专利名称：淋巴细胞活化抑制剂和自身免疫性疾病治疗剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及淋巴细胞活化抑制剂。本发明还涉及自身免疫性疾病治疗剂，更具体而言，涉及对风湿病、多发性硬化、神经性自身免疫性疾病、I型(胰岛素依赖型)糖尿病、系统性红斑狼疮(SLE)、炎性肠疾病(IBD)和舍格伦综合症(Sjogren’s syndrome)有效的治疗剂。
背景技术：
自身抗原特异性淋巴细胞的分裂和活化显著有助于加重自身免疫性疾病的病理状况。换言之，通过识别自身的一部分作为异物，自身抗原特异性淋巴细胞被活化并增生，而且通过导致其它免疫系统中的细胞被活化诱发组织中的紊乱，从而在病理状况的发展中起到非常重要的作用。因此，通过抑制抗原诱发的淋巴细胞活化可以抑制自身免疫性疾病的发展。自身免疫性疾病的具体例子包括风湿病、多发性硬化、神经性自身免疫性疾病(吉-巴综合征(Guillain-Barre syndrome)、神经性贝赫切特病(neuro-Behcet’s disease)等)、I型(胰岛素依赖型)糖尿病、系统性红斑狼疮(SLE)、炎性肠疾病(IBD)和舍格伦综合症等公认的顽固性疾病[参考文献Clinical Immunology andImmunopathology，84，223-243(1997)]。
目前，基于各种作用机制的淋巴细胞活化抑制剂已在临床上应用以治疗上述自身免疫性疾病。尽管它们的效果已被认可，但是也知道它们有时伴随严重的副作用。因此它们还未被广泛使用，并且需要开发低毒性的淋巴细胞活化抑制剂。
JP 07-165708 A、JP 08-231505 A和JP 2000-247949 A公开了一种磺酰胺化合物或一种磺酸酯化合物，但这些出版物中没有关于其淋巴细胞活化抑制作用的描述。
发明内容
本发明的一个目的是提供具有优良淋巴细胞活化抑制作用的淋巴细胞活化抑制剂。本发明的另一个目的是提供基于淋巴细胞活化抑制作用的自身免疫性疾病治疗剂。
为寻求一种优良的淋巴细胞活化抑制剂，本发明的发明人已进行了勤奋的研究，发现了具有优良淋巴细胞活化抑制作用而且低毒性的含双环杂环磺酰胺化合物和磺酸酯化合物，从而完成了本发明。
本发明提供了一种淋巴细胞活化抑制剂，其包含下列通式(I)代表的磺酰胺衍生物或磺酸酯衍生物、或其药物可接受盐、或其水合物作为有效成分 其中环A代表可被取代的单环或双环芳香环，环B代表可被取代的6元不饱和烃环或含有一个氮原子作为杂原子的6元不饱和杂环，环C代表可被取代的含1或2个氮原子的5元杂环，W代表单键或-CH＝CH-，X代表-N(R1)-或氧原子，Y代表碳原子或氮原子，Z代表-N(R2)-或氮原子，和R1和R2可以是相同或不同的，分别代表氢原子或低级烷基。
本发明还提供自身免疫性疾病的治疗剂，其包含上述通式(I)代表的磺酰胺衍生物或磺酸酯衍生物、或其药物可接受盐、或其水合物作为有效成分。
通式(I)中，优选W是单键。更优选地，X和Z是-NH-，并且Y是碳原子。
通式(I)中，优选环B是可被取代的苯或吡啶。
通式(I)中，优选环C是可被取代的吡咯。
通式(I)中，优选环A是可被取代的苯或吡啶；环B是可被取代的苯；环C是可被取代的吡咯；W是单键；并且X和Z是-NH-。
自身免疫性疾病的例子包括细胞性自身免疫性疾病、风湿病、多发性硬化、神经性自身免疫性疾病、I型(胰岛素依赖型)糖尿病、系统性红斑狼疮(SLE)、炎性肠疾病(IBD)和舍格伦综合症。
当自身免疫性疾病是多发性硬化时，优选治疗剂还包含具有神经保护作用的药物。
图1显示对小鼠胶原诱发关节炎的效果。
图2显示实验脑脊髓炎模型的效果。
具体实施例方式
通式(I)中，环A代表的“可被取代的单环或双环芳香环”指芳香烃环或含至少氮、氧和硫原子之一的芳香杂环，其上可以有1到3个取代基。环A所包括的这种芳香环的例子包括吡咯、吡唑、咪唑、噻吩、呋喃、噻唑、噁唑、苯、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、萘、喹啉、异喹啉、酞嗪、1，5-二氮杂萘、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、吲哚、异吲哚、中氮茚、吲唑、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噁唑、苯并咪唑、苯并吡唑、苯并噻唑等，它们可带有1到3个取代基。当存在2个或更多取代基时，它们可以是相同或不同的。取代基的例子包括可被低级烷基或低级环烷基取代的氨基；低级烷基；低级烷氧基；羟基；硝基；巯基；氰基；低级烷硫基；卤素；式-a-b代表的基团，其中a代表单键、-(CH2)k-、-O-(CH2)k-、-S-(CH2)k-或-N(R3)-(CH2)k-，k是1-5的整数，R3代表氢原子或低级烷基，b代表-CH2-d(其中d代表可被低级烷基取代的氨基、卤素、羟基、低级烷硫基、氰基或低级烷氧基)；式-a-e-f代表的基团，其中a的意义与上述定义的相同，e代表-S(O)-或-S(O)2-，f代表可被低级烷基或低级烷氧基取代的氨基、低级烷基、三氟甲基、-(CH2)m-b或-N(R4)-(CH2)m-b(其中b的意义与上述定义的相同，R4代表氢原子或低级烷基，m是1-5的整数)；式-a-g-h代表的基团，其中a的意义与上述定义的相同，g代表-C(O)-或-C(S)-，h代表可被低级烷基取代的氨基、羟基、低级烷基、低级烷氧基、-(CH2)n-b或-N(R5)-(CH2)n-b(其中b的意义与上述定义的相同，R5代表氢原子或低级烷基，n是1-5的整数)；式-a-N(R6)-g-i代表的基团，其中a和g的意义与上述定义的相同，R6代表氢原子或低级烷基，i代表氢原子或低级烷氧基或f(f的意义与上述定义的相同)；式-a-N(R7)-e-f代表的基团，其中a、e和f的意义与上述定义的相同，R7代表氢原子或低级烷基；式-(CH2)p-j-(CH2)q-b代表的基团，其中j代表氧原子或硫原子，b的意义与上述定义的相同，p和q可为相同或不同的，分别代表1-5的整数；式-(CH2)u-Ar代表的基团，其中Ar代表可被低级烷基、低级烷氧基或卤原子取代的苯基或杂芳基，u代表0或1-5的整数；式-CONH-(CH2)u-Ar代表的基团，其中Ar和u的意义与上述定义的相同；式-SO2-(CH2)u-Ar代表的基团，其中Ar和u的意义与上述定义的相同；等等。
当取代基为两个烷基取代的氨基时，两个烷基可以键连形成5或6元环。此外，当环A是带有羟基或巯基的含氮杂环时，这些基团可以通过共振以氧代或硫代的形式存在。
环B代表的“可被取代的6元不饱和烃环或含有一个氮原子作为杂原子的6元不饱和杂环”指可被部分氢化的苯或吡啶。它的环上可有1或2个取代基，当存在2个取代基时它们可以是相同或不同的。
环C代表的“可被取代的含1或2个氮原子的5元杂环”指可被部分氢化的吡咯、吡唑或咪唑。它的环上可有1或2个取代基，当存在2个取代基时它们可以是相同或不同的。
环B和C可以带有的取代基的例子包括卤素、氰基、低级烷基、低级烷氧基、羟基、氧代、式-C(O)-r代表的基团(其中r代表氢原子、可被低级烷基取代的氨基、低级烷基、低级烷氧基或羟基)、低级烷基取代的氨基、三氟甲基等。
在通式(I)中，R1和R2定义中以及环A、B、C可以带有的取代基中的低级烷基指含1-6个碳原子的直链或支链烷基，它的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、正己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2甲基丙基等。其中，优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基，最优选甲基、乙基、正丙基和异丙基。
在环A可以带有的取代基定义中提到的低级环烷基指含3-8个碳原子的环烷基，它的例子包括环丙基、环戊基、环己基等。
在环A、B、C可以带有的取代基定义中提到的低级烷氧基指从上述低级烷基衍生的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。其中，最优选甲氧基和乙氧基。低级烷硫基指从上述低级烷基衍生的烷硫基。此外，卤原子的例子包括氟原子、氯原子、溴原子等。
通式(I)代表的磺酰胺衍生物或磺酸酯衍生物可以与酸或碱形成盐。本发明中使用的有效成分还包括通式(I)代表的磺酰胺衍生物或磺酸酯衍生物的盐。与酸形成的盐的例子包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐等无机酸盐，以及与醋酸、乳酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、苯甲酸、甲磺酸和对甲苯磺酸等有机酸的盐。与碱形成的盐的例子包括钠盐、钾盐、钙盐等无机碱盐，与三乙胺、精氨酸、赖氨酸等有机碱的盐。
不言而喻，这些化合物还包括该化合物的水合物和旋光异构体(如果存在)。
通式(I)代表的磺酰胺衍生物或磺酸酯衍生物、或其药物可接受盐、或其水合物的具体例子如下化合物1N-(1H-吲哚-7-基)-4-硝基苯磺酰胺化合物2N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-硝基苯磺酰胺化合物34-氨基-N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)苯磺酰胺化合物4N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-(甲磺酰氨基)-苯磺酰胺化合物54-溴代甲基-N-(1H-吲哚-7-基)苯磺酰胺化合物6N-(1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮-7-基)-4-甲基-苯磺酰胺化合物73-氯-N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)苯磺酰胺化合物84-氨基-N-(3，4-二氯-1H-吲哚-7-基)苯磺酰胺化合物94-[N-(1H-吲哚-7-基)氨磺酰基]苯甲酸化合物10N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-氰基苯磺酰胺化合物113-氯-N-(3-氯-4-甲氧基-1H-吲哚-7-基)苯磺酰胺化合物123-氯-N-(3-氯-4-羟基-1H-吲哚-7-基)苯磺酰胺化合物13
N-(1H-吲哚-7-基)-4-甲氧基苯磺酰胺化合物146-氯-N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-3-吡啶磺酰胺化合物15N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-(甲硫基甲基)-苯磺酰胺化合物163-氯-N-(3-甲酰基-1H-吲哚-7-基)苯磺酰胺化合物173-氯-N-(3-氰基-1H-吲哚-7-基)苯磺酰胺化合物186-氯-N-(3-氰基-1H-吲哚-7-基)-3-吡啶磺酰胺化合物19N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-氨磺酰基苯磺酰胺化合物203-氯-N-(8-咪唑并[1，2-a]吡啶基)苯磺酰胺盐酸盐化合物21N-(3，4-二氯-1H-吲哚-7-基)-4-氨磺酰基-苯磺酰胺化合物22N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-(甲硫基)苯磺酰胺化合物23N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-(甲磺酰基)-苯磺酰胺化合物24N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-(甲基亚磺酰基)-苯磺酰胺化合物253-氯-N-(3-氯-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-基)-苯磺酰胺化合物264-乙酰氨基-N-(3-氯-4-甲基-1H-吲哚-7-基)苯磺酰胺化合物274-氨基-N-(3-氯-4-甲基-1H-吲哚-7-基)苯磺酰胺化合物284-氰基-N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)苯磺酰胺化合物294-氨基甲酰基-N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)苯磺酰胺化合物30N-(4-溴-1H-吲哚-7-基)-4-硝基苯磺酰胺化合物31N-(3-氯-4-氰基-1H-吲哚-7-基)-4-硝基-苯磺酰胺化合物324-氨基-N-(3-氯-4-氰基-1 H-吲哚-7-基)苯磺酰胺化合物334-氨基-N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-3-吡啶磺酰胺化合物34N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-(甲基亚磺酰甲基)-苯磺酰胺化合物35N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-(2-氨磺酰乙基)-苯磺酰胺化合物36N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-苯磺酰胺化合物376-氨基-N-(3-氰基-1H-吲哚-7-基)-3-吡啶磺酰胺化合物384-乙酰胺基-3-氯-N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-苯磺酰胺化合物39
N-(3-氰基-1H-吲哚-7-基)-8-喹啉磺酰胺化合物405-氯-N-(3-氰基-1H-吲哚-7-基)-2-噻吩磺酰胺化合物41N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-(甲氧羰基氨基)-苯磺酰胺化合物424-乙酰基-N-(3-氰基-1H-吲哚-7-基)苯磺酰胺化合物43N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-(N-甲氧基氨磺酰基)-苯磺酰胺化合物44N-(3-氰基-1H-吲哚-7-基)-β-苯乙烯磺酰胺化合物453-氯-N-(3-氰基-1H-吲哚-7-基)-2-甲基-苯磺酰胺化合物46N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-6-异丙基氨基-3-吡啶磺酰胺化合物47N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-6-[[2-(二甲基氨基)-乙基]氨基]-3-吡啶磺酰胺化合物48N-(3-氰基-1H-吲哚-7-基)-2-呋喃磺酰胺化合物49N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-[(二甲基氨基磺酰基)-氨基]苯磺酰胺化合物50N-(3-甲基-1H-吲哚-7-基)-4-(甲基磺酰基)-苯磺酰胺化合物513-氰基-N-(3-氰基-1H-吲哚-7-基)苯磺酰胺化合物52N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-(N-甲基甲磺酰氨基)-苯磺酰胺化合物53N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-[(甲磺酰氨基)甲基]-苯磺酰胺化合物54N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-(1-吡咯烷基磺酰基)-苯磺酰胺化合物55N-(3-氰基-1H-吲哚-7-基)-1-甲基-4-咪唑磺酰胺化合物56N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-6-[(2-羟乙基)氨基]-3-吡啶磺酰胺化合物57N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-6-巯基-3-吡啶磺酰胺化合物587-(4-氯代苯磺酰氨基)-1H-吲哚-2-羧酸化合物59N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-6-环丙基氨基-3-吡啶磺酰胺化合物60N-(3-氰基-1H-吲哚-7-基)-5-甲基-3-吡啶磺酰胺化合物61N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-(N-甲基氨磺酰基)-苯磺酰胺化合物62N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-[2-(甲磺酰氨基)乙基]-苯磺酰胺化合物63N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-(氨磺酰甲基)苯磺酰胺化合物64N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-硫代氨甲酰基苯磺酰胺化合物655-溴-N-(3-氰基-1H-吲哚-7-基)-2-吡啶磺酰胺化合物66N-(3-氰基-1H-吲哚-7-基)-2-萘磺酰胺化合物67N-(3-乙酰基-1H-吲哚-7-基)-3-氯代苯磺酰胺化合物684-氨基-N-(5-溴-3-氰基-1H-吲哚-7-基)苯磺酰胺化合物69N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-(N-乙基氨磺酰基)-苯磺酰胺化合物70N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-(乙磺酰氨基)-苯磺酰胺化合物71N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-6-[(2-氰基乙基)氨基]-3-吡啶磺酰胺化合物72N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-(N-甲基氨基甲酰基)-苯磺酰胺化合物73N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-(甲基磺酰基甲基)-苯磺酰胺化合物74N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-(N，N-二甲基氨磺酰基)-苯磺酰胺化合物75N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-(1-吡咯烷基羰基)-苯磺酰胺化合物763-氯-N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-N-甲基-苯磺酰胺化合物77N-(3，4-二氯-1H-吲哚-7-基)-4-(氨磺酰基甲基)-苯磺酰胺化合物78N-(3-氰基-1H-吲哚-7-基)-4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-苯磺酰胺化合物79N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-(N-甲基乙酰氨基)-苯磺酰胺化合物80N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-6-羟基-3-吡啶磺酰胺化合物81N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-[2-(N-甲基甲磺酰氨基)乙基]-苯磺酰胺化合物82N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-(三氟甲磺酰氨基)苯磺酰胺化合物83N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-[(N-甲基甲磺酰氨基)甲基]苯磺酰胺化合物843-氯-N-(3-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基)-苯磺酰胺化合物854-(3-溴代丙基)-N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-苯磺酰胺化合物864-[N-(2-溴代乙基)氨磺酰基]-N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-苯磺酰胺化合物87N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-[3-(1-咪唑基)丙基]-苯磺酰胺化合物88N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-[N-(2-(2-吡啶基)乙基)-氨甲酰基)苯磺酰胺化合物894-脒基-N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)苯磺酰胺化合物90N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-[N-[2-(1-咪唑基)乙基]氨磺酰基]苯磺酰胺化合物913-(5-溴代烟酰氨基)-N-(3-氰基-1H-吲哚-7-基)-苯磺酰胺化合物92N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-[N-(2-噻唑基)氨磺酰基]-苯磺酰胺化合物935-氯-N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-(5-甲基-3-吡啶磺酰氨基)-2-噻吩磺酰胺化合物943-氰基-N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-苯磺酰胺。
可以通过各种方法制备通式(I)代表的磺酰胺衍生物或磺酸酯衍生物、或其药物可接受盐、或其水合物(下文中用“通式(I)代表的化合物”表示)。其中，在JP 07-165708 A、JP 08-231505 A和JP 2000-247949 A中描述了典型的制备方法。
通式(I)代表的化合物具有优良的淋巴细胞活化抑制作用。因此，通式(I)代表的化合物可以用作淋巴细胞活性抑制剂的有效成分。它也可以用作抑制淋巴细胞活化对治疗有效的疾病治疗剂的有效成分。因此，根据本发明，提供了一种抑制淋巴细胞活化的方法，其包括给予患者有效量的通式(I)代表的化合物；一种治疗抑制淋巴细胞活化对其治疗有效的疾病的方法，其包括给予患者有效量的通式(I)代表的化合物。此外，本发明还提供了通式(I)代表的化合物在制备淋巴细胞活化抑制剂的用途，和通式(I)代表的化合物在制备对如下疾病的治疗剂的用途，其中抑制淋巴细胞活化对该疾病的治疗有效。
短语“作为有效成分的通式(I)代表的化合物”包括通过氧化、还原或水解等体内代谢产生通式(I)化合物的化合物。
同样地，本发明中的短语“给予患者通式(I)代表的化合物”和“通式(I)代表化合物的用途”也分别包括给予患者和使用通过氧化、还原或水解等体内代谢产生通式(I)化合物的化合物。
在本发明中，“治疗”一词也包括病症的减轻。
抑制淋巴细胞活化对其治疗有效的疾病的例子包括自身免疫性疾病。自身免疫性疾病的例子包括风湿病、多发性硬化、神经性自身免疫性疾病(吉-巴综合征、神经性贝赫切特病等)、I型(胰岛素依赖型)糖尿病、系统性红斑狼疮(SLE)、炎性肠疾病(IBD)和舍格伦综合症等。
通式(I)代表的化合物可以用于按常规方法制得的制剂。例如，它可以是与载体(如果用于药物，为药物可接受载体)的组合物。
如果用作药物，口服给药或非肠道给予通式(I)代表的化合物。剂量根据症状的严重程度、患者年龄、性别、体重、敏感性差别、给药方法、给药时间、给药间隔、药物特性、制剂、主诉症状、种类、有效成分的种类等的不同而不同。剂量通常为成人每天10-6,000mg，优选约50-4,000mg，更优选100-3,000mg，通常每天分1-3次给药，但对其没有具体限制。
为制备口服固体剂型，向基质中添加赋形剂以及任选的粘合剂、崩解剂、滑润剂、着色剂、矫味剂等，然后将其混合物根据常规方法处理形成片剂、包衣片剂、颗粒剂、细粒剂、粉剂、胶囊等。
赋形剂的例子包括乳糖、玉米淀粉、蔗糖、葡萄糖、山梨糖醇、结晶纤维素和二氧化硅。粘合剂的例子包括聚乙烯醇、乙基纤维素、甲基纤维素、阿拉伯胶、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。滑润剂的例子包括硬脂酸镁、滑石、硅石。可以使用允许添加到药物中的着色剂。矫味剂的例子包括可可粉、薄荷醇、芳香酸、薄荷油、龙脑和肉桂粉。必要时，这些片剂和颗粒剂可以任选地用糖、明胶等适当包衣。
为制备注射剂，向基质中任选地添加pH调节剂、缓冲剂、悬浮剂、增溶剂、稳定剂、等渗剂、防腐剂等，然后将其混合物根据常规方法处理形成静脉内注射、皮下注射或肌内注射的注射剂。注射剂可任选地根据常规方法处理形成冷冻干燥产品。
悬浮剂的例子包括甲基纤维素、聚山梨醇酯80(polysorbate 80)、羟乙基纤维素、阿拉伯胶、西黄蓍胶粉、羧甲基纤维素钠、聚氧乙烯山梨醇酐单月桂酸酯。
增溶剂的例子包括聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚山梨醇酯80、烟酰胺、聚氧乙烯山梨醇酐单月桂酸酯、聚乙二醇(macrogol)和蓖麻油脂肪酸乙酯。
稳定剂的例子包括亚硫酸钠和焦亚硫酸钠。防腐剂的例子包括对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、山梨酸、苯酚、甲酚和氯代甲酚。
如果自身免疫性疾病是多发性硬化，自身免疫性疾病治疗剂优选还包含具有神经保护作用的药物。
神经保护作用指通过直接作用于神经来抑制例如多发性硬化中的神经轴突退化等病变的作用。
具有神经保护作用的药物的例子包括谷氨酸拮抗剂、钠通道拮抗剂和钙通道拮抗剂等。
通式(I)代表的化合物和具有神经保护作用的药物可被混合或分开装入一个一体化包装。
通式(I)代表的化合物和具有神经保护作用的药物可同时或依次给药。
实施例现在将参照药理试验实施例显示本发明所用化合物的效果。
药理试验实施例1对淋巴细胞活化的抑制效果用蛋白脂蛋白(PLP)(一种中枢髓磷脂蛋白)的部分肽免疫小鼠，在其中诱发慢性脑脊髓炎。从小鼠的脾脏中取淋巴细胞样品并在体外用抗原刺激诱发淋巴细胞的抗原特异性活化和分裂。检测药物对该反应的效果以评价药物对淋巴细胞活化的抑制效果。具体而言，用含PLP部分肽(PLP139-151)的佐剂免役乙醚麻醉的雌性SJL/J小鼠。在免疫当天和两天后，静脉给予灭活的百日咳博得特氏菌(十亿/小鼠)。在免疫后的第七天或第八天，通过乙醚麻醉杀死小鼠，然后摘出脾脏以分离脾脏淋巴细胞。将淋巴细胞与PLP139-151在含10％胎牛血清的介质中37℃、5％CO2下培养5天。在培养终止前16小时加入3H-胸腺嘧啶核苷(0.5μCi/孔)，然后测量细胞中的放射活性以评价化合物对淋巴细胞抗原特异性分裂的抑制作用，用IC50值表示。实验结果列于表1。化合物序号与前述化合物编号相同(下文同)。
表1
药理试验实施例2对小鼠中胶原诱发关节炎的效果将0.3％来自牛的II型胶原溶液与等量弗氏完全佐剂混合得到的乳液在DBA/1JN雄性小鼠(七周龄)的尾部皮内注射将其致敏。在初次致敏三周后，用相似的方法加强免疫导致关节炎。将目标化合物根据通常方法制成溶液(5mg/ml)，加强免疫的当天和3天后，将该溶液以10ml/kg(50ml/kg)的量静脉内给药。实验中，对照组和给药组各使用8只小鼠。肉眼观察四肢评价关节炎的状况并划分为用总和表示的5个等级(0正常，1指关节发红，2整条腿轻度水肿，3整条腿水肿，4整条腿重度水肿)。作为利用化合物19实验的结果，该化合物对关节炎的危象(crisis)和发展具有明显抑制效果。甚至在第二次给药后效果就能持续，并且在初次致敏36天后即给药12天后就能看到抑制效果(图1)。
注意，上述小鼠胶原诱发关节炎模型是通过与所注射胶原反应而被活化的淋巴细胞识别了自身组织特别是关节组织胶原，并导致免疫反应从而诱发关节炎的模型，它被广泛认为是具有淋巴细胞活化抑制作用化合物的药理效果评价模型(例如Br.J.Rheumatol.，33，798(1994))。
药理试验实施例3在实验脑脊髓炎模型中的效果将含PLP肽(p139-151，Toray Research Center)的100μl弗氏完全佐剂(Difco，包含0.6mg/ml的结核分枝杆菌H37Ra)皮下注射到乙醚麻醉下的雌性SJL/J小鼠的背部进行免疫(初次致敏)。两天后，以约十亿/小鼠的量静脉注射灭活的百日咳博得特氏菌。七天后，用抗原再次进行免疫。其后几周内，将四肢、尾部和翻正反射的异常划分为积分等级并记录下来。从初次致敏后的第五天至第十二天，将目标化合物以200mg/kg的量经口给药。实验中，对照组和给药组各使用12只小鼠。作为利用化合物10和17作为目标化合物实验的结果，这些化合物延迟了小鼠中的异常表现并减轻了严重程度(图2)。
注意，上述实验脑脊髓炎模型是一种通过与所注射PLP肽反应而被活化的淋巴细胞导致了免疫反应从而诱发脑脊髓炎的模型，它被广泛认为是具有淋巴细胞活化抑制作用化合物的药理效果评价模型(例如Agents and Actions，27，351-355(1989)；和Agents and Actions，35，79-84(1992))。
从上述实验实施例中可以看出，通式(I)代表的化合物具有优良的淋巴细胞活化抑制作用。因此认为它可以用作自身免疫性疾病的治疗剂，用于治疗风湿病、多发性硬化、神经性自身免疫性疾病(吉-巴综合征、神经性贝赫切特病等)、I型(胰岛素依赖型)糖尿病、系统性红斑狼疮(SLE)、炎性肠疾病(IBD)和舍格伦综合症等。
而且，即使当化合物10、17、51和94分别以100mg/kg和200mg/kg的量连续向小鼠给药15天，小鼠的状况也很正常，体重剂量依赖性地增加，未观察到毒性。因此认为通式(I)代表的化合物是低毒性的。
工业实用性提供了一种淋巴细胞活化抑制剂和自身免疫性疾病的治疗剂。
权利要求
1.一种淋巴细胞活化抑制剂，其包含下列通式(I)代表的磺酰胺衍生物或磺酸酯衍生物、或其药物可接受盐、或其水合物作为有效成分 其中环A代表可被取代的单环或双环芳香环，环B代表可被取代的6元不饱和烃环或含有一个氮原子作为杂原子的6元不饱和杂环，环C代表可被取代的含1或2个氮原子的5元杂环，W代表单键或-CH＝CH-，X代表-N(R1)-或氧原子，Y代表碳原子或氮原子，Z代表-N(R2)-或氮原子，和R1和R2可以是相同或不同的，各代表氢原子或低级烷基。
2.根据权利要求1的淋巴细胞活化抑制剂，其中W是单键。
3.根据权利要求2的淋巴细胞活化抑制剂，其中X和Z为-NH-，并且Y是碳原子。
4.根据权利要求1-3任一项的淋巴细胞活化抑制剂，其中环B为可被取代的苯或吡啶。
5.根据权利要求1-4任一项的淋巴细胞活化抑制剂，其中环C为可被取代的吡咯。
6.根据权利要求1的淋巴细胞活化抑制剂，其中环A为可被取代的苯或吡啶；环B为可被取代的苯；环C为可被取代的吡咯；W是单键；并且X和Z为-NH-。
7.一种自身免疫性疾病的治疗剂，其包含下列通式(I)代表的磺酰胺衍生物或磺酸酯衍生物、或其药物可接受盐、或其水合物作为有效成分 其中环A代表可被取代的单环或双环芳香环，环B代表可被取代的6元不饱和烃环或含有一个氮原子作为杂原子的6元不饱和杂环，环C代表可被取代的含1或2个氮原子的5元杂环，W代表单键或-CH＝CH-，X代表-N(R1)-或氧原子，Y代表碳原子或氮原子，Z代表-N(R2)-或氮原子，和R1和R2可以是相同或不同的，各代表氢原子或低级烷基。
8.根据权利要求7的治疗剂，其中W是单键。
9.根据权利要求8的治疗剂，其中X和Z为-NH-，并且Y是碳原子。
10.根据权利要求7-9任一项的治疗剂，其中环B为可被取代的苯或吡啶。
11.根据权利要求7-10任一项的治疗剂，其中环C为可被取代的吡咯。
12.根据权利要求7的治疗剂，其中环A为可被取代的苯或吡啶；环B为可被取代的苯；环C为可被取代的吡咯；W是单键；并且X和Z为-NH-。
13.根据权利要求7-12任一项的治疗剂，其中自身免疫性疾病是选自下组的疾病细胞性自身免疫性疾病、风湿病、多发性硬化、神经性自身免疫性疾病、I型(胰岛素依赖型)糖尿病、系统性红斑狼疮、炎性肠疾病和舍格伦综合症。
14.根据权利要求13的治疗剂，其中自身免疫性疾病是多发性硬化，并且该治疗剂还包含具有神经保护作用的药物。
全文摘要
淋巴细胞活化抑制剂和自身免疫性疾病的治疗剂，其各包含下列通式(I)代表的磺酰胺衍生物或磺酸酯衍生物、或其药物可接受盐、或其水合物作为有效成分，其中环A代表可被取代的单环或双环芳香环，环B代表可被取代的6元不饱和烃环或含有一个氮原子作为杂原子的6元不饱和杂环，环C代表可被取代的含1或2个氮原子的5元杂环，W代表单键或－CH＝CH－，X代表－N(R
文档编号A61K31/4427GK1551766SQ0281748
公开日2004年12月1日 申请日期2002年9月5日 优先权日2001年9月5日
发明者花田敬久, 山内敏彦, 千叶健一, 大和隆志, 飞弹隆之, 宫本宪优, 一, 之, 优, 彦, 志 申请人:卫材株式会社