药物输送体系的制作方法

专利名称：药物输送体系的制作方法
技术领域：
本发明涉及包含一个核以及将所述核包住的薄膜的药物输送体系，其中所述核和薄膜基本由相同或不同的弹性体组合物组成。
背景技术：
在此引入美国专利US 6,056,976和US 6,299,027以及于2000年11月30日提交的申请序列号为US09/701,547的待决专利(等同专利WO 00/00550)作为参考。
聚硅氧烷，例如聚(二甲基硅氧烷)(PDMS)，非常适合在各种活性药物的剂型中用作控制活性药物渗透的薄膜或基质，尤其是在植入物和子宫内体系(IUS)中。聚硅氧烷类具有生理学惰性，很多种活性药物都能够穿过聚硅氧烷薄膜，聚硅氧烷薄膜还具有必要的机械特性。
申请人于2000年11月30日提交的申请序列号为US 09/701,547的待决申请中公开了含有聚(烯基氧化物)基的弹性体组合物，聚(烯基氧化物)基以聚硅氧烷单元的用烷氧基封端的接枝形式，或以嵌段的形式，或以这些形式的混合物形式存在于弹性体或聚合物中，所述嵌段或接枝通过硅碳键连接在聚硅氧烷单元上。该申请还公开了制备这样的弹性体的方法。
已授予申请人的专利US 6,056,976公开了一种弹性体，其为硅氧烷基弹性体，含有连接在硅氧烷单元的硅原子上的3，3，3-三氟丙基，所述输送体系的治疗活性药物的释放速率由所述3，3，3-三氟丙基的量控制。
几种出版物中也公开了能够释放一种以上治疗活性药物的药物输送体系。例如专利US 5,972,372中公开了一种阴道环，其包含一个主体，该主体含有第一聚合物材料和中空的内管。该阴道环还包含含有药物的核，其被置于所述内管中并由第二聚合物材料制成。所述聚合物材料可以是，例如硅酮弹性体，如PDMS或其含有氟基的衍生物。然而该文献的确没有公开核一薄膜结构。
专利US 5,443,461中公开了一种分散输送体系，该体系由两个或多个小室构成，每个小室中都含有治疗活性药物。这些活性药物彼此独立地被释放出来。小室间的屏障部分由例如热塑弹性体制得。将活性药物配制成组合物，该组合物中包括稀释剂如聚合物混合物。给出聚乙二醇作为合适的混合物的实例。
专利US 5,496,557中给出了控制释放活性物质的输送体系，其包括由屏壁围住且充满所述活性物质的中空空间。该屏壁由生物可降解聚合物制成，仅给出了一个填充物的实例，即所谓的活性物质在蓖麻油中的分散体。该体系因而也的确没有公开由弹性体制得的核。该体系进一步用不可渗透的生物可降解聚合物包衣，活性物质的分散速率由没有被所述不可渗透聚合物覆盖的屏壁表面控制。这种体系中可能发生的一个问题是如果屏壁破裂，则活性物质会以无控制的方式释放出来。由于活性物质的副作用或致醉作用，这种释放会导致严重的问题。
发明目标和发明简述本发明的一个目的是提供一种输送体系，该体系能够同时释放至少两种不同的活性药物，并以恒定的、预定的速率进行。
本发明还有一个目的是提供一种输送体系，即使该体系被破坏也不会对用药者有任何危险。
另外，本发明旨在提供一种容易生产而且造价合理的输送体系。
发明详述本发明在附属的权利要求中进行公开。
本发明的体系包括核和将所述核围住的膜，其中所述核和薄膜基本由相同或不同的弹性体组合物组成，该体系的特征在于核中包含至少两种具有各自的释放速率的治疗活性药物。
核和薄膜基本由相同或不同的弹性体组合物组成，所述弹性体组合物在下文中将作进一步描述。在本申请中，术语“弹性体组合物”可代表单一弹性体，或该弹性体组合物由两种交错的，一种在另一种之中的弹性体构成。
膜中用到的弹性体组合物能够使活性药物具有预定，恒定的释放速率。因此通过选择弹性体组合物达到了本发明的第一个目的。第二，核基本由弹性体组合物构成，也就是说，核就是一个弹性体基质，其中分散着活性药物。因此，即使包住核的膜被破坏掉，活性药物也不会以会导致用药病人发生上述问题的完全无控制的方式释放。因此对核的弹性体组合物进行选择以使活性药物从核中释放的速率高于通过膜释放的速率，但又足够低以避免任何问题。这样单独通过膜或通过膜和核一起就可控制药物释放速率。还有可能释放速率主要由核控制，而膜仅表现出对释放速率的最终控制作用。
本发明的输送体系可以是植入物、子宫内体系、宫颈内体系或阴道内体系。这些体系的制备将在下文中讨论，尽管其在本领域中是公知的。该体系的形状和尺寸可由本领域的技术人员自由选择。还很明显的是，本发明的体系可用于人，也可用于动物。当输送体系为例如子宫内体系时，它还可含有形成该体系结构的主体。这种情况下，该体系的核-膜结构是中空的以便它能够被放在该体系主体上。主体可具有的形状为T、S或7。
按照本发明的实施方案，核由包含所述至少两种治疗活性药物的一个部分组成。按照本发明的另一实施方案，核由至少两部分组成，每一部分包含所述的至少两种治疗活性药物的至少一种。所述部分的弹性组合物按照期望的释放速率选择，每一部分可以相同也可以不同。按照核由两个或更多部分组成的实施方案，各部分或被相连接放置或以核的一部分包围核的至少另一部分的方式放置。结构的任何组合都是可能的且在本发明的领域内。采用多部分的好处是释放速率更容易控制，因为各活性药物间没有相互作用。
按照本发明的另一实施方案，膜由至少两层组成，每一层都有一定的厚度。各层的厚度可相同也可不同，每层中用的弹性体组合物也可相同也可不同。围住核的上文提及的各部分的膜在所用的弹性体组合物或膜的结构方面(一层或几层)也可相同或不同。膜的各层在厚度方面或材料方面或两方面的组合，提供了控制活性药物释放速率的进一步的可能性。
按照实施方案，本发明的系统进一步包括分隔所述核的至少两部分的至少两部分的空间和/或至少一个分隔所述核的至少两部分的至少两部分的分隔膜，所述分隔膜基本由弹性体组合物组成。例如可能生产一个本发明的体系，其具有由A、B、C三部分构成的核，A和B由空间隔开而B和C由膜隔开。一个其中A和B相连而且两者间没有空间或膜隔开而B和C由膜隔开的体系，或其中A和B部分由由第一弹性体组合物组成的膜隔开，而B和C部分由由不同于第一弹性体组合物的第二弹性体组合物组成的膜隔开的体系，以及任何其它组合，这也在本发明的范围内。
按照本发明的另一实施方案，隔离膜对至少一种治疗活性药物是可透过或不可透过的。当然可能用到对第一种活性药物可透过而对第二种活性药物不可透过的膜。
按照本发明一个优选的实施方案，上文提及的弹性体组合物(称作核、膜和分隔膜的弹性体组合物)可相同或不同，并选自-含有聚(二甲基硅氧烷)的弹性体组合物，-含有包括连接在硅氧烷单元的硅原子上的3，3，3-三氟丙基的硅氧烷基弹性体的弹性体组合物，-含有聚(烯基氧化物)基的弹性体组合物，所述聚(烯基氧化物)基通过硅碳键以用烷氧基封端的接枝形式，或以嵌段的形式，或以这些形式的混合物形式连接在聚硅氧烷单元上，以及-至少两种上述物质的混合物。
按照本发明的一个实施方案，在硅氧基弹性体中，大约1-50％的连接在硅氧单元的硅原子上的取代基是3，3，3-三氟丙基。
按照本发明的另一个实施方案，上文提及的聚(烯基氧化物)是聚(环氧乙烷)基。
上文提及的弹性体组合物在下面将作更详细的讨论。
按照本发明的又一实施方案，至少两种治疗活性药物的释放速率可相同或不同。按照本发明一个优选的实施方案，治疗活性药物是激素，如孕酮、雌激素、抗黄体酮或雄激素。体系中也可包括任何其它适合与给定的激素或其它活性药物联合用药的治疗用活性物质。下文中给出了合适的治疗活性药物的一些实例。
按照本发明的一个实施方案，在子宫内体系、宫颈内体系或阴道内体系中，治疗活性药物的释放速率为0,1-300μg/天。按照本发明的另一实施方案，在植入体中活性药物的释放速率为0,1-300μg/天，所给出的这些实施例适用于激素。
上文提及的实施方案的任何组合都是可能的，且在本发明的范围内，本领域的技术人员会为一个具体用途找到最合适的组合。
本发明的体系的制备对本领域的技术人员是显而易见的。的确，该体系可通过例如挤压或模塑来制备。制备方法将在下文中进一步讨论。
弹性体组合物适合用于本发明的体系中的一种弹性体，尤其是用于体系中的膜的弹性体是含有连接在硅氧烷单元的硅原子上的3，3，3-三氟丙基的硅氧烷基弹性体。
术语“硅氧烷基弹性体”应被理解为覆盖所有由聚(双取代硅氧烷)制得的弹性体，其中取代基主要是低级烷基，优选1-6个碳原子的烷基，或苯基，其中所述烷基或苯基可以是取代的或未取代的。这类弹性体中广泛应用并优选的聚合物是聚(二甲基硅氧烷)(PDMS)。
按照本发明，在弹性体中连接在硅氧烷单元的硅原子上的一定量的取代基应当是3，3，3-三氟丙基。这样的弹性体可以以不同的方式得到。按照一个实施方案，弹性体可基于一个单独交联的硅氧烷基聚合物，如聚(二烷基硅氧烷)其中硅原子上一定量的烷基被3，3，3-三氟丙基取代。这样的聚合物的一个优选的实例是聚(3，3，3-三氟丙基甲基硅氧烷)，其结构如下化合物I所示。
化合物I该类聚合物，其硅原子上大约50％的甲基取代基被3，3，3-三氟丙基代替，是可商购的。术语“大约50％”意指3，3，3-三氟丙基取代度事实上稍微低于50％，因为聚合物必须含有一定量(大约0.15％的取代基)的可交联基团，如乙烯基或乙烯基封端的基团。具有更低的3，3，3-三氟丙基取代度的类似聚合物可以很容易地合成。
3，3，3-三氟丙基对活性药物透过弹性体薄膜的延迟作用取决于这些基团的量。另外，该延迟效果高度依赖于所用的活性药物。如果弹性体仅由一种单独的聚合物制成，有必要对不同的活性药物应用具有不同的3，3，3-三氟丙基含量的聚合物。
按照另一实施方案，如果需要对几种不同的活性药物都适用的弹性体，该方案尤其优选，即把混合物交联，该混合物包括a)非氟取代的硅氧烷基聚合物和b)氟取代的硅氧烷基聚合物，其中所述的聚合物中含有连接在硅氧烷单元的硅原子上的3，3，3-三氟丙基。混合物中的第一种成分，非氟取代的硅氧烷基聚合物，可以是任何聚(二取代硅氧烷)，其取代基主要是低级烷基，优选有1-6个碳原子的烷基或苯基，其中所述烷基或苯基可以是取代的或未取代的。取代基最优选具有1-6个碳原子的烷基。优选的一个非氟取代聚合物是PDMS。混合物的第二种成分，氟取代的硅氧烷基聚合物，可以是例如聚(二烷基硅氧烷)，其硅原子上一定数量的烷基被3，3，3-三氟丙基取代。这种聚合物中一个优选的实例是上文中提到的聚(3，3，3-三氟丙基甲基硅氧烷)。特别优选的这种聚合物是具有尽可能多的3，3，3-三氟丙基取代基的聚合物，如其中硅原子上大约50％的甲基取代基被3，3，3-三氟丙基取代的可商购的聚合物。通过专门应用或主要应用前述聚合物可得到具有很好透过延迟作用的弹性体。对活性药物渗透性产生较低延迟影响的弹性体可通过使用非氟取代硅氧烷基聚合物含量较大的混合物获得。
本发明可应用的另一种弹性体含有聚(烯基氧化物)基，在所述弹性体中，聚(烯基氧化物)基或以聚硅氧烷单元的烷氧基封端的接枝形式或以嵌段形式存在，所述接枝或嵌段通过硅碳键连接在聚硅氧烷单元上。聚(烯基氧化物)基还可以以所提到的供选择的形式的混合物形式存在。第二种弹性体可以是硅氧烷基弹性体，聚(二甲基硅氧烷)基弹性体较合适。所述第二种弹性体可能还含有聚(烯基氧化物)基。这些聚(烯基氧化物)基也可以以聚(二甲基硅氧烷)单元的烷氧基封端的接枝形式或以嵌段形式存在，所述接枝或嵌段通过硅碳键连接在聚(二甲基硅氧烷)单元上。在该弹性体中，聚(烯基氧化物)基还可以以所提到的供选择的形式的混合物形式存在。
按照本发明的实施方案，弹性体组合物可以是混合物，其包括硅氧烷基弹性体，该弹性体由例如PDMS组成，以及至少一种直链聚硅氧烷基共聚物，该共聚物含有聚(烯基氧化物)基。在这种情况下，聚(烯基氧化物)基或以聚硅氧烷单元的烷氧基封端的接枝形式或以嵌段形式存在于共聚物中，所述接枝或嵌段通过硅碳键连接在聚硅氧烷单元上。当然，聚(烯基氧化物)基还可以以所提到的形式的混合物形式存在。在本实施方案中，硅氧烷基弹性体也可含有聚(烯基氧化物)基，此时聚(烯基氧化物)基以聚硅氧烷单元的烷氧基封端的接枝形式或以嵌段形式存在于弹性体中，所述接枝或嵌段通过硅碳键连接在聚硅氧烷单元上。聚(烯基氧化物)基还可以以所提到的形式的混合物形式存在。
当然，弹性体组合物还可以由一种交织在另一种中的两种弹性体，如上文所述，和至少一种含有聚(烯基氧化物)基的直链聚硅氧烷基共聚物组成。
弹性体组合物合适的聚(烯基氧化物)基可以是，例如，聚(环氧乙烷)基(PEO基)。
弹性体组合物的聚硅氧烷单元优选具有下列结构的基团-(SiR’R”O)qSiR’R”-其中R’和R”是-部分游离的基团，两者可相同或不同，可以是低级烷基或苯基，此时所述烷基或苯基可以被取代或未被取代，或是烷氧基封端的聚(烯基氧化物)基，其具有下列结构式 其中，alk是低级烷基，甲基是合适的，R是氢或低基烷基，m是1...30，R3是直链或支链C2-C6烷基，-部分键，从氢或烯基连接到弹性体中的其它聚合物链形成[11]，以及-可能部分未反应的基团，如氢、乙烯基、乙烯基封端的烯烃和-q是1...3000。
术语“低级烷烃”在此处以及在本发明的描述中一般都代表C1-C6烷基。
上文中提到的游离R’和R”基适合是低级烷基，优选甲基。
术语“聚(烯基氧化物)基”指所述基团含有至少两个彼此依次连接在一起的烷基醚基团。
按照一个优选的实施方案，聚(烯基氧化物)基以聚(烯基氧化物)嵌段的形式存在于弹性体中，其具有如下结构式 或 其中R是氢、低级烷基或苯基，R1是氢或低级烷基，y是2...6，m是1...30。优选的弹性体组合是PDMS与聚(环氧乙烷)-PDMS以及PDMS与氟代PDMS。
弹性体组合物优选含有填料，如无定型硅石，以便使由所述弹性体制备的薄膜具有足够的强度。考虑到这些薄膜要对用药病人不会引起生物排斥而且无害，其中还可能包括其它添加剂。
在前文中提到的申请人的专利和专利申请中给出了制备这些弹性体的方法。
合适材料的更多例子包括聚乙烯、聚丙烯、聚甲基戊烯，乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/醋酸乙烯酯共聚物、聚碳酸酯、聚四氟乙烯(PTFE)、氟乙烯基丙烯(FEP)、聚偏二氟乙烯(PVDF)、聚醋酸乙烯酯、聚苯乙烯、聚酰胺类、聚氨酯、聚丁二烯、聚异戊二烯、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯与醋酸乙烯酯的共聚物、聚(甲基丙烯酸酯)、聚(甲基)丙烯酸甲酯、聚偏二氯乙烯、聚偏二乙烯基乙烯、聚偏二乙烯基丙烯、聚对苯二酸乙二酯、乙烯醋酸乙烯酯、聚羟基链烷酸酯聚(乳酸)、聚(羟基乙酸)、聚(烷基2-氰基丙烯酸酯)、聚酸酐、聚原酸酯、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/醋酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物；乙烯/乙烯基氧基乙醇共聚物、乙烯/醋酸乙烯酯共聚物、乙烯/乙烯醇共聚物、亲水性聚合物如丙烯酸和甲基丙烯酸的酯的亲水性水凝胶、改性角叉菜胶、交联聚乙烯醇、交联且部分水解的聚醋酸乙烯酯、硅氧烷弹性体，尤其是医疗用等级的聚二甲基硅氧烷类、聚乙烯基甲基硅氧烷类、其它有机聚硅氧烷类、聚硅氧烷、氯丁二烯橡胶、丁基橡胶、表氯醇橡胶、室温硬化型羟基封端的有机聚硅氧烷类(其在室温下在固化催化剂的存在下，随交联剂的加入而硬化为弹性体)、在室温下或高温下被铂催化，且能进行加成交联的双组分二甲基聚硅氧烷组合物及上述物质的混合物。
植入物的制备本发明的植入物可按照标准技术生产。治疗活性药物与核基质弹性组合物混合，通过模压、浇铸、挤压或其它合适的方法将其加工成想要的形状。薄膜层可按照已知的方法如机械拉伸、溶胀或浸泡应用于核表面。制备方法参照了美国专利US 3,832,252、US 3,854,480和US 4,957,119。制备植入物的一个尤其有用的方法在芬兰专利FI97947中公开。该专利公开了一种挤压技术，其中含有活性成分的预制杆被用外层膜包住。每一个这样的杆后例如跟随另一没有任何活性成分的杆。在不含有活性成分的杆处割开形成的细绳。这样，不需要再对植入物末端进行专门密封。
子宫内、阴道内和宫颈内体系的制备子宫内体系可按照公知的技术制备。普遍使用的优选的子宫内体系(IUS，子宫内体系)、阴道内体系或宫颈内体系是由塑料材料如聚乙烯制成的T型体。该T型体包括在一端有一个包含两个翼的横向杆的伸长杆件(杆)。当该体系置于子宫内时，伸长的杆和横杆形成一个基本T型的部分。当该体系置于子宫内时，其有足够长的附着线可以伸出宫颈管。该体系还可能有任何其它形状，如7，S，ω，环或C型。释放活性成分的IUS:s有一个经调整处于伸长杆周围的活性成分储存器(相应于本发明的核或核-膜结构)。还可能将一个储存器调整至位于IUS的一个部分而另一个储存器位于IUS的另一部分。该活性成分储存器是本发明的传输体系，即包围在膜中的核。因此本发明的子宫内体系、阴道内体系和宫颈内体系还包括一个主体，其中附有包含所述核和膜的体系。
T型子宫内体系通常通过先分别制成主体和储存器，然后通过例如拉的方式将储存器置于主体上，最后在储存器上成膜，这样就形成了核-膜结构。
治疗活性药物适用于本发明的治疗活性药物的代表性的例子包括(由治疗类别分组)抗高血压药如肼苯哒嗪、米喏地尔、卡托普利、依拉普利、可乐定、哌唑嗪、异喹胍、二氮嗪、胍乙啶、甲基多巴、利血平、咪噻吩、硝苯地平、伊拉地平；钙离子通道阻断剂如地尔硫、非洛地平、氨氯地平、尼群地平、硝苯地平、维拉帕米；抗心律失常药如胺碘酮、氟卡尼、丙吡胺、普鲁卡因胺、美西律、奎尼丁、劳卡尼、苄普地尔；抗心绞痛药如硝酸甘油、丁四硝酸、戊四硝酸、甘露六硝酯、哌克西林、硝酸异山梨酯、尼可地尔和尼卡低平。
β-肾上腺素能受体阻断剂如阿普洛尔、阿替洛尔、布拉洛尔、卡替洛尔、拉贝洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、萘肟洛尔、氧烯洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔、索他洛尔、噻吗洛尔、马来酸噻吗洛尔、比索洛尔、噻利洛尔和倍他洛尔；强心苷例如地高辛及其它强心苷类和茶碱衍生物；肾上腺素激动剂如肾上腺素、麻黄碱、非诺特罗、异丙肾上腺素、奥西那林、利米特罗、沙丁胺醇、消美特罗、特布他林、多巴酚丁胺、苯福林、苯丙醇胺、伪麻黄碱和多巴胺；血管扩张药如环扁桃酯、异舒普林、罂粟碱、双嘧达莫、硝酸异山梨酯、酚妥拉明、烟醇、甲磺酸双氢麦角汀、尼古丁酸、硝酸甘油、长效硝酸甘油占替诺、长春胺和尼莫低平；抗偏头痛制剂如麦角胺、二氢麦角胺、美西麦角、哌苯环庚吩腊粉和氟美烯酮；
抗凝血和溶血栓药物如华法林、噻氯匹定、伊洛前列腺素、双香豆素、低分子量肝素如依诺肝素、链激酶及其活性衍生物；止血药如抑肽酶、氨甲环酸和鱼精蛋白；镇痛解热药包括麻醉镇痛药如丁丙诺啡、右吗拉胺、右丙氧芬、芬太尼、阿芬太尼、舒芬太尼、氢吗啡酮、美沙酮、吗啡、羟可酮、阿片全碱、喷他佐辛、胍替啶、苯哌利定、可待因、二氢可待因、舒芬太尼和痛立定以及非尼古丁镇痛药如氟芬那酸、吲哚美辛、布洛芬、酮布洛芬、曲马多、二氟尼柳、利马唑、乙酰水杨酸(阿司匹林)，扑热息痛和安替比林；神经毒素如辣椒辣素；安定药如丁酰苯衍生物，例如氟哌啶醇，或抑菌剂和/或抑真菌剂，如制霉菌素或甲硝唑；催眠镇静药如巴比妥酸盐异戊巴比妥、正丁巴比妥和戊巴比妥以及其它催眠镇静药如水合氯醛、氯美扎酮、羟嗪和甲丙氨酯；抗焦虑药如苯并二氮杂类阿普唑伦、溴西泮、氯氮、氯巴占、二甲氯氮、地西泮、氟硝西泮、氟西泮、劳拉西泮、硝西泮、奥沙西泮、替马西泮、三唑仑和丁螺环酮；安定药和抗精神病药如吩噻嗪酮、氯丙嗪、氟奋乃静、哌氰嗪、奋乃静、丙嗪、奋乃静醋酸酯、硫利达嗪、三氟拉嗪、丁酰苯、氟哌利多、氟哌丁苯；及其它抗精神病药如匹莫齐特、替沃噻吨；抗抑郁药包括二环类衍生物如诺米芬辛、舍曲林、曲拉唑酮，三环类抗抑郁药如阿米替林、氯米帕明、地昔帕明、度硫平、多塞平、咪帕明、去甲替林、奥匹哌醇、普罗替林、曲米帕明以及四环类抗抑郁药如米安舍林，还有单胺氧化酶抑制剂如异卡波肼、苯乙肼、反苯环丙胺和吗氯贝胺及选择性5-羟色胺重摄取抑制剂如氟西汀、帕罗西汀、西酞普兰、氟伏沙明和舍曲林；CNS激动剂如咖啡因、哌醋甲酯、尼唑苯酮和3-(2-氨基丁基)吲哚；抗阿尔兹海默氏疾病药物如他克林、毒扁豆碱、奥兰扎品；抗帕金森氏病药物如金刚烷胺、苄丝肼、卡比多巴、左旋多巴、苯托品、比哌立登、苯海索、丙环定、司来吉米、恩他卡朋以及多巴胺-2受体拮抗剂如S(-)-2-(N-丙基-N-2-噻吩基乙氨基)-5-羟基四氢萘；抗惊厥药如苯妥英、丙戊酸、扑痫酮、苯巴比妥、甲基苯巴比妥和卡马西平、乙琥胺、甲琥胺、苯琥胺、硫噻嗪和氯硝西泮；止吐剂和止恶心药如吩噻嗪、甲哌氯丙嗪、硫乙拉嗪和5HT-3受体拮抗剂如昂丹司琼、格拉司琼以及茶苯海明、苯海拉明、甲氧氯普胺、多潘立酮、东莨菪碱、氢溴酸东莨菪碱、盐酸东莨菪碱、氯波必利和brompride。
抗炎药物，包括其可应用的外消旋体或单对映体，优选可与皮肤透过促进剂联合配制的药物，如布洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、醋氯芬酸、双氯芬酸、阿洛泼林、aproxen、阿司匹林、双氟尼酸、非诺洛芬、吲哚美辛、甲芬那酸、萘普生、保泰松、吡罗昔康、水杨酰胺、水杨酸、舒林酸、脱氧舒林酸、替诺昔康、曲马多、酮咯酸、氟苯沙酸、双水杨酯、三乙醇胺水杨酸酯、氨基比林、安替比林、羟基保泰松、阿扎丙宗、辛喷他宗、氟芬那酸、氯尼舍利、氯尼辛、甲氯芬那酸、氟尼辛、秋水仙碱、地美可辛、别嘌呤醇、奥昔嘌醇、苄达明盐酸盐、二甲法登、吲哚克索、吲四唑、米姆本盐酸盐、瑞尼托林盐酸盐、四氢甲吲胺、苄吲吡林盐酸盐、氟洛芬、异丁芬酸、萘普索、芬布芬、辛可芬、二氟米酮钠盐、非那莫、氟替阿嗪、美他扎咪、来替米特盐酸盐、奈西利定盐酸盐、奥他酰胺、吗林那宗、新辛可芬、尼马宗、普罗沙唑柠檬酸盐、替昔康、testimide、托美丁、卡洛芬、美沙拉嗪、三氟米酯；抗类风湿药物如青霉胺、金硫葡糖、硫代苹果酸金钠、甲氨喋呤和金诺芬；肌松药如巴氯芬、安定、环苯扎林盐酸盐、丹曲林、美索巴莫、奥芬那君和奎宁；用于治疗痛风和尿酸过高的药物如别嘌呤醇、秋水仙碱、丙磺舒和苯磺唑酮；激素类如3-甲氧基-17α-乙炔基-1，3，5，(10)-雌甾三烯-17-醇(雌醇甲醚)、3-羟基-1，3，5(10)-雌甾三烯-17-酮(雌酮)、17β-雌二醇、雌三醇、乙炔雌二醇、4-孕烯-3，20-二酮(孕酮)、d-13-乙基-17α-乙炔基-17β-羟基-4-雄甾-3-酮(d-甲基炔诺酮)及其酯、17α-乙炔基-19-去甲睾酮(炔诺酮)及其酯、6-氯-17-羟基-1α，2α-亚甲基孕甾-4，6-二烯-3，20-二酮(环丙孕酮)及其酯、19-去甲羟基孕酮及其酯、6-氯-17-乙酰氧基-孕甾-4，6-二烯-3，20-二酮(氯地孕酮)、15，16α-亚甲基-和15，16β-亚甲基-17β-羟基-18-甲基-17α-乙炔基-4-～～～-3-酮、17α-乙酰氧基-6α-甲孕酮(醋酸甲羟孕酮)、9β，10α-孕甾-4，6-二烯-3，20-二酮(去氢孕酮)、雌二醇-3-甲基醚二乙基己烯雌酚、17α-乙炔基-4-雌甾-3β，17β-二醇二乙酸酯、17α-乙炔基-11β-甲基-4-雌甾-3β，17β-二醇-3，17-二乙酸酯、17α-乙酰氧基-11β-甲基-19-去甲孕甾-4-烯-3-酮、睾丸激素、丙酸睾丸素、苯乙酸睾丸素以及相关的雄激素、烯丙基雌烯三醇、炔雌烯醇、甲基炔诺孕酮、异炔诺酮、炔诺酮、醋酸炔诺酮、孕二烯酮、左炔诺孕酮、甲孕酮、甲地孕酮、睾丸激素、甲基睾丸激素、醋酸氯司替勃、屈他雄酮、夫拉扎勃、角诺龙、氧雄龙、康力龙、醋酸去甲雄三烯醇酮、二氢睾丸素、17-α-甲基-19-去甲睾丸素、炔诺酮、依托孕烯、去氧孕烯和氟羟基睾酮；肾上腺皮质激素类如醋酸去氧皮质酮、氢化泼尼松；抗雄激素如醋酸环丙氯地孕酮、氟他米特、尼鲁米特和达那唑；抗雌激素如它莫西芬、托瑞米芬、克罗米芬、环硫雄醇；芳香酶抑制剂如来曲唑、依西美坦和4-羟基-雄烯二酮及其衍生物；5-α-还原酶抑制剂如非那司提、妥罗雄脲；皮质类固醇激素如倍他米松、戊酸倍他米松、可的松、地塞米松、21-磷酸地塞米松、氟氢可的松、二氟美松、氟轻松醋酸酯、氟轻松醋酸酯地奈德、肤轻松、氟西奈德、氟考龙、哈西奈德、卤泼尼松、氢化可的松、17-戊酸氢化可的松、17-丁酸氢化可的松、21-醋酸氢化可的松、甲泼尼龙、强的松龙、21-磷酸强的松龙、、强的松、曲安西龙、曲安萘德；甾体抗炎药如可托多、fludroracetonide、氟氢可的松、二醋酸二氟拉松、氟雄诺龙丙酮化合物、甲羟松、安西法尔、安西非特、倍他米松及它的其它酯、氯泼尼松、clorcortelone、地西龙、地萘德、二氯二氧强的松、双氟泼尼酯、氟氯萘德、氟甲松、氟尼缩松、flucortolone、氟米龙、氟培龙、氟泼尼龙、甲泼尼松、甲基氟泼尼龙、帕拉米松、醋酸可的松、环戊丙酸氢化可的松、去氧可的松、flucetonide、醋酸氟氢可的松、氟雄诺龙丙酮化合物、甲羟松、安西法尔、安西非特、倍他米松、安息香酸倍他米松、醋酸氯泼尼松、醋酸氯可托龙、地西龙丙酮化合物、去羟米松、醋酸双氯松、双氟泼尼酯、氟氯萘德、特戊酸二氟松、醋酸9-去氟肤轻松、醋酸甲氟龙、戊酸氟泼尼龙、醋酸帕拉米松、泼尼索酯、强的松龙戊酸酯、己曲安萘德、可的伐唑、福莫可他和尼伐可醇；垂体促黑激素及其活性衍生物或类似物，如促肾上腺皮质激素、促甲状腺素、卵泡刺激激素、促黄体素、促性腺释放激素；降血糖药如胰岛素、氯磺丙脲、格列本脲、格列齐特、格列吡嗪、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、二甲双胍；甲状腺激素如降钙素、甲状腺素、三碘甲状腺氨酸以及抗甲状腺药物如卡比马唑和丙硫尿嘧啶；其它各种激素药物如奥曲肽；垂体抑制剂如溴隐亭；排卵诱导剂如氯米芬；利尿药如噻嗪类，相关利尿药和髓袢利尿药，苄氟噻嗪、氯噻嗪、氯噻酮、多巴胺、环戊噻嗪、氢氯噻嗪、吲达帕胺、美夫西特、甲氯噻嗪、美托拉宗、喹乙宗、布美他尼、依他尼酸和呋塞米以及留钾利尿药螺内酯、阿米洛利和氨苯蝶啶；抗利尿药如去氨加压素、赖氨加压素、加压素，包括其活性衍生物或类似物；产科药物包括作用于子宫的药物如麦角新碱、催产素和吉美前列素；前列腺素如前列地尔、前列环素、地诺前列素(前列腺素F2-α)和米索前列醇；抗菌剂包括头孢菌素类如头孢氨苄、头孢西丁和头孢噻吩；青霉素如阿莫西林、阿莫西林/克拉维酸、氨比西林、巴卡西林、苄星青霉素、苄青霉素、羧苄青霉素、邻氯青霉素、甲氧西林、非萘西林、青霉素V、氟氯西林、美洛西林、哌拉西林、替卡西林和阿洛西林；四环素类如米诺环素、金霉素、四环素、地美环素、强力霉素、美他环素、土霉素和其它四环素类抗生素；
氨基糖苷类如阿米卡星、庆大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星和妥布霉素；抗真菌药物如阿莫罗芬、异康唑、克霉唑、益康唑、咪康唑、制霉菌素、特比萘芬、联苯苄唑、两性霉素、灰黄霉素、酮康唑、氟康唑、氟胞嘧啶、水杨酸、非扎硫酮、替克拉酮、托萘酯、三醋汀、吡硫鎓锌、吡硫鎓钠；喹诺酮类如萘啶酸、西诺沙星、环丙沙星、依诺沙星和诺氟沙星；磺胺类如phalysulphthiazole、磺胺多辛、磺胺嘧啶、磺胺甲噻二唑和磺胺甲基异噁唑；砜类如氨苯砜；其它各种抗生素类如氯霉素、克林霉素、红霉素、红霉素碳酸乙酯、无味红霉素、红霉素glucepate、琥乙红霉素、乳糖酸红霉素、罗红霉素、林可霉素、纳他霉素、呋喃妥因、大观霉素、万古霉素、氨曲南、粘菌素IV、甲硝唑、替硝唑、梭链孢酸、甲氧苄氨嘧啶和2-硫代吡啶N-氧化物；卤素化合物，特别是碘和碘化合物如碘-PVP络合物和双碘喹啉、六氯酚、氯己定、氯胺化合物；以及过氧苯甲酰；抗肺结核药如乙胺丁醇、异烟肼、吡嗪酰胺、利福平和氨苯吩嗪；抗疟药如伯氨喹、乙胺嘧啶、氯喹、羟基氯喹、奎宁、甲氟喹和卤泛曲林；抗病毒药如阿昔洛韦和阿昔洛韦前药，泛昔洛韦、齐多夫定、二脱氧肌苷、司他夫定、拉米夫定、扎西他滨、沙奎那韦、茚地那韦、利托那韦、二十二烷醇、曲金刚胺和碘苷；驱肠虫剂如甲苯达唑、甲苯咪唑、氯硝柳胺、吡喹酮、噻嘧啶双羟萘酸盐(pyrantel embonate)和乙胺嗪；细胞毒药物如普卡霉素、环磷酰胺、氮烯咪胺、氟尿嘧啶及其前药、甲氨蝶呤、丙卡巴肼、6-巯基嘌呤和霉酚酸；食欲抑制剂和减肥药包括右芬氟拉明、芬氟拉明、安非拉酮、马吲哚和芬特明；用于治疗高钙血症的药物如骨化三醇、双氢速甾醇和它们的活性衍生物或类似物；镇咳药如乙基吗啡、右美沙芬和福尔可定；祛痰药如羧甲司坦、溴己新、依米丁、quanifesin、吐根和皂甙；
减充血剂如去氧肾上腺素、苯丙醇胺和伪麻黄碱；支气管痉挛松弛剂如麻黄碱、非诺特罗、奥西那林、利米特罗、沙丁胺醇、色甘酸钠、色甘酸及其前药、特布他林、异丙托溴铵、沙美特罗和茶碱及茶碱衍生物；抗组胺药物如美克洛嗪、赛克利嗪、氯环利嗪、羟嗪、溴苯那敏、氯苯那敏、氯马斯汀、赛庚啶、右氯苯那敏、苯海拉明、二苯胺、多西拉敏、美海曲林、非尼拉敏、曲普利啶、阿扎他定、二苯拉林、甲地嗪、特非那定、阿司咪唑、氯雷他定、阿伐斯汀、桂利嗪和西替利嗪；局部麻醉药如布比卡因、丁卡因、利多卡因、利多卡因、辛可卡因、辛可卡因、甲哌卡因、丙胺卡因、依替卡因、藜芦碱(特效c-纤维阻断剂)和普鲁卡因；角质层脂质如神经酰胺、胆固醇和游离脂肪酸，用于改善的皮肤屏障修复；神经肌肉阻断剂如琥珀胆碱、双烯丙毒马钱碱、潘库溴铵、阿曲库铵、加拉明、筒箭毒碱和维库溴铵；戒烟药如尼古丁、安非他酮和伊波加因；皮肤病药物如维他命A、C、B1、B2、B6、B12a和E，维他命E醋酸酯和维他命E山梨酸酯以及维他命K；脱敏用过敏原如房子、灰尘或螨虫的过敏原；营养药物如维他命、必须氨基酸和脂肪；角质软化剂如α-羟基酸和水杨酸；抗原虫药物，硝基咪唑类如甲硝唑；阿片受体拮抗剂和激动剂如纳曲酮、纳洛酮、环佐辛、美他佐辛、吗啡、羟吗啡酮、美沙酮、芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼、丁丙诺啡、喷他佐辛和烯丙吗啡；骨活性剂包括双膦酸盐类如阿仑膦酸盐、斯孟膦酸盐、氯曲膦酸盐、依替膦酸盐、伊班膦酸盐、纳利膦酸盐、奥帕膦酸盐、帕米膦酸盐、利塞膦酸盐、替鲁膦酸盐、伊卡膦酸盐、[1-羟基-3-(1-吡咯烷基)亚丙基]膦酸盐、[1-羟基-2-咪唑基-(1，2-a)-吡啶-3-基亚乙基]双膦酸盐和唑来膦酸盐；具有降血脂作用的药物如在WO 01/47490中公开的；
降血脂药物如苯扎贝特、非诺贝特、考来替泊和他汀类药物。
可用于本发明的其它药理活性药物包括抗菌药物、抗糖尿病药物、抗癫痫药物、抗毒蕈碱药物、抗肿瘤药物、勃起功能障碍改善剂、免疫抑制剂、抗原生虫药、β-阻断剂、抗帕金森氏症药物、胃肠道药物、脂肪调节剂、cox-2抑制剂、白三烯抑制剂、大环内酯类、蛋白酶抑制剂、抗骨质疏松症药物、减肥药物、认知增强剂、抗尿失禁药物、抗良性前列腺肥大药物、凝血酶抑制剂、抗血栓生成剂、溶栓药物、溶纤维蛋白药物、血管痉挛抑制剂、钙通道阻断剂、表面糖蛋白受体抑制剂、抗血小板药物、抗有丝分裂药物、微管生成抑制剂、抑制分泌药物、肌动蛋白抑制剂、重修复抑制剂、抗致敏核苷酸、抗代谢物、抗增生药物、抗癌化疗药物、生长激素拮抗剂、生长因子、放疗药物、肽类、蛋白类、酶类、胞外基质组分、自由基清除剂、螯合剂、抗氧化剂、抗聚合酶药物、光力治疗药物、基因治疗药物、治疗眩晕的药物、中枢神经系统用药物、自主神经系统用药物、自主神经节阻断剂、周围神经系统用药物、眼科用药、感觉器官用药、强心剂、利尿药、血管增强剂(vasoreinforcement)、血管收缩剂、抗动脉硬化药物、循环用药、呼吸刺激剂、呼吸器官用药、胃溃疡药物、胃消化药、抗酸剂、泻药、利胆药、消化药、尿道消毒剂、子宫收缩剂、泌尿生殖系统药物、肛门疾病用药物、营养强壮剂、血液或体液用药物、肝脏疾病用药物、解毒剂、嗜酒症用药物、抗痛风药物、酶制剂、细胞激活剂、抗肿瘤药物、α-肾上腺素能受体阻断剂、胆碱脂酶抑制剂、抗血管生成因子、抗牛皮癣药物、止泻药、抗白血病药物、抗爱滋病药物、痴呆用药、血管收缩抑制剂、α-和β-激动剂、伤口愈合促进剂、钙拮抗剂、胰岛素、解痉药、心血管药物、促肌肉收缩药、促性腺激素类、交感模拟物药物、抗真菌药物、神经营养因子、质子泵抑制剂、止氧剂、戒毒药、组胺受体拮抗剂、免疫抑制剂和免疫刺激剂。
在本说明书中，除非上下文要求，词“包含”都指“包括”的意思。也就是说，当本发明被描述或限定为包含指定的特征时，本发明的各种实施例也可能包括另外的特征。引用的符号也不应被曲解为限制了本发明。
通过下文中非限定性的附图和实施例更详细地描述本发明。
附图简述

图1a和1b图示了本发明的第一个实施方案。
图2图示本发明的第二个实施方案。
图3图示本发明的第三个实施方案。
图4图示本发明的第四个实施方案。
图5图示本发明的第五个实施方案。
图6图示本发明的第六个实施方案。
图7图示本发明的第七个实施方案。
图8图示本发明的第八个实施方案。
图9图示实施例1的结果。
图10图示实施例2的结果。
图11图示实施例3的结果。
图12、13和14图示实施例4的结果。
附图详述图1a和1b图示了本发明的第一个实施方案。在图1a中，展示了本发明的植入物1。图1b更详细地展示了同样的植入物。该植入物包在膜2中，其核由3和4两部分组成，3和4中各含有不同的治疗活性药物。另有一层分隔膜5将3和4两部分隔开。
图2图示了本发明的第二个实施方案。图中展示的体系或者是植入物或者是子宫内、宫颈内或阴道内体系的一部分。其包括含有6和7两部分的核，每一部分都含有治疗活性药物。在本实施例中，在两部分之间没有膜(在8可看到)，但在所述两部分中用到的弹性体组合物是不同的。核包在由两种不同的弹性体9和10组成的膜中。
图3图示了本发明的第三个实施方案。该体系包括三部分11、12和13，其由分隔膜14和15隔开，分隔膜14对部分11中含有的活性药物有可透过性而对部分12中含有的活性药物有不透过性，而分隔膜15则对部分12和13中含有的活性药物有不透过性。所述部分13中含有两种不同的活性药物。该体系进一步还包在由16、17和18三部分组成的膜中。
图4图示了本发明的第四个实施方案。该体系由含有三种活性药物的核20组成，其包围在第一层膜19中，此外还包在第二层膜21中，该第二层膜比第一层膜19厚。
图5图示了本发明的第五个实施方案。该体系的核由22、23和24三部分组成。部分23局部地包住部分22，而部分24包住部分22和23。部分22和23由分隔膜27隔开，部分23和24由分隔膜26隔开，部分22和24由分隔膜25隔开。所述核随后由第一层膜28、第二层膜29和第三层膜30包住，所述第三层膜比第一和第二层膜厚。为了清楚起见，加大了膜间的距离。
图6图示了本发明的第六个实施方案。该体系是T型的子宫内体系，其包括主体35。其核由31、32、33和34四部分组成。每一核都包在膜中。核的部分31和32彼此之间以及它们与部分33之间通过空间隔开。部分33和34相邻且由分隔膜36隔开。
图7图示了本发明的第七个实施方案。该体系是阴道内环，其包括核40的第一部分，包在核41的第二部分中。各部分由分隔膜38隔开，部分40的内表面和部分41的外表面分别包在分隔膜37和39中。
图8图示了本发明的第八个实施方案。该体系的核包括由空间44隔开的两部分42和43。
实施例部分本发明通过下列非限定性的实施例进一步阐述了本发明。
实施例1制备了含有目标释放速率为50μg/天的左炔诺孕酮和目标释放速率为10μg/天的雌二醇的植入物。
该植入物的构造在图2中公开。核的第一部分包括含有左炔诺孕酮的PDMS，其长度为35mm。核的第二部分包括含有雌二醇的有50％PEO的PEO-PDMS，其长度为8mm。
核的部分包在膜中，该膜由PEO-PDMS按10∶90的比例组成。膜的厚度为0.2mm，植入物的外周直径为2.48mm。
获得的释放速率图示在图9中，其中的正方形表示雌二醇的释放速率，而菱形表示左炔诺孕酮的释放速率。可以看到得到了雌二醇的目标释放速率，左炔诺孕酮的释放速率是60-40μg/天而不是作为目标的50μg/天。
实施例2制备了实施例1的植入物，用目标释放速率为50μg/天的11-(4-乙酰苯基)-17-羟基-17-(1，1，2，2，2-五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-3-酮(一种抗孕酮)和目标释放速率为10μg/天的雌二醇作为活性药物。
该植入物的构造在图2中公开。核的第一部分包括含有化合物1的比例为50∶50的PEO-PDMS，其长度为34mm。核的第二部分包括含有雌二醇的有50％PEO的PEO-PDMS，其长度为6mm。
核的部分包在膜中，该膜由PEO-PDMS按20∶80的比例组成。膜的厚度为0.2mm，植入物的外周直径为2.48mm。
获得的释放速率图示在图10中，其中的菱形表示雌二醇的释放速率，而正方形表示化合物1的释放速率。可以看到得到了目标释放速率。
实施例3制备了实施例1的植入物，用孕二烯酮和雌二醇作为活性药物。
该植入物的构造在图2中公开。核的第一部分包括含有孕二烯酮的PDMS，其长度为13mm。核的第二部分包括含有雌二醇的有50％PEO的PEO-PDMS，其长度为30mm。
核的部分包在膜中，该膜由PDMS和甲基三氟丙基-甲基乙烯基硅氧烷按70∶30的比例组成。膜的厚度为0.23mm，植入物的外周直径为2.48mm。
获得的释放速率图示在图11中，其中的菱形表示孕二烯酮的释放速率，而正方形表示雌二醇的释放速率。
实施例4制备了实施例1的植入物，用7-α-甲基-19-去甲睾酮(MENT)和孕二烯酮作为活性药物。
该植入物的构造在图2中公开。核的第一部分包括含有60重量％MENT的Pt催化的PDMS，其长度为44mm，直径为3.0mm。核的第二部分包括含有50重量％孕二烯酮的过氧化物催化的PDMS，其长度为12mm，直径为3.0mm。
核的两部分都用由PDMS和三氟丙基改性DMS混合物组成的膜包封起来。膜中的氟含量从55-75重量％不等。膜的厚度为0.25或0.35mm，因此植入物的外周直径分别为3.5或3.7mm。
得到的释放速率图示在图12-14中，其中图12图示了从其中膜的氟含量为55重量％，膜的厚度为0.25mm的植入物中MENT和孕二烯酮的释放速率。MENT由三角形表示，孕二烯酮由菱形表示。可以看到两种活性药物的释放速率随着时间基本保持恒定。图13和14分别图示了随膜的氟含量(55-75重量％)和厚度(0.25mm或0.35mm)变化MENT和孕二烯酮的释放速率。可以看到通过适当选择膜的氟含量和厚度，可以相当精确地调节释放速率。例如，在图14中，可以看到孕二烯酮从包在氟含量为60重量％、厚度为0.25mm的膜的释放速率(由三角形表示)高于其从包在氟含量为60重量％、厚度为0.35mm的膜的释放速率(由球形表示)。
权利要求
1.药物输送体系，其包含一个核以及将所述核包住的薄膜，其中所述核和薄膜基本由相同或不同的弹性体组合物组成，该体系的特征在于核中包含至少两种具有各自释放速率的治疗活性药物。
2.权利要求1的药物输送体系，该体系的特征在于所述核由含有所述至少两种治疗活性药物的一部分组成。
3.权利要求1的药物输送体系，该体系的特征在于所述核由至少第一部分和第二部分组成，每一部分包括所述至少两种治疗活性药物的至少一种。
4.权利要求3的药物输送体系，该体系的特征在于所述第一部分和第二(和更多)部分彼此相邻。
5.权利要求3的药物输送体系，该体系的特征在于所述第二(或更多)部分至少部分包住所述第一(或第二或更多)部分。
6.权利要求1的药物输送体系，该体系的特征在于所述膜由至少两层组成。
7.权利要求6的药物输送体系，该体系的特征在于各层的厚度不同。
8.权利要求3的药物输送体系，该体系的特征在于它进一步还包括分隔所述核的至少两部分的至少两部分的空间。
9.权利要求3的药物输送体系，该体系的特征在于它进一步还包括至少一种分隔所述核的至少两部分的至少两部分的分隔膜，所述分隔膜基本由弹性体组合物组成。
10.权利要求9的药物输送体系，该体系的特征在于所述至少一种分隔膜对于至少一种治疗活性药物可透过。
11.权利要求9的药物输送体系，该体系的特征在于所述至少一种分隔膜对于治疗活性药物不可透过。
12.权利要求1或9的药物输送体系，该体系的特征在于所述弹性体组合物相同或不同，并选自-含有聚(二甲基硅氧烷)的弹性体组合物，-含有包括连接在硅氧烷单元的硅原子上的3，3，3-三氟丙基的硅氧烷基弹性体的弹性体组合物，-含有聚(烯基氧化物)基的弹性体组合物，所述聚(烯基氧化物)基通过硅碳键以用烷氧基封端的接枝形式，或以嵌段的形式，或以这些形式的混合物形式连接在聚硅氧烷单元上，以及-至少两种上述物质的混合物。
13.权利要求12的药物输送体系，该体系的特征在于在硅氧烷基弹性体中连接在硅氧烷单元的硅原子上的1～大约50％的取代基是3，3，3-三氟丙基。
14.权利要求12的药物输送体系，该体系的特征在于聚(烯基氧化物)基是聚(环氧乙烷)基。
15.权利要求3的药物输送体系，该体系的特征在于所述核的至少两部分的弹性体组合物是相同的。
16.权利要求3的药物输送体系，该体系的特征在于所述核的至少两部分的弹性体组合物是不同的。
17.权利要求3的药物输送体系，该体系的特征在于所述核的至少两部分的膜的弹性体组合物是相同的。
18.权利要求3的药物输送体系，该体系的特征在于所述核的至少两部分的膜的弹性体组合物是不同的。
19.权利要求6的药物输送体系，该体系的特征在于膜各层的弹性体组合物是相同的。
20.权利要求6的药物输送体系，该体系的特征在于膜各层的弹性体组合物是不同的。
21.权利要求9的药物输送体系，该体系的特征在于分隔膜的弹性体组合物是相同的。
22.权利要求9的药物输送体系，该体系的特征在于分隔膜的弹性体组合物是不同的。
23.权利要求1的药物输送体系，该体系的特征在于至少两种治疗活性药物的释放速率是相同的。
24.权利要求1的药物输送体系，该体系的特征在于至少两种治疗活性药物的释放速率是不同的。
25.权利要求1的药物输送体系，该体系的特征在于释放速率取决于核和膜。
26.权利要求1的药物输送体系，该体系的特征在于释放速率取决于膜。
27.权利要求1的药物输送体系，该体系的特征在于其为植入物。
28.权利要求1的药物输送体系，该体系的特征在于其为子宫内、宫颈内或阴道内体系。
29.权利要求1的药物输送体系，该体系的特征在于所述治疗活性药物是激素。
全文摘要
本发明涉及包含至少一个核和膜的输送体系。核和膜由弹性体组合物组成，该弹性体组合物包括例如，聚(二甲基硅氧烷)、含有包括连接在硅氧烷单元的硅原子上的3，3，3－三氟丙基和/或聚(烯基氧化物)基的硅氧烷基弹性体，其通过硅碳键以用烷氧基封端的接枝形式，或以嵌段的形式，或以这些形式的混合物形式连接在聚硅氧烷单元上。该输送体系优选为植入物或子宫内、宫颈内或阴道内体系。
文档编号A61K31/56GK1549703SQ02816983
公开日2004年11月24日 申请日期2002年8月27日 优先权日2001年8月31日
发明者T·哈尔帕库姆普, J·阿拉-索尔瓦里, M·阿尔托宁, A·凯奈宁, M·阿霍拉, T 哈尔帕库姆普, 心, 文, 索尔瓦里, 衾 申请人:先灵有限责任公司