专利名称：喹啉衍生物和它们作为抗生素的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类新的化合物，该化合物是药物组合物特别是作为抗生素中有用的活性成分。
尽管在现有技术中可以得到许多种抗生素、即抗菌剂，仍然需要开发具有此活性的新物质，特别是由于许多细菌已经对已知抗生素产生抵抗力。
从现有技术已知，环丙沙星(1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸)是用作促旋酶抑制剂的有效抗菌剂。还已知4-喹啉-3-羧酸的其它衍生物，如诺氟沙星和氧氟沙星作为抗生素是具有活性的。例如，DE35 25 108A1公开了许多抗菌活性喹诺酮羧酸酯。
M.Reuman，M.A.Eissenstat和J.D.Weaver III“1-取代-4-氧代喹啉和4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸的氰化物介导的脱羧化”，Tetrahedron Letters，Vol.35，No.45，8303-8306(1994)公开了4-氧代-3-喹啉羧酸的脱羧化。然而，没有公开这样的脱羧化合物的具体药物活性。
H.Kondo，F.Sakamoto，K.Kawakam i和G.Tsukamoto“药物前体的研究，7，3-甲酰基喹啉衍生的合成和抗菌活性”，J.Med.Chem.1988，31，221-225页公开了3-甲酰基喹诺酮衍生物。
WO 93/15048涉及新颖的头孢菌素化合物，公开作为其合成中间体的具体喹啉衍生物。
令人惊奇地，现已发现结构与此类已知化合物组如环丙沙星等有关、但不带有对这类已知活性物质来说是常见的羧酸或酯官能团的一组化合物作为抗生素不仅非常有效，而且甚至显示优异的抗菌效果。
因此，本发明涉及具有如下通式(I)的一类新化合物
其中X选自氧、硫和含氮基团，含氮基团选自吖嗪、肟、腙、芳族腙、脂族腙、缩氨基脲、胍基、或脂族或芳族亚胺；Y选自卤素；R1和R2独立地选自H、(C1-C6)低级烷基、(C1-C6)低级羟烷基、(C1-C6)低级O-烷基、(C2-C6)低级烷基羰基、(C1-C6)低级烷氧基羰基、(C1-C6)卤代烷基羰基、或芳基磺酰基，和它们的药用盐，如下化合物除外X是硫，R1是氢和R2是氢或甲基的根据通式(I)的化合物，和X是O，R1是氢，和R2是氢或乙基的根据通式(I)的化合物。
优选的组是氟喹啉酮(fluoroquinolinone)，即X是氧和Y是氟。目前最优选的化合物是称为化合物(A)的1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7(1-哌嗪基)-喹啉。
根据通式(I)的化合物的合适盐是无机酸和有机酸，如作为例子的盐酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、苹果酸、硬脂酸、琥珀酸、乳酸、天门冬氨酸、谷氨酸、葡糖酸、乙酸和甲酸；其它酸也认为是合适的。
本发明还涉及一种药物组合物，该组合物包括作为活性成分的具有如下通式(I)的化合物
其中X选自氧、硫和含氮基团，含氮基团选自吖嗪、肟、腙、芳族腙、脂族腙、缩氨基脲、胍基、或脂族或芳族亚胺；Y选自卤素；R1和R2独立地选自H、(C1-C6)低级烷基、(C1-C6)低级羟烷基、(C1-C6)低级O-烷基、(C2-C6)低级烷基羰基、(C1-C6)低级烷氧基羰基、(C1-C6)卤代烷基羰基、或芳基磺酰基，或它们的药用盐，以及药用助剂、稀释剂、赋形剂或载体，其可以所有已知的药物剂型存在。
此外，本发明涉及具有如下通式(I)的化合物或其药用盐或根据权利要求6的组合物作为人类和动物治疗药物的用途
其中X选自氧、硫和含氮基团，含氮基团选自吖嗪、肟、腙、芳族腙、脂族腙、缩氨基脲、胍基、或脂族或芳族亚胺；Y选自卤素；R1和R2独立地选自H、(C1-C6)低级烷基、(C1-C6)低级羟烷基、(C1-C6)低级O-烷基、(C2-C6)低级烷基羰基、(C1-C6)低级烷氧基羰基、(C1-C6)卤代烷基羰基、或芳基磺酰基。
最后，本发明涉及具有如下通式(I)的化合物或其药用盐或根据权利要求6的组合物作为抗生素的用途 其中X选自氧、硫和含氮基团，含氮基团选自吖嗪、肟、腙、芳族腙、脂族腙、缩氨基脲、胍基、或脂族或芳族亚胺；Y选自卤素；R1和R2独立地选自H、(C1-C6)低级烷基、(C1-C6)低级羟烷基、(C1-C6)低级O-烷基、(C2-C6)低级烷基羰基、(C1-C6)低级烷氧基羰基、(C1-C6)卤代烷基羰基、或芳基磺酰基。
试验程序在本发明中使用的用于制备实施例中指定的根据通式(I)的所有实施例化合物的起始原料是环丙沙星(其中R1＝COOH，R2＝H，Y＝F，X＝O)。
从环丙沙星按如下方式制备化合物(A) 环丙沙星 化合物(A)将环丙沙星(5.0g)和甲醛溶液(25ml)在正丁醇(50ml)中的混合物回流3小时。蒸发溶剂。将沉淀的固体从甲醇或乙醇中结晶，为无色小叶晶体，得到在本发明中称为化合物(A)的1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7(1-哌嗪基)-喹啉。它的m.p.为188-190℃，产量为4.1g，以起始原料计收率为94.5％。可以在相同的试验条件下，使用含有C1-C5低级烷基的其它醇制备化合物(A)。
通过在乙醇(15ml)中搅拌化合物(A)(5.0g)和使用盐酸溶液将溶液的pH调节到pH2.7-3.2制备此化合物的盐酸盐。将沉淀的白色产物通过过滤分离，在65℃下干燥。它的m.p.(分解)为321-323℃。使用几种光谱手段确认化合物(A)如下IR(KBr，cm-1)1257，1471，1500，1629，1757；MSM+(287)，(M+-C2H4N)，(M+-C3H7N)，(M+-C4H9N)；NMR通过采用C1-C3低级烷基醇消化化合物(A)制备本发明化合物(A)的优选实施方案的盐。采用相应使用的酸以调节pH，将溶液的pH调节到2.0-5.0，在pH2.8-3.0下具有最大收率。生成的盐可包含变化量的水，通过在60-70℃的温度下干燥盐可以将生成的盐中的水量调节到一摩尔。
该化合物(A)的盐酸盐是稳定的并且比环丙沙星盐酸盐更溶于水。当在相同试验条件下测试两种化合物时，与环丙沙星盐酸盐相比，它可提供对革兰氏阳性和革兰氏阴性有机体的更好抗菌效果。
本发明的另一个优选实施方案是称为本发明化合物(B)的1-环丙基-6-氟-7-甲基哌嗪并-4-氧代-1，4-二氢喹啉，其可以通过使反应化合物(A)与C1-C6低级烷基的脂族醛反应并以良好的收率形成。然后以用于化合物(A)盐制备的相同方法获得化合物(B)的盐酸盐。化合物(B)的盐酸盐比环丙沙星盐酸盐具有对于革兰氏阳性和革兰氏阴性有机体的更好抗菌效果。如在本发明实施例所示，也制备化合物(A)的其它衍生物。
引用以下实施例解释本发明，但不以任何方式限制本发明的范围。
实施例(1)1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(1-(4-甲基)哌嗪基)-喹啉 化合物(A) 化合物(B)将5.0g化合物(A)与20ml甲醛溶液回流3小时。将分离的固体从乙醇结晶，以4.5g的产量得到无色晶体、称为化合物(B)的相应1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(1-(4-甲基)哌嗪基)-喹啉。它的m.p.为238-240℃。采用与制备化合物(A)盐酸盐的相同方法制备化合物(B)的盐酸盐。
盐B的IR光谱(KBr，cm-1)1271，1471，1643，1743；MSM+301实施例(2)1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(1-(4-氯乙酰基)哌嗪基)-喹啉 化合物(A)在15分钟内，将氯乙酰氯(2.5ml)在丙酮(10ml)中的溶液于搅拌下加入到1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7(1-哌嗪基)-喹啉(A)(5.0g)在含有吡啶(5ml)的丙酮(20ml)中的溶液中。将沉淀的产物通过过滤分离得到相应的1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(1-(4-氯乙酰基)哌嗪基)-喹啉，其为无色晶体，m.p.262-64℃的。它的盐酸盐具有的熔点(分解)为309-310℃。
盐的IR光谱(KBr，cm-1)1273，1350，1480，1500，1630，1730。
实施例(3)1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(1-(4-甲氧基羰基)哌嗪基)-喹啉 化合物(A)
从化合物(A)通过类似于实施例2中所述方法的程序，使用氯甲酸甲酯代替氯乙酰氯合成标题化合物。分离产物，得到m.p.为206-207℃的无色晶体。
IR光谱(KBr，cm-1)1275，1300，1380，1480，1500，1635，1730，1750。
实施例(4)1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-肼-7-(1-哌嗪基)-喹啉 化合物(A)将2.0g化合物(A)和4ml水合肼在15ml乙醇中的混合物在水浴中回流2小时。通过过滤分离沉淀的固体。将产物从乙醇重结晶，得到m.p.为270-272℃的无色晶体。
IR光谱(KBr，cm-1)1270，1320，1380，1480，1630，3400(宽峰)；MS301(M+)实施例(5)1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-胍基-7-(1-哌嗪基)-喹啉 化合物(A)
将胍盐酸盐(1.5g)在10ml水的溶液加入到化合物(A)在含有1.0g碳酸钠的乙醇(20ml)中的溶液中。将混合物回流3小时。沉淀的固体通过过滤分离并且该固体的m.p.为248-250℃。
IR光谱(KBr，cm-1)1270，1320，1390，1480，1629，3400(宽峰)。
实施例(6)1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(1-(4-对甲苯磺酰基)-哌嗪基)-喹啉 化合物(A)从化合物(A)通过相类于实施例2中所述方法的程序，使用对甲苯基磺酰氯(对甲苯磺酰氯)合成标题化合物。分离产物，得到m.p.为264-266℃的淡黄色晶体。
IR光谱(KBr，cm-1)1270，1350，1475，1495，1510，1630，1730本发明化合物的抗菌活性根据确立的临床程序(Mackie和McCartneyPractical MedicalMicrobiology，Churchill livingstone，1996，第14版，159-163页)，在体外测试本发明报导的化合物、即化合物(A)和化合物(B)盐的水溶液抗大肠埃希氏菌和金黄色葡萄球菌。结果显示这些化合物比作为参考化合物的环丙沙星-HCl给出更好的抗革兰氏阳性和革兰氏阴性有机体的抗菌效果。下表(1)显示与环丙沙星盐酸盐相比，化合物(A)盐酸盐的最小抑制浓度(MIC)。
表(1)最小抑制浓度(MIC)
还使用临床分离的微生物金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌，研究化合物(A)和环丙沙星的最小抑制浓度(MIC)。
表(2)报导了用于控制细菌再生长所必需的本发明化合物的有效维持剂量。根据确立的临床程序对小鼠进行试验工作(Mackie和McCartney，出处同上)。获得的结果显示作为抗菌剂，化合物(A)比环丙沙星盐酸盐更敏感和更有效。对于两种化合物在阳性样品进一步培养至多16小时后阐明此事实，其中的结果显示，在涉及环丙沙星盐酸盐的样品中细菌的生长速率随时间增加，而在0.0μg/ml剂量的化合物(A)下显示非常缓慢的细菌生长。这反映出在此文本中所述的相同试验条件下，与环丙沙星相比，化合物(A)实质抑制细菌生长的能力。
表(2)
还根据确立的临床程序(Mackie和McCartney，出处同上)研究了两种化合物在小鼠上的LD50，结果见表(3)。
表(3)本发明化合物的LD50
在以上说明书和权利要求中公开的单独或其任意结合的特征可以其不同方式实现本发明。
权利要求
1.一种具有如下通式(I)的化合物 其中X选自氧、硫和含氮基团，含氮基团选自吖嗪、肟、腙、芳族腙、脂族腙、缩氨基脲、胍基、或脂族或芳族亚胺；Y选自卤素；R1和R2独立地选自H、(C1-C6)低级烷基、(C1-C6)低级羟烷基、(C1-C6)低级O-烷基、(C2-C6)低级烷基羰基、(C1-C6)低级烷氧基羰基、(C1-C6)卤代烷基羰基、或芳基磺酰基，和它们的药用盐，以下化合物除外X是硫，R1是氢并且R2是氢或甲基的根据通式(I)的化合物，以及X是O，R1是氢，并且R2是氢或乙基的根据通式(I)的化合物。
2.根据权利要求1的化合物，其中X是氧。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中Y是氟。
4.根据权利要求1-3任一项的化合物，其中R1和R2独立地选自H和C1-C6低级烷基。
5.根据权利要求4的化合物，其中R1和R2两者均是氢原子。
6.一种药物组合物，包括作为活性成分的具有如下通式(I)的化合物 其中X选自氧、硫和含氮基团，含氮基团选自吖嗪、肟、腙、芳族腙、脂族腙、缩氨基脲、胍基、或脂族或芳族亚胺；Y选自卤素；R1和R2独立地选自H、(C1-C6)低级烷基、(C1-C6)低级羟烷基、(C1-C6)低级O-烷基、(C2-C6)低级烷基羰基、(C1-C6)低级烷氧基羰基、(C1-C6)卤代烷基羰基、或芳基磺酰基，或它们的药用盐，以及药用助剂、稀释剂、赋形剂或载体，其可以所有已知的药物剂型存在。
7.具有如下通式(I)的化合物或其药用盐或根据权利要求6的组合物用作人类和动物的治疗药物的用途 其中X选自氧、硫和含氮基团，含氮基团选自吖嗪、肟、腙、芳族腙、脂族腙、缩氨基脲、胍基、或脂族或芳族亚胺；Y选自卤素；R1和R2独立地选自H、(C1-C6)低级烷基、(C1-C6)低级羟烷基、(C1-C6)低级O-烷基、(C2-C6)低级烷基羰基、(C1-C6)低级烷氧基羰基、(C1-C6)卤代烷基羰基、或芳基磺酰基。
8.具有如下通式(I)的化合物或其药用盐或根据权利要求6的组合物作为抗生素的用途 其中X选自氧、硫和含氮基团，含氮基团选自吖嗪、肟、腙、芳族腙、脂族腙、缩氨基脲、胍基、或脂族或芳族亚胺；Y选自卤素；R1和R2独立地选自H、(C1-C6)低级烷基、(C1-C6)低级羟烷基、(C1-C6)低级O-烷基、(C2-C6)低级烷基羰基、(C1-C6)低级烷氧基羰基、(C1-C6)卤代烷基羰基、或芳基磺酰基。
全文摘要
本发明涉及来自植物Dutura metel的通式(I)的新颖抗真菌分子2－(3，4－二甲基－2，5－二氢－1H－吡咯－2－基)－1－甲基乙基戊酸酯，分子的分离和表征方法以及基本包括作为抗真菌剂的分子(I)的药物组合物。
文档编号A61K31/496GK1501919SQ02807695
公开日2004年6月2日 申请日期2002年3月20日 优先权日2001年3月30日
发明者F·H·阿勒－哈贾尔, F H 阿勒-哈贾尔 申请人:达尔 阿勒 达瓦发展和投资公司