专利名称：一种在胃液中漂浮并多脉冲释放活性物质的药用片剂系统、该系统和该系统包封物的制 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种能长时间在胃液中或胃液上漂浮的药用片剂系统，在物质释放期和不释放期交替连续的过程中释放其中的一种或多种药物活性物质，所述交替释放包括至少2个被一个不释放期，即潜伏期分隔的物质释放期。本发明还涉及制备该药用片剂系统的方法和制备该药用片剂系统的杯型包封物的方法。
背景技术：
为了全面了解本发明所属的技术领域，可参考例如Moёs，A.J.，“Gastroretentive Dosage Forms″，Critical Reviews in Therapeutic Drug CarrierSystems 10(2)143-195(1993)，以及Singh B.N.等“Floating drug deliverysystemsan approach to oral controlled drug delivery via gastric retention”，Journal of Controlled Release 63(3)35-259(2000).
本领域已经很熟悉能在胃液中或胃液上长期漂浮的药用片剂系统，例如可以在病人的胃中长时间滞留，以缓释方式释放药用活性物质。通常，人们对能在胃中长时间滞留的药剂形式很感兴趣，不仅因为这样可以对病人胃壁，更具体地说是病人的胃黏膜进行局部治疗，还主要是因为这样可以在病人的十二指肠附近释放活性物质，这是胃肠道的一个很有利的位置，在这里很多活性物质得到最佳吸收。
已有数种引起胃滞留时间延长的方法。
片剂系统可配制成能与胃黏膜黏附的形式(比较例如US-A-5213794，US-A-5571533，WO-A-93/24124，WO-A-98/42311，WO-A-98/52547)。这种黏附形式的主要缺点在于使其可靠地黏附到胃黏膜并保持的难度较大，因为后者不断地发生变化和替换步骤，并且也发生蠕动，即胃壁发生强收缩。从目前应用的设计成黏附例如到鼻腔或口腔表面的药剂形式，不能得出黏附到胃黏膜的有帮助的知识，因为这些剂型在使用的时候，需要压到所述的表面上，这种压的方法不可能适用于病人胃黏膜，更不用说有卡住病人食道的危险。
片剂系统也可配制成具有显著的高密度，被摄取后，该系统将在胃中滞留在胃窦较下层部分(比较例如US-A-4193985，US-A-5374430)。但是，胃中物质向窦下部的运动为胃排空的一个环节，因此，停留在胃窦的药剂可能与一团食物(在消化过程中)或与未消化的残余物(在两个相继消化过程间的间隔内)一起通过病人幽门。因此，为了使胃滞留制剂具有明显的高密度，该系统必须赋予促进胃滞留的其它一些特性，这将又引起上述已经讨论的问题。确实，EP-A-526862公开了一种颗粒，不但具有高密度，还被赋予了黏膜吸附特性。
片剂系统还可配制成能在胃中膨胀的形式，摄取后，膨胀到能阻止该系统通过病人幽门的大小，甚至当后者为开放状态的时候也能这样。很多这类系统在摄取的时候处于叠合状态，摄取后在胃中伸展并展开(比较例如EP-A-202159，US-A-4735804，US-A-4758436，US-A-4767627，US-A-5002772)或其可制成摄取后在胃中膨胀的形式，例如由于胶凝作用(比较例如US-A-4434153，US-A-5651985)或二氧化碳释放作用(比较例如US-A-4996058，WO-A-98/31341)。当时，能膨胀的系统在从摄取时间到系统膨胀到胃滞留机理有效的足够大之间的潜伏期间，很容易通过病人幽门。另一方面，在胃中伸展并展开的制剂可能由于展开机制的过早激活而造成在胃或甚至在食道中永久滞留。每种这类失败事例将带来严重的继发效应。
片剂系统也可用能延迟或迟缓通过胃的物质进行配制，例如基于脂质的载体(例如，脂肪酸)或中枢神经系统抑制剂(例如，5-羟色胺拮抗剂)。这些物质使胃蠕动减慢，继而迟缓胃排空。这种胃滞留方式常常与其他方式联合使用(比较例如WO-A-97/47285)。但是，由于使胃蠕动减慢的系统干扰胃排空的整个机制，可能引起或恶化如果已经存在的摄取问题。此外，5-羟色胺拮抗剂的使用还必须符合有关的健康与药物规定。
因此，上述类型的所有已知片剂系统，从在胃中提供长时间滞留的角度讲是不可靠的，因此，其都不适合用来提供可靠的交替形式的物质释放期和不释放期，其中至少两个物质释放期被一个不释放期所分隔，即结构上符合EP-A-788790的教导。
片剂系统也可配制成能漂浮在胃内容物上的形式。
这种片剂系统的浮力可由开始为厚重的基质提供，摄取后在胃中发生胶凝作用从而使基质膨胀并降低其密度(比较例如GB-A-1546448，US-A-4126672，US-A-4140755，US-A-4167558，US-A-5169639，US-A-5360793，WO-A-96/29054)；或该片剂系统的浮力由膜或包层提供，摄取后在胃中释放二氧化碳，引起膜或包层起泡沫(可以理解为特殊类型膨胀效果)，因此降低了其密度(比较例如US-A-4101650，US-A-4844905，WO-A-98/47506)；或该片剂系统的浮力由一开始(摄取前)的低密度提供，密度足够低，摄取后能在胃中漂浮(比较例如JP-A-3-101615，US-A-3976764，US-A-4702918，US-A-4814178，US-A-4814179，US-A-5198229，US-A-5232704，US-A-5288506，US-A-5626876)。
除了一些能漂浮在胃内容物上的片剂系统存在其自身的严重缺点外，所有这些系统(唯一例外为上述的US-A-4140755)只带来活性物质(不考虑活性物质可能实际上由活性化合物的混合物组成)的一个释放期。即使就上述US-A-4140755公开的系统而言，这后一种系统也只带来活性物质的立即释放，随后为同样活性物质的长时间释放。
因此，上述能在胃内容物漂浮的片剂系统无一能够提供可靠的由物质释放期和不释放期交替连续组成的“多脉冲释放”，这种交替连续包括至少两个被一个不释放期间隔的物质释放期。
这种多脉冲释放能力目前是在胃内容物漂浮的片剂系统极为渴望的，因为其可以使病人服用单一药物单位剂量就能够可靠地产生相当于病人在分别预定时间相继服用二或多个标准型快速释放药物单位剂型的药物血浆水平方案，且预定时间被分别预定潜伏或等待期所分隔。
本技术领域已经存在具有多脉冲释放能力的药用片剂系统。
已知的一种具有多脉冲释放能力的药用片剂系统为例如EP-A-1074249公开的技术方案，构造成环绕片芯的多层体，其中片芯被多层完全密封，其中多层体中外层完全密封内层。片芯是片剂系统中消失的最后部分，在胃液中被分解或消化或被胃排空而消失，因此，为给片剂系统提供长期的浮力并防止早沉降或排空，至少片芯应该由轻重量物质构成。此外，考虑到对片芯可能的胃排空作用，只能用无任何参与期望的多脉冲释放能力的活性物质的片芯来实现可靠地给药，考虑到片芯必须有必要的大小，因此这不是一种经济的构造。
另一种已知的具有多脉冲释放能力的药用片剂系统为例如WO-A-91/04015，EP-A-631775或EP-A-788790公开的技术方案，基本上，由封装在包封物中的叠放平层组成，叠放外平层的至少一个外面未被包封物覆盖和保护。具体地，EP-A-788790公开了一种口服给药的药用片剂系统，在物质释放期和不释放期的交替连续过程中释放一种或多种活性物质，所述的交替连续包括至少两个被一个不释放期分隔的物质释放期。这种类型的药用片剂系统既不是为了也不是用来在病人胃的胃液中或胃液上长时间漂浮。
尽管如此，为了给这种类型的药用片剂系统提供浮力，可以想象用轻重量物质形成一个包封物，具有杯型包封物以及放入其中的多层片芯的片剂系统，如EP-A-788790所公开的那样，可能是最简单的一种。杯型包封物是经胃液分解或消化或经胃排空而消失的最后部分，因此，为给片剂系统提供长期的浮力并防止其早沉降或排空，至少杯型包封物应该由轻重量物质构成。此外，考虑到对杯型包封物可能的胃排空作用，只能用无任何参与期望的多脉冲释放能力的活性物质的杯型包封物来实现可靠地多脉冲释放。
可以想象用于上述类型的多脉冲释放药用片剂系统的轻重量物质，从例如前述现有技术中可以得知。并且，脂肪和/或蜡类轻重量物质已经用于制备低密度的片剂系统，例如JP-A-1-016715，其中公开了一种系统，具有由密度小于等于0.98的脂肪和油类制成的脂肪片芯，并有至少一个含活性物质的包衣层。
但是，这些已知的轻重量物质不能经受在胃液中或胃液上长时间的漂浮，一些将在胃液中溶解，将引起片剂系统浮力逐步丢失和随后被胃排空，其他将发生体积变化，例如，由于胶凝作用，随之将引起形状的变化，使片芯最终与杯型包封物分离在每种情况下，多脉冲释放特性将是不可靠的。在上述类型的由封装在包封物中叠放层组成的药用片剂系统中，其中叠放外平层的至少一个外面未被包封物覆盖和保护，叠放层和包封物之间的任何较差的接触和结合将使胃液渗透到系统中，将导致药用片剂系统的脆性以及不希望的变化，更具体地，导致活性物质从最内层，即叠放最内层的体内释放速率变化，产生所谓的“剂量倾泻”。在具体的有杯型包封物和放入其中的多层片芯的药用片剂系统(如EP-A-788790公开)中，导致的片剂系统脆性甚至可能使片芯从杯型包封物分离。
并且，目前被用于药用片剂系统(单用或以混合物的形式)的脂肪与油类可以提供较小的密度，不允许片剂制备使用在目前使用的任何类型的片剂压制设备使用的压制步骤，这是由于输送和粘附问题这些脂肪和油类(无论是以粉末或液体形式)具有流动性，不能可靠均匀地填充到压模中，在压制过程中，其粘附到压模的插栓和模具上，影响压制效率和均一性。
发明概述因此，本发明的目的在于制备一种能够在胃液中或胃液上长时间漂浮的药用片剂系统，当对病人施用所述药用片剂系统的时候，对病人而言是安全的，药用片剂系统在病人的胃中在物质释放期和不释放期交替连续的过程中释放一种或多种药用活性物质，所述交替连续包括至少两个被一个不释放期，即潜伏期分隔的物质释放期，并且药用片剂系统不具有上述现有技术所述的漂浮系统的缺点，特别地，在病人胃液中或胃液上保持漂浮直到药用片剂系统中所含的所有活性物质全部释放，而不用考虑所述活性物质可能实际上由活性化合物的混合物组成。
为实现该目的，本发明提供了一种能够在胃液中或胃液上长时间漂浮的药用片剂系统，药用片剂系统在物质释放期和无释放期交替连续的过程中释放其中的一种或多种药物活性物质，所述交替连续包括至少两个被一个不释放期分隔的物质释放期，由此片剂系统由放入杯型包封物中的多层片芯组成；片芯由交替连续叠置的释放和不释放层组成，形成了层的堆积，包括至少两个释放层，两个释放层之间夹着中间非释放层，每个释放层由与至少一种所述药用活性物质混合的药用赋形剂和/或载体组成，每种非释放层由药用赋形剂和/或载体组成，不含所述药用活性物质；杯型包封物掩盖放于其中的片芯的下表面和侧面，而暴露片芯的上表面；杯型包封物为药用片剂系统提供相对于胃液的浮力，由包括药用疏水物质和药用惰性粉末填充剂的压制熔结(compression-sintered)混合物形成；疏水物质由脂肪性(fatty)和/或蜡性(waxy)物质组成，通过压制作用能结块，大块密度小于胃液密度；以及具有小于胃液密度的松散粉末密度的粉末填充剂。
优选地，本发明药用片剂系统中的空隙为粉末填充剂细粒之间的间隙，更优选地，空隙通常利用疏水材料被相互密封。还优选地，空隙为包含在疏水材料内的微孔。也优选地，形成杯型包封物的混合物也包括至少一种或多种不同于包含在一种或多种释放层中的所述物质的药用活性物质。
制备上述定义的药用片剂系统的方法，包括下列步骤用疏水物质包被粉末填充剂，优选用剧烈搅拌下的喷雾包衣方法；粒化得到的包被物质；将得到的粒化物质层放入模具中；将片芯放到模具中的粒化物质层上；施力使片芯进入模具中的粒化物质层，其中施力优选包括片剂系统的压制，该片剂系统由插入了片芯的杯型包封物组成，从而为片芯的底、侧表面和杯型包封物表面间提供紧密的结合；和模具取出得到的片剂系统。
制备上述定义的药用片剂系统的杯型包封物的方法包括下列步骤用疏水物质包被粉末填充剂，优选用剧烈搅拌下的喷雾包衣方法；粒化得到的包被物质；将得到的粒化物质层放入模具中；在粒化物质层中形成杯型凹陷，通过对相应形状体施力使其进入模具中的粒化物质层而实现；和从模具取出得到的杯型包封物。
本发明的药用片剂系统中，是杯型包封物提供了相对于胃液的浮力。该系统构造成在胃液上漂浮，至少直到通过在胃液中分解或被摄取和/或随后的胃排空而使片芯完全消失，也意味着所有的活性物质将完全释放。因此，本发明的药用片剂系统将可靠地实现期望的上述定义的“多脉冲释放”，而不用考虑活性物质可能由活性化合物的混合物组成的事实，还不用考虑释放或不释放，即潜伏期的持续时间。
本发明的药用片剂系统的一个很大优势在于，病人服用单个药物单位剂型将可靠地产生相当于病人在分别预定时间相继服用二或多个标准型快速释放药物单位剂型的药物血浆水平方案，且预定时间被分别预定的不释放，即潜伏或等待期分隔。
用本发明优选的方法制备片剂系统特别地有利，该方法能够可靠地为片芯的底、侧表面和杯型包封物表面间提供紧密的结合，这种紧密的结合反过来可以防止片芯过早地与杯型包封物分离开，因此该片剂系统可以可靠地提供期望的“多脉冲释放”。
此外，用于本发明药用片剂系统的轻重量物质非常适合目前使用的旋转或往复压制方法，不会带来任何粘附或加料问题。从使用脂肪和油类制备如上述现有技术如JP-A-1-016715教导的明显低密度物质常遭遇困难(如压模的不可靠和不规则填充、对模冲的粘附、损坏的压片)的角度讲，这点是非常令人惊讶的，
并且，根据上述所述方法制备本发明药用片剂系统的时候，可以给轻重量物质有利地带来合适的硬度和碎性，使后续操作如膜包衣、包装等中的中间物和最终产品很容易处理。
在制备本发明药用片剂的方法中，使用由通过压制作用能结块的脂肪性和/或蜡性物质组成的疏水物质，和比胃液密度小的具有松散粉末密度的粉末填充剂，压制插入了片芯的杯型包封物，这些措施的联合使用非常有利，可以为片芯和杯型包封物提供紧密的结合。这种结合阻隔了片芯除片芯外表面以外与胃液之间的接触，从而阻止了片芯和杯型包封物之间的任何较差的接触与粘附。由于胃液不能渗透到片芯和杯型包封物之间的界面，这样就可以避免除片芯外表面邻近区域以外的片芯任何其他部分的早溶解或降解。早溶解将使不释放期或潜伏期变得不可靠和/或导致片芯下层活性物质的早释放，从而导致活性物质从药用片剂系统持续释放，而不是多脉冲释放。
本发明药用片剂还有利的是，由脂肪性和/或蜡性物质组成的疏水物质通过压制作用，而不是熔化方法就能结块。结块程度以及疏水物质渗透到粉末填充剂的程度可以依所用的结块压力而变，其会改变杯型包封物的最终特性，包括杯型包封物的最终多孔性以及该系统的全面多孔性。
本发明药用片剂还有利的是，提供释放和不释放以及浮力的机制彼此独立。这是因为没有用水状胶体来提供相对于胃液的浮力；片剂系统没有发生体积变化；其浮力不是由水状胶体的任何胶凝作用得到的；以及活性物质可通过经胶凝体扩散的其他机理而被释放(经胶凝体扩散的机理常常会导致持续释放)。此外，水状胶体在病人胃液中的胶凝速度取决于生理条件，如病人承受压力，胃中液体量，胃中即时填充状态等，在本发明的药用片剂系统中，这些都是已经避免的。
附图简述
图1举例说明为本发明示范性片剂系统实施方案的圆柱状片剂的轴向切面示意图；图2举例说明有实施例1组合物的图1片剂系统的体外释放特性。
图3举例说明有实施例2组合物的图1片剂系统的体外释放特性。
图4举例说明有实施例3组合物的图1片剂系统的体外释放特性。
发明详述本发明现在将参考一种片剂系统的示范性结构进行详细描述，该结构属于EP-A-788790公开的类型。该示范性结构制备成圆柱状，其轴向切面在图1中进行了例举说明。
通常，图1例举的片剂结构包括片芯，其部分封装在包封物中，该包封物由轻重量物质制成，为药用片剂系统提供相对于如病人胃中胃液的浮力。片芯由3个平层组成，在通常的圆柱状堆叠中重叠成三明治样，潜伏层2位于活性层1和3的中间。而且，片芯用杯型包封物4紧密封住，包封物为一端封口的中空圆柱，有轴向空穴，片芯，即层1，2，3的堆叠以下面这种方式放入堆叠外层1的外表面未被包封物4掩盖和保护。
活性层1和3各被设计成提供释放一种或多种活性物质，因此，在本发明中，其各包含举例性的活性物质恬尔心。潜伏层2设计成不含活性物质，以提供不释放，即潜伏期。
实施例11.活性层的制备制备活性层，即包含活性物质的层，每层重量为62.50mg，重量百分比如下恬尔心 30.00％乳糖(含水乳糖散(lactose pulvis H2O)，200目)， 59.50％购自Paul Brem AG，瑞士交联纤维素(croscarmellose)钠 5.00％Ac-Di-Sol(R)，购自FMC Corporation，美国聚乙烯吡咯烷酮 4.00％Plasdone(R)K29-32，购自ISP AG，瑞士硬脂酸镁 1.00％购自Merck，德国胶态二氧化硅 0.50％Aerosil(R)200，
购自Degussa AG，Hanau，德国总组成 100.00％制备的颗粒量为能得到12000块上述类型片芯，即24000块活性层的量。
合适量的恬尔心、乳糖、交联纤维素钠和聚乙烯吡咯烷酮放置于混合机(购自Stephan，瑞士)中，并进行混合。随后，所得均匀混合物用软水润湿，并进一步混合，该过程为本技术领域公知的“湿块”(wet massing)步骤。
得到的糊状混合物在流动空气床干燥器上(Niro-Aeromatic Strea I型，进口空气温度60℃，购自Aeromatic-Fielder AG，瑞士)进行干燥。得到的干块然后通过带0.8mm孔筛的筛孔制粒机(Frewitt GLA型，购自Frewitt Fabriquede Machines SA，瑞士)进行制粒，该步骤产生标准颗粒。
标准颗粒然后放入立方混合器(Erweka型，购自Mapag Maschinen AG，瑞士)中，加入合适量的胶状二氧化硅，并以12rpm的速度混合15分钟。然后，加入合适量的硬脂酸镁，并继续混合15分钟。混合物然后用于下面描述的压制步骤。
2.非释放即潜伏层的制备制备潜伏层即无活性物质层，每层重量为100.00mg，且其重量百分比组成如下磷酸氢钙45.00％购自Emcompress(R)，Mendell，美国乳糖(含水乳糖散，200目) 20.00％Lactose Fast Flo(R)，购自Foremost，美国山嵛酸甘油酯25.00％Compritol(R)888 ATO，购自Gattefossé，法国聚乙烯吡咯烷酮 8.40％Plasdone(R)K29-32，购自ISP AG，瑞士黄色氧化铁 0.10％Sicovit(R)Yellow 10E 172，
购自Bascom AG，瑞士硬脂酸镁1.00％购自Merck，德国胶状二氧化硅0.50％Aerosil(R)200，购自Degussa AG，Hanau，德国总组成 100.00％制备的颗粒量为能得到15000块上述类型片芯，即15000块潜伏层的量。
合适量的磷酸氢钙、乳糖、山嵛酸甘油酯、聚乙烯吡咯烷酮和黄色氧化铁放置于混合机(购自Stephan，瑞士)中，并进行混合。随后，所得均匀混合物用软水润湿，并进一步按照“湿块”步骤混合。
得到的糊状混合物在流动空气床干燥器上(Niro-Aeromatic Strea I型，进口空气温度50℃，购自Aeromatic-Fielder AG，瑞士)进行干燥。得到的干块然后通过带0.8mm孔筛的筛孔制粒机(Frewitt GLA型，购自Frewitt Fabriquede Machines SA，瑞士)进行制粒，该步骤产生标准颗粒。
标准颗粒然后放入立方混合器(Erweka型，购自Mapag Maschinen AG，瑞士)中，加入合适量的胶状二氧化硅，并以12rpm的速度混合15分钟。然后，加入合适量的硬脂酸镁，并继续混合5分钟。混合物然后用于下面描述的压制步骤。
3.漂浮物质的制备制备具有下列组成重量百分比的漂浮物质氢化蓖麻油 70.00％Cutina HR(R)，购自Impag AG，瑞士硅铝酸镁12.25％Neusilin UFL(R)，购自Gustav Parmentier，德国微晶纤维素 12.25％Avicel(R)pH101，购自Selectchemie AG，瑞士明胶 5.00％购自Merck，德国硬脂酸镁 0.50％购自Merck，德国总组成 100.00％在最终用于制备杯型包封物的上述组成中，与下面比较，疏水物质为氢化蓖麻油，惰性粉末填充剂为硅铝酸镁。
制备的颗粒量为能制备1000个浮力杯形包封物，每块质量为500.00mg，即能封装1000块片芯从而可以制备1000块片剂的量。
合适量的氢化蓖麻油、硅铝酸镁和微晶纤维素放置于剪切混合机(Niro-Fielder PP1型，购自Aeromatic-Fielder AG，瑞士)中。所得均匀混合物用明胶溶液润湿，并进一步按照“湿块”步骤混合，该明胶溶液由明胶预先溶解于软水中配制而成。
得到的糊状混合物在流动空气床干燥器上(Niro-Aeromatic Strea I型，进口空气温度50℃，购自Aeromatic-Fielder AG，瑞士)进行干燥。得到的干块然后通过带0.8mm孔筛的筛孔制粒机(Frewitt GLA型，购自Frewitt Fabriquede Machines SA，瑞士)进行制粒，该步骤产生标准颗粒。
标准颗粒然后放入立方混合器(Erweka型，购自Mapag Maschinen AG，瑞士)中，加入合适量的胶状二氧化硅，并以12rpm的速度混合10分钟。混合物然后用于下面描述的压制步骤。
4.片芯的制备片芯用旋转三层压制的装置(Manesty LP39型，购自Keyser Mackay，瑞士)进行制备，该装置配备有直径为7.0mm的圆形凸起冲压机，对如上制备的颗粒进行操作，其中大量活性层物质放于第一和第三填充漏斗中，潜伏层物质放于第二填充漏斗中。
5.将浮力层应用到片芯上上述在先制备的片芯用如上制备的漂浮物质进行压制包衣，使用单冲压机(Korsch型，购自Korsch Maschinenfabrik，德国)实现，该冲压机装配有模具和直径为13.0mm的圆形凸起冲压机。模具填充准确量的漂浮物质，然后用手将片芯放入模具中，并放于中心位置。随后，进行压制步骤。
得到片剂的厚度为7.10mm，硬度约为75N。
6.结果用美国药典USP XXIII，第711章，第1792页，″Apparatus 2″段中规定和描述使用的标准设备来测定上述片剂的体外释放特性。该设备有搅拌桨，包括叶片和转轴，可以100rpm的速度进行操作。溶出考察在37℃由pH＝4.5的0.1M醋酸盐缓冲液组成的600ml溶出介质中进行。用UV分光光度法在278nm测定活性物质(恬尔心)的释放，测定6个样品并另外地，测定作为参照的溶出介质，即无任何片剂材料。
结果如图2所表示，为6块片剂样品和参照的各自时间曲线图。参照曲线图表明溶出介质即无任何片剂材料不造成系统误差和人为误差。所有6块片剂的体外释放特性看起来形成了一组良好归类，与出现在曲线图中最下面的参照特性很好地分离。在每种情况下，观察到如下的体外释放特性活性物质的首次释放发生在小于1小时持续时间的释放期内。
不释放期出现为观察到的首次释放结束和二次释放开始之间的明确时间间隔，在每种情况下具有超过8小时的持续期。
观察到活性物质的二次释放为控释释放。
目视监测在片剂系统的溶出过程中，观察到该片剂系统在整个实验持续期间保持漂浮状态。
实施例21.活性层的制备制备活性层，即包含活性物质的层，每层重量为62.50mg，重量百分比如下恬尔心 30.00％乳糖(含水乳糖散，200目)， 34.50％购自Paul Brem AG，瑞士交联纤维素钠 5.00％Ac-Di-Sol(R)，购自FMC Corporation，美国碳酸氢钠 15.00％购自CFS，瑞士聚乙烯吡咯烷酮 4.00％
Plasdone(R)K29-32，购自ISP AG，瑞士柠檬酸10.0％购自Merck，德国硬脂酸镁 1.00％购自Merek，德国胶状二氧化硅 0.50％Aerosil(R)200，购自Degussa AG，Hanau，德国总组成100.00％制备的颗粒量为能得到11000块上述类型片芯，即22000块活性层的量，先将合适量的恬尔心、乳糖、交联纤维素钠、碳酸氢钠和聚乙烯吡咯烷酮，然后将胶状二氧化硅和柠檬酸放入各自混合机中，按照上述实施例1中描述的同样方法进行制备。
2.非释放即潜伏层的制备制备潜伏层即无活性物质层，每层重量为70.00mg，且其重量百分比组成如下磷酸氢钙 37.50％购自Emcompress(R)，Mendell，美国乳糖(含水乳糖散，200目) 33.34％Lactose Fast Flo(R)，购自Foremost，美国山嵛酸甘油酯 20.83％Compritol(R)888 ATO，购自Gattefossé，法国聚乙烯吡咯烷酮 7.00％Plasdone(R)K29-32，购自ISP AG，瑞士黄色氧化铁 0.08％Sicovit(R)Yellow 10E 172，
购自Bascom AG，瑞士硬脂酸镁0.83％购自Merck，德国胶状二氧化硅0.42％Aerosil(R)200，购自Degussa AG，Hanau，德国总组成 100.00％制备的颗粒量为能得到2150块上述类型片芯，即2150块潜伏层的量。先将合适量的磷酸氢钙、乳糖、山嵛酸甘油酯、聚乙烯吡咯烷酮和黄色氧化铁，然后将胶状二氧化硅放置入各自混合机中，按照上述实施例1中描述的同样方法进行制备。
3.漂浮物质的制备制备具有下列组成重量百分比的漂浮物质氢化蓖麻油 70.00％Cutina HR(R)，购自Impag AG，瑞士硅铝酸镁22.00％Neusilin UFL(R)，购自Gustav Parmentier，德国明胶5.00％购自Merck，德国氢化棉籽油 3.00％购自Merck，德国总组成 100.00％在最终用于制备杯型包封物的上述组成中，与下面比较，疏水物质为氢化蓖麻油和氢化棉籽油的混合物，惰性粉末填充剂为硅铝酸镁。
制备的颗粒量为能制备300块有浮力的杯型包封物，每块质量为500.00mg，即能封装300块片芯从而可以制备300块片剂的量。先将合适量的氢化蓖麻油、硅铝酸镁，然后将胶状二氧化硅放置入各自混合机中，按照上述实施例1中描述的同样方法进行制备。
4.片芯的制备片芯用使用单冲压机(Korsch型，购自Korsch Maschinenfabrik，德国)进行制备，该装置配备有模具和直径为7.0mm的圆形凸起冲压机。模具填充准确量的上述制备颗粒，各种相应于对应层。压制步骤得到厚度为3.90mm、硬度约为50N的片剂。
5.将具有浮力的杯型包封物应用到片芯上上述在先制备的片芯用如上制备的漂浮物质进行压制包衣，使用实施例1中描述的相同方法进行。压制步骤得到厚度为7.10mm、硬度约为75N的片剂。
6.结果使用实施例1中描述的相同方法来测定上述片剂的体外释放特性，不同的在于用UV分光光度法在240nm测定5个样品中活性物质(恬尔心)的释放。
结果如图3所表示，为5块片剂样品的各自时间曲线图。所有5块片剂体外释放特性看起来形成了一组良好归类曲线。
在每种情况下，观察到如下的体外释放特性活性物质的首次释放发生在小于1小时持续时间的释放期内。
不释放期出现为观察到的首次释放结束和二次释放开始之间的明确时间间隔，在每种情况下具有超过4小时的持续期。
活性物质的二次释放发生在小于1小时持续时间的释放期内。
目视监测在片剂系统的溶出过程中，观察到该片剂系统在整个实验持续期间保持漂浮状态，该持续期极大地超过释放片剂系统中所有活性物质释放所需要的时间。
实施例31.活性层的制备按照实施例1中描述的相同方法来制备含有活性物质的活性层。
2.非释放即潜伏层的制备制备潜伏层即无活性物质层，每层重量为100.00mg，且其重量百分比组成如下磷酸氢钙 43.00％
购自Emcompress(R)，Mendell，美国乳糖(含水乳糖散，200目) 30.00％Lactose Fast Flo(R)，购自Foremost，美国交联纤维素钠 2.00％Ac-Di-Sol(R)，购自FMC Corporation，美国山嵛酸甘油酯 15.00％Compritol(R)888 ATO，购自Gattefossé，法国聚乙烯吡咯烷酮8.40％Plasdone(R)K29-32，购自ISP AG，瑞士黄色氧化铁0.10％Sicovit(R)Yellow 10E 172，购自Bascom AG，瑞士硬脂酸镁 1.00％购自Merck，德国胶状二氧化硅 0.50％Aerosil(R)200，购自Degussa AG，Hanau，德国总组成100.00％制备的颗粒量为能得到1500块上述类型片芯，即1500块潜伏层的量。先将合适量的磷酸氢钙、乳糖、交联纤维素钠、山嵛酸甘油酯、聚乙烯吡咯烷酮和黄色氧化铁，然后将硬脂酸镁和胶状二氧化硅放置入各自混合机中，按照上述实施例1中描述的同样方法进行制备。
3.漂浮物质的制备按照上述实施例1中描述的同样方法制备漂浮物质，得到最终用于制备杯型包封物的上述组成中(与下面比较)的相同组成，其中疏水物质为氢化蓖麻油，惰性粉末填充剂为硅铝酸镁。
4.片芯的制备用上述实施例2中描述的相同方法制备得到厚度为4.25mm、硬度约为50N的片剂。
5.将具有浮力的杯型包封物应用到片芯上上述在先制备的片芯用如上制备的漂浮物质进行压制包衣，使用实施例1中描述的相同方法进行。压制步骤得到厚度为7.05mm、硬度约为105N的片剂。
6.结果使用实施例2中描述的相同方法来测定上述片剂的体外释放特性，不同的在于用UV分光光度法测定6个样品中活性物质(恬尔心)的释放。
结果如图4所表示，为6块片剂样品的各自时间曲线图。所有6块片剂体外释放特性看起来形成了一组良好归类曲线。
在每种情况下，观察到如下的体外释放特性活性物质的首次释放发生在小于1小时持续时间的释放期内。
不释放期出现为观察到的首次释放结束和二次释放开始之间的明确时间间隔，在每种情况下具有超过2小时的持续期。
活性物质的二次释放发生在小于1小时持续时间的释放期内。
目视监测在片剂系统的溶出过程中，观察到该片剂系统在整个实验持续期间保持漂浮状态，该持续期极大地超过释放片剂系统中所有活性物质释放所需要的时间。
实验结果概述在实施例的每种情况下，最终用来制备杯型包封物的成分中的惰性粉末填充剂是硅铝酸镁，疏水物质为氢化蓖麻油(实施例1和实施例3)或氢化蓖麻油和氢化棉籽油的混合物(实施例2)。
在所有3个实施例的每种情况下，活性物质的首次释放发生在小于1小时持续时间的释放期内。
在每种情况下，不释放期出现为观察到的首次释放结束和二次释放开始之间的明确时间间隔，实施例1的每种情况下具有超过8小时的持续期，实施例2的每种情况下具有超过4小时的持续期，实施例3的每种情况下具有超过2小时的持续期。
在每种情况下，观察到活性物质的二次释放在实施例1的每种情况中，产生长时间的控释释放(缓释释放)，与此相对应的是，实施例2和实施例3的每种情况中释放持续时间小于1小时。
目视监测在片剂系统的溶出过程中，观察到片剂系统在整个实验持续期间保持漂浮状态，在实施例2和实施例3的每种情况中，持续期极大地超过释放片剂系统中所有活性物质释放所需要的时间。
权利要求
1.一种能在胃液中或胃液上长时间漂浮的药用片剂系统，在物质释放期和不释放期交替连续的过程中释放一种或多种药物活性物质，所述的交替连续包括至少2个被1个不释放时期分开的物质释放时期，由此片剂系统由放入杯型包封物中的多层片芯组成；片芯由交替连续叠置的释放和不释放层组成，形成了层的堆积，其包括至少两个释放层，这两个释放层之间夹着中间非释放层，每个释放层由与至少一种所述药用活性物质混合的可药用赋形剂和/或载体组成，每个非释放层由可药用赋形剂和/或载体组成，不含所述药用活性物质；杯型包封物掩盖放于其中的片芯的下表面和侧面，而暴露片芯的上表面，其特征在于杯型包封物为药用片剂系统提供相对于胃液的浮力，由包括药用疏水物质和药用惰性粉末填充剂的压制熔结混合物形成；疏水物质由脂肪性和/或蜡性物质组成，通过压制作用能结块，大块密度小于胃液密度；以及具有小于胃液密度的松散粉末密度的粉末填充剂。
2.权利要求1的药用片剂系统，其中空隙为粉末填充剂细粒之间的间隙。
3.权利要求2的药用片剂系统，其中空隙通常利用疏水材料被相互密封。
4.权利要求1的药用片剂系统，其中空隙为包含在疏水材料内的微孔。
5.权利要求1的药用片剂系统，其中形成杯型包封物的混合物也包括至少一种或多种不同于包含在一种或多种释放层中的所述物质的药用活性物质。
6.一种制备权利要求1的药用片剂系统的方法，包括下列步骤用疏水物质包被粉末填充剂；粒化得到的包被物质；将得到的粒化物质层放入模具中；将权利要求1的片芯放到模具中的粒化物质层上；施力使片芯进入模具中的粒化物质层；以及从模具取出得到的片剂系统。
7.权利要求6的方法，其中施力使片芯进入模具中的粒化物质层包括片剂系统的压制，该片剂系统由插入了片芯的杯型包封物组成，所述压制为片芯底表面和侧表面与杯型包封物的表面间提供紧密的结合。
8.一种制备权利要求1的药用片剂系统的杯型包封物的方法，包括下列步骤用疏水物质包被粉末填充剂；粒化得到的包被物质；将得到的粒化物质层放入模具中；在粒化物质层中形成杯型凹陷，通过对相应形状体施力使其进入模具中的粒化物质层而实现；和从模具取出得到的杯型包封物。
9.根据权利要求的6～8中任意一项所述的方法，其中用疏水物质包被粉末填充剂的步骤为在剧烈搅拌下的喷雾包衣步骤。
全文摘要
一种能长时间在胃液中或胃液上漂浮的药用片剂系统，由放入杯型包封物中的多层片芯组成，在物质释放期和不释放期交替连续的过程中释放其中的药物活性物质。片芯由交替叠放的释放层和无药物活性物质的非释放层组成。杯型包封物覆盖片芯的底部和侧面，但却暴露其上表面。杯型包封物为该系统提供浮力，由包括疏水物质和惰性粉末填充剂的压结混合物形成。疏水物质由脂肪性和/或蜡性物质组成，通过压制作用能结块，大块密度小于胃液密度。粉末填充剂具有小于胃液密度的松散粉末密度。
文档编号A61K9/22GK1499961SQ02807431
公开日2004年5月26日 申请日期2002年3月18日 优先权日2001年3月31日
发明者帕斯卡尔·格雷尼尔, 雅克·昆顿, 伊丽莎白·里奇, 盖伊·维格诺尔特, 帕斯卡尔 格雷尼尔, 昆顿, 白 里奇, 维格诺尔特 申请人:雅戈泰克股份公司