R3为NO2，R4为H，R5为Aca-OPac；具有通式(I)的化合物，其中R1为H，R2为OH，R3为NO2，R4为H，R5为Aca-NHEt；具有通式(I)的化合物，其中R1为Aba，R2为H，R3为H，R4为OH，R5为OH；具有通式(I)的化合物，其中R1为Aba，R2为H，R3为H，R4为OH，R5为NHEt；具有通式(I)的化合物，其中R1为Aba，R2为H，R3为H，R4为OH，R5为OPac；具有通式(I)的化合物，其中R1为Aca，R2为H，R3为H，R4为OH，R5为OH；具有通式(I)的化合物，其中R1为Aca，R2为H，R3为H，R4为OH，R5为OPac；具有通式(I)的化合物，其中R1为Aca，R2为H，R3为H，R4为OH，R5为NHEt；具有通式(I)的化合物，其中R1为Aba，R2为NO2，R3为H，R4为OH，R5为OPac；具有通式(I)的化合物，其中R1为Aba，R2为NO2，R3为H，R4为OH，R5为OH；以及具有通式(I)的化合物，其中R1为Aba，R2为NO2，R3为H，R4为OH，R5为NHEt；
3.根据权利要求1所述的具有通式(I)的化合物，其中R1为H，R2为OH，R3为H，R4为H，R5为Aca-OH。
4.如权利要求1或2所述的具有通式(I)的化合物的制备方法，包括以下步骤(1)将Aca在(Boc)2O/t-BuOH存在下反应成Boc-Aca-OH，在BrCH2COPh/TEA存在下反应生成Boc-Aca-Opac，在3.5N HCl/HOAc条件下生成H-Aca-Opac，在Boc-Phe-OH/EDC/HOBt下生成Boc-Phe-Aca-Opac，再次在3.5N HCl/HOAc条件下生成H-Phe-Aca-Opac；(2)将Boc-Tyr-OH和Gly在ClCOOiBu/NMM存在下合成Boc-Tyr-Gly-OH；以及(3)将H-Phe-Aca-Opac与Boc-Tyr-Gly-OH在EDC/HOBt存在下生成Boc-Tyr-Gly-Phe-Aca-Opac，在Zn/HOAC条件下将其合成Boc-Tyr-Gly-Phe-Aca-Opac-OH，再次在3.5N HCl/HOAc条件下生成H-Tyr-Gly-Phe-Aca-OH。
5.如权利要求1或2所述的具有通式(I)的化合物在制备治疗或预防骨质疏松的药物中的用途。
6.根据权利要求4所述的用途，其特征在于所述的具有通式(I)的化合物可以与双磷酸盐联合用药。
7.根据权利要求5所述的用途，其特征在于所述的双磷酸盐为依替磷酸钠。
8.一种药物组合物，其特征在于其中含有具有通式(I)的化合物和/或双磷酸盐。
9.根据权利要求8所述的组合物，其特征在于所述的双磷酸盐为依替磷酸钠。
10.根据权利要求8或9所述的组合物，其特征在于其中还含有钙制剂和/或维生素D。
全文摘要
本发明提供了一种具有通式(I)的化合物，其中R
文档编号A61P19/00GK1504479SQ0215383
公开日2004年6月16日 申请日期2002年11月28日 优先权日2002年11月28日
发明者王德心, 田桂杰, 林浩, 刘喆, 邱传亮 申请人:中国医学科学院药物研究所