专利名称：盐酸氨柔比星的稳定化的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于癌症化疗剂的盐酸氨柔比星组合物、以及其稳定化和储藏方法。
背景技术：
式(1)所表示的盐酸(7S，9S)-9-乙酰基-9-氨基-7-[(2-脱氧-β-D-赤型-吡喃戊糖基)氧基]-7，8，9，10-四氢-6，11-二羟基-5，12-并四苯二酮(nephthacene dione) (下文中称为盐酸氨柔比星)已知是通过，例如，JP-3-5397B中所记载的方法而制备的。此外，盐酸氨柔比星已知其具有多种晶型，其中一种特别的晶型在热稳定性方面特别的优越(JP 11-222497A)。然而，有时，在处理该化合物，包括干燥、储藏和运输过程中，该化合物会产生降解副产物，即式(2)所表示的去糖化产物
和由式(3)表示的一种脱氨基产物， 尽管这些降解产物的量都很少。考虑到其医学用途，进一步的抑制这些降解副产物的产生就变得很重要。特别是，由于脱氨基产物在制备药剂的生产过程中将形成不可溶物质，因此抑制脱氨基产物的产生比抑制去糖化产物更为重要。鉴于如上所述，人们需要进一步的开发稳定化方法和储存方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种稳定化的盐酸氨柔比星组合物，以及使其稳定化的方法和储存方法；由此，本发明提供了1.一种稳定化的盐酸氨柔比星组合物，其含有92-97重量％的盐酸氨柔比星和3-8重量％的水；2.一种使盐酸氨柔比星稳定的方法，其包含将盐酸氨柔比星的含水量控制在3-8重量％；以及3.一种储存盐酸氨柔比星的方法，其包含将盐酸氨柔比星置于相对湿度为5-90％的气氛中。
图1绘制了去糖化产物和脱氨基产物的副产物产生速度对盐酸氨柔比星储存的相对湿度的图。
图2绘制了去糖化产物和脱氨基产物的副产物产生速度对盐酸氨柔比星组合物中含水量的图。
最佳实施方式盐酸氨柔比星可以通过，例如，JP 3-5397B中所记载的方法而制备。
去糖化产物和脱氨基产物的副产物产生速度受盐酸氨柔比星中含水量的影响。盐酸氨柔比星的含水量减少，则去糖化产物的副产物产生速度加大而脱氨基产物的副产物产生速度降低。另一方面，盐酸氨柔比星的含水量增加，则脱氨基产物的副产物产生速度加大而去糖化产物的副产物产生速度降低。此后，为了降低去糖化和脱氨基产物两者的副产物产生速度以进一步的稳定盐酸氨柔比星，将盐酸氨柔比星的含水量控制在3-8重量％是非常重要的。更确切的说，考虑到对脱氨基产物的副产物产生速度的抑制，更优选的，盐酸氨柔比星组合物中的含水量控制在4-7重量％。
含水量按照以下方程式计算；含水量(重量％)＝(盐酸氨柔比星中所含水的重量)/(包含水的盐酸氨柔比星的总重量)×100经稳定化的含有92-97重量％的盐酸氨柔比星和3-8重量％的水的盐酸氨柔比星组合物可以通过以下方法得到，例如，将干燥的盐酸氨柔比星暴露在诸如潮湿空气、潮湿氮气等潮湿气体中以增加其给定含水量的方法；将用水潮湿的盐酸氨柔比星在常压或减压下干燥或向其吹干燥气体诸如氮气等进行干燥，以调节盐酸氨柔比星的含水量至3-8重量％的方法；以及将用于控制湿度的气体诸如潮湿氮气等吹入干燥或潮湿的盐酸氨柔比星以调节盐酸氨柔比星的含水量至3-8重量％的方法；类似等等。通常，通过将盐酸氨柔比星暴露在相对湿度为5-90％的气氛中，盐酸氨柔比星的含水量可以调节至3-8重量％。对于将含水量提升至3重量％或以上的情况，更优选的，需要将暴露操作中的相对湿度调节至10％或更高。对于将含水量提升至4重量％或以上的情况，更优选的，需要将暴露操作的相对湿度调节至20％或更高。进一步地，对于将含水量提升至7％或以下的情况，优选的，需要将暴露操作中的相对湿度调节至优选85％或以下，更优选的为80％或以下，更为优选的是70％或以下。可根据所需含水量在上述范围内调整相对湿度。通常，将相对湿度调节至5-90％，优选10-80％，更优选20-70％。
具体实施例方式
实施例以下实施例将进一步的详细阐述本发明，然而本发明并不仅限于这些实施例。
实施例1通过将干燥的盐酸氨柔比星暴露于已调节相对湿度(0-95％)的空气中来制备由约91-约98重量％的盐酸氨柔比星和约2-约9重量％的水组成的各种盐酸氨柔比星组合物。
将由此制备的含水量为约2-约9重量％的盐酸氨柔比星组合物储存在30℃下，并研究降解产物即去糖化和脱氨基产物的副产物产生速度。
参考“Kobunshi Jikken-gaku Koza(聚合物实验过程PolymerExperiment Course)5，Kobunshi no Bussei(聚合物的物理性质Physical Properties of Polymers)，第100-107页(KyoritsuShuppan Kabushiki Kaisha)”的内容来调节相对湿度。
图1绘制了去糖化产物和脱氨基产物的副产物产生速度对储存气氛的相对湿度的图。从中可以看出，可以通过将盐酸氨柔比星储存在相对湿度为5-90％的气氛下可以抑制去糖化和脱氨基产物的副产物产生，由此使得盐酸氨柔比星可稳定的储存。
图2绘制了去糖化产物和脱氨基产物的副产物产生速度对盐酸氨柔比星组合物中含水量的图。从中可以看出，可以通过控制盐酸氨柔比星组合物的水含量至3-8重量％来抑制去糖化和脱氨基产物的副产物的产生，由此使得盐酸氨柔比星可稳定的储存。
工业实用性根据本发明，在相对湿度为5-90％的气氛中储存盐酸氨柔比星，以将盐酸氨柔比星的含水量调节至3-8重量％，可以实现盐酸氨柔比星稳定的储存，由此可以抑制去糖化和脱氨基产物的副产物的产生。
权利要求
1.一种经稳定化的盐酸氨柔比星组合物，其含有92-97重量％的盐酸氨柔比星和3-8重量％的水。
2.权利要求1的组合物，其中的含水量为4-7重量％。
3.一种用于使盐酸氨柔比星稳定的方法，其包含将盐酸氨柔比星的含水量控制在3-8重量％。
4.权利要求3的方法，其中的含水量为4-7重量％。
5.一种用于储存盐酸氨柔比星的方法，其包含将盐酸氨柔比星放置在相对湿度为5-90％的气氛中。
6.权利要求5的方法，其中的相对湿度为10-80％。
7.权利要求5的方法，其中的相对湿度为20-70％。
全文摘要
本发明涉及一种经过稳定化的盐酸氨柔比星组合物，其含有3－8重量％的水和92－97重量％的盐酸氨柔比星；以及一种储存盐酸氨柔比星的方法。
文档编号A61P35/00GK1575297SQ0282100
公开日2005年2月2日 申请日期2002年10月22日 优先权日2001年10月23日
发明者高桥和彦, 藤本幸司, 山内靖子, 冈桥良德 申请人:住友化学工业株式会社, 住友制药株式会社