专利名称：稳定的蒽环类化合物的冻干制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及可用作癌症化疗制剂的氨柔比星或其盐的稳定制剂。
背景技术：
已知下述式(1) 所示(7S，9S)-9-乙酰基-9-氨基-7-[(2-脱氧-β-D-赤-卩比喃戊糖基)氧基]_7， 8,9,10-四氢-6，11- 二羟基-5，12-并四苯二酮(以下称为氨柔比星)及其盐可用作癌症 的化疗制剂(例如参照日本特公平3-5397号公报(对应美国专利4，673，668号))。所述 氨柔比星的盐酸盐具有多种晶型，已知其中的特定结晶具有优异的热稳定性(例如参照日 本专利第2975018号公报(对应美国专利4，952，566号))。氨柔比星等蒽环类化合物在溶液中不稳定，将这类化合物制成注射剂时，通常是 进行粉末填充或冷冻干燥，制成用时溶解型的注射剂。作为氨柔比星的稳定制剂，已知有含L-半胱氨酸或其盐的制剂(例如参照日本特 许第2603480号公报(对应美国专利6，376，469号))。
发明内容
一方面，氨柔比星的代表性分解物有下式(2)
4 所示脱糖体(以下称为脱糖体(2))和下式(3)
所示脱氨基体(以下称为脱氨基体(3))，已确认这些分解物在氨柔比星制剂的制 造过程和保存过程中有增加的趋势。从药品的品质保证考虑，在长时间内尽量抑制这些分 解物的增加是极为重要的，希望开发出能进一步使氨柔比星制剂稳定的方法。另外，除氨柔比星以外，还存在可临床使用的蒽环类抗肿瘤制剂。如下所示，氨柔 比星以外的市售蒽环类抗肿瘤制剂的结构是在蒽环的9位上具有羟基，而氨柔比星的结构 则是在9位上具有氨基，这是它们的结构差异。因此，只有氨柔比星可形成脱氨基体(3)这 样的分解物，这是其与其他蒽环类抗肿瘤制剂存在稳定性差异的原因。柔红霉素
表柔比星(4-表-多柔比星) 多柔比星 伊达比星
实际上，关于日本国内市场上销售的蒽环类抗肿瘤剂(都是注射制剂)，其用注射 用水或生理盐水溶解时的PH如下所述(日本医药情报中心编，“医疗药日本医药品集(第 24 版)”，2001 年版)。盐酸阿柔比星5.0-6.5盐酸伊达比星5.0-7.0盐酸表柔比星4.5-6.0盐酸柔红霉素5. 0-6. 5盐酸多柔比星5.0-6.0盐酸吡柔比星5.0-6.5与此相对，盐酸氨柔比星在pH3. 5以上时产生脱氨基体(3)的趋势将增加，在在上 述蒽环类抗肿瘤剂常见的高PH下是不稳定的，用生理盐水或5 %葡萄糖注射液溶解用于临 床给药的冻干制剂时，PH为2. 4-3. 0。也就是说，与其它蒽环类抗肿瘤剂相比，盐酸氨柔比星的稳定PH偏向酸性侧，稳 定的Ph范围也窄。这样，因为有效成分的稳定性不同，在开发氨柔比星制剂的稳定化方法 时，有必要研究与其它蒽环类抗肿瘤剂不同的、氨柔比星特有的条件。如前所述，已知氨柔比星制剂的稳定化方法有在制剂中添加L-半胱氨酸或其盐 的方法。通过该方法，可以抑制脱氨基体(3)的形成，但有时随条件不同，脱糖体(2)的形 成有可能增加。
为了使氨柔比星制剂产品能上市销售，有必要在实施工业制造方法方面进行研 究。因此，本发明人对使所述含有L-半胱氨酸的制剂进一步稳定的方法进行了深入研究， 结果令人吃惊地发现了下述事实，从而完成了本发明。(1)氨柔比星冻干制剂中所含的水分对脱糖体(2)的形成有很大影响，如果将水 分控制在一定范围内，则可抑制脱糖体(2)的生成，得到长期保存时稳定的冻干制剂。(2)另一方面，在冻干制剂的制造工艺中，溶液状态下的工艺温度对分解物(主要 是脱氨基体(3))的生成有影响，通过在足够低的温度下进行实施该工艺，可以抑制该工艺 中所述分解物的生成，结果可抑制冻干制剂在长期保存后的最终分解物(脱糖体(2)和脱 氨基体(3))含量。S卩，本发明如下所述。[1] 一种稳定化制剂，该制剂是含有氨柔比星或其盐的冻干制剂，其特征在于(1)含有L-半胱氨酸或其盐；且(2)制剂中的水分相对于冻干粉末重量为0-约4%重量。[2]项目[1]的稳定化制剂，其制剂中的水分相对于冻干粉末重量为0-约3. 5%重量。[3]项目[1]的稳定化制剂，其制剂中的水分相对于冻干粉末重量为约0.5-约
3. 5%重量。[4]项目[1]的稳定化制剂，其制剂中的水分相对于冻干粉末重量为约0.5-约
2. 0%重量。[5]项目[1]_[4]中任一项的稳定化制剂，其中L-半胱氨酸或其盐相对于 IOOmg (效价)氨柔比星或其盐的含量为约0. 5-约250mg。[6]项目[1]_[4]中任一项的稳定化制剂，其中L-半胱氨酸或其盐相对于 IOOmg(效价)氨柔比星或其盐的含量为约3-约45mg。[7]项目[1]_[6]中任一项的稳定化制剂，其中所述氨柔比星的盐为盐酸盐。[8]项目[1]_[7]中任一项的稳定化制剂，其中所述L-半胱氨酸的盐为盐酸盐。[9]项目[1]-[8]中任一项的稳定化制剂，其中L-半胱氨酸或其盐相对于IOOmg 效价的盐酸氨柔比星，为⑴约5-约20mg范围的L-半胱氨酸或者⑵与其对应的量的 L-半胱氨酸盐。[10]项目[1]_[9]中任一项的稳定化制剂，该制剂还含有赋形剂。[11]项目[10]的稳定化制剂，其中所述赋形剂为乳糖。[12]项目[1]_[11]中任一项的稳定化制剂，其中氨柔比星的盐是在粉末X射线衍 射图中衍射角(2 θ ) 6. 3士0. 3,10. 1 士0. 3,20. 3士0. 3,26. 5士0. 3 和 26. 9士0. 3 度处显现
主峰的结晶性盐酸氨柔比星。[13]制造项目[1]_[12]中任一项的稳定化制剂的方法，该方法通过制备含有(a) 氨柔比星或其盐和(b) L-半胱氨酸或其盐的水溶液，对该水溶液进行除菌过滤，并进一步 进行冷冻干燥而进行。[14]项目[1]_[12]中任一项的稳定化制剂的制造方法，该方法包括下述步骤 ⑴-⑷(1)将(a)氨柔比星或其盐和(b)L_半胱氨酸或其盐溶解于水中，制成水溶液；
(2)将(1)的水溶液的pH调节至约2-约5 ；(3)对⑵的水溶液进行除菌过滤；(4)将(3)中所得水溶液进行冷冻干燥。[15]项目[14]的制造方法，其中所述氨柔比星的盐为盐酸盐。[16]项目[14]或[15]的制造方法，其中所述L-半胱氨酸的盐为盐酸盐。[17]项目[14]-[16]中任一项的制造方法，其中在步骤(2)中，将pH调节至约 2. 0-约 3. 5。[18]项目[14]-[16]中任一项的制造方法，其中在步骤(2)中，将pH调节至约 2. 2-约 3. 0。[19]项目[14]_[18]中任一项的制造方法，其中在约15°C以下进行步骤(1) _ (3)。[20]项目[14]-[18]中任一项的制造方法，其中在约10°C以下进行步骤(1) _ (3)。[21]项目[14]_[20]中任一项的制造方法，其中氨柔比星的盐是在粉末X射线衍 射图中衍射角(2 θ ) 6. 3士0. 3,10. 1 士0. 3,20. 3士0. 3,26. 5士0. 3 和 26. 9士0. 3 度处显现
主峰的结晶性盐酸氨柔比星。[22]氨柔比星的稳定冻干制剂的制造方法，该方法包括下述步骤(1)_(4)(1)制备含有盐酸氨柔比星、相对于IOOmg效价的盐酸氨柔比星为约5_约20mg范 围的L-半胱氨酸(或者与其相对应的量的L-半胱氨酸盐)、以及赋形剂的水溶液；(2)将(1)的水溶液的pH调节至约2. 0-约3. 5 ；(3)对⑵的水溶液进行除菌过滤；(4)将(3)中所得水溶液进行冷冻干燥，得到制剂中的水分相对于冻干粉末重量 为0-约4%重量的冻干制剂。[23]项目[22]的制造方法，其中所述赋形剂为乳糖。[24]癌症化疗制剂，该制剂含有项目[1]_[12]中任一项的稳定化制剂。[25]癌症化疗制剂，该制剂含有通过项目[13]_[23]中任一项的制造方法制成的 冻干制剂。附图简述
图1表示将含有各种水分含量的氨柔比星冻干制剂在40°C进行稳定性试验(实施 例2和3)时作为分解物之一的脱糖体(2)的生成量。横轴表示经过时间/月。各条折线 分别表示下述制剂的数据。·实施例2的加水制剂B(开始时水分=5.0% )〇实施例2的加水制剂A(开始时水分=3.5% )Δ 实施例2的空白品(未加水的制剂)(开始时水分=1. 3% )X :实施例2中所得制剂(开始时水分=0. 7% ) 实施例3中所得制剂(开始时水分=0. 6% )实施发明的最佳方案下面对本发明进行更详细的说明。本说明书中，除特别指出外，制剂中的“水分”表示相对于冻干粉末重量的％重量。 脱糖体⑵和脱氨基体⑶的含量表示相对于氨柔比星的％重量。制剂中的水分为0-约4%重量，优选0-约3. 5%重量，更优选约0. 5_约3. 5%重
8量，进一步优选为0. 5-约2. 0%重量是有效的。可用于形成氨柔比星的盐的酸除盐酸外，还有例如氢溴酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、 富马酸、马来酸、甲磺酸等。为盐酸氨柔比星时，更优选使用更为稳定的晶型型结晶性 盐酸氨柔比星(在粉末X射线衍射图中衍射角(2Θ) :6.3士0.3、10.1士0.3、20.3士0.3、 26. 5士0. 3和26. 9士0. 3度处显现主峰的结晶性盐酸氨柔比星；日本特许第2975018号公 报)。粉末X射线衍射图可通过U力'々电机(株)的X射线衍射装置RINT2500V，用Cu ·Κ α 的1.541Α进行测定。L-半胱氨酸的盐通常使用盐酸盐，其它的盐例如有硫酸盐等。L-半胱氨酸或其盐 可以是其水合物等溶剂合物。例如优选的有L-半胱氨酸盐酸盐一水合物。对L-半胱氨酸或其盐的添加量和添加方法没有特别限定，从氨柔比星的稳定度 或添加物的药理活性等关系考虑，例如相对于IOOmg(效价)盐酸氨柔比星，合适的是约 0. 5-约250mg，优选约3-约80mg，更优选约3-约45mg。特别优选的是相对于IOOmg效价 盐酸氨柔比星，添加约5-约20mg L-半胱氨酸或者与其相对应的量的L-半胱氨酸盐，这 是合适的。这里“与其相对应的量的L-半胱氨酸盐”表示所含L-半胱氨酸的量为等摩尔。 例如，与121.2mg L-半胱氨酸“相对应的量的”L-半胱氨酸盐酸盐为157. 6mg，同样，“相对 应的量的” L-半胱氨酸盐酸盐一水合物为175. 6mg。用L-半胱氨酸盐酸盐一水合物作为 L-半胱氨酸盐时，L-半胱氨酸盐酸盐一水合物与“约5-约20mg范围的L-半胱氨酸”相对 应的量是约7. 2-约29mg。考虑到氨柔比星的特性，最好将pH调节至pH约2-约5之间，更优选pH约2. 0_约 3. 5左右，进一步优选pH约2. 2-约3. 0，特别优选pH约2. 4-约3. 0的范围。这种情况下， 可以加入碱和/或酸作为PH调节剂。这里，可在本发明中用作PH调节剂的碱例如有碱金属(例如钠、钾等)的氢氧化 物、碱土金属(例如镁、钙等)的氢氧化物、弱酸的碱金属盐等。弱酸的碱金属盐例如有碳酸 盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、柠檬酸盐、柠檬酸氢盐、柠檬酸二氢盐等。这 些盐也可以是水合物，还可以将任意两种或两种以上混合使用。可用作pH调节剂的碱的具体例子有氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸 钾、碳酸氢钾、磷酸氢钠、磷酸氢钾、磷酸钠、柠檬酸钠、柠檬酸二氢钠、氢氧化钙或者它们的 水合物，以及这些碱的混合物等。优选的碱的例子有氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢 钠、碳酸钾等。更优选例如氢氧化钠或氢氧化钾。本发明中可用作pH调节剂的酸例如有盐酸、硫酸等。如果需要，可以在本发明的冻干制剂中添加通常可作为制剂成分添加的赋形剂等 添加物。赋形剂的例子有乳糖、蔗糖、巴糖、葡萄糖、麦芽糖、果糖、甘露糖醇、赤藓醇、木糖 醇、麦芽糖醇、肌醇、葡聚糖、山梨醇、白蛋白和它们的混合物等。优选的赋形剂例如有乳糖、 蔗糖、葡萄糖、麦芽糖、果糖、甘露糖醇、木糖醇、肌醇、葡聚糖和它们的混合物等。更优选乳 糖、甘露糖醇和它们的混合物。冻干制剂的制法可如下进行例如将氨柔比星或其盐、L-半胱氨酸或其盐和根据 需要的赋形剂等溶解于注射用蒸馏水中，用微量的碱和/或酸调节PH后，除菌过滤，将所得 溶液填装到小瓶中，进行冷冻干燥，制成粉末状态的制剂，注射剂可以这种状态保存，使用 时用水溶解给药即可。此时，为了抑制在溶液状态的分解，最好优选在约15°C以下，更优选
9溶解到临冷冻干燥前的步骤。本发明的含有氨柔比星或其盐的稳定化冻干制剂可作为癌症化疗制剂，用于治疗 各种癌症疾病。对作为治疗对象的癌症没有特别限定，可以是包括血液癌和实体癌等的癌 症疾病。用于治疗人时，在静脉给药的情况下，可以以每Hl2人的体表面积的每日给药量为 5-300mg，优选为20-250mg，更优选为35_160mg的范围连续点滴给药进行治疗。给药方案可 以是例如一次给药、1日1次连续给药3天等。
实施例下面给出实施例对本发明进行说明，但本发明并不限于这些例子。在下面的实施 例、实验例中，使用根据日本特许第2975018号公报记载的方法制成的β型结晶性盐酸氨
比星ο冻干制剂的水分随冷冻干燥时的真空度、温度和干燥时间等条件不同而不同，如 实验例、实施例所示，可以通过调节这些条件来控制水分。实施例1向20mg效价的盐酸氨柔比星中加入3. 2mg L-半胱氨酸盐酸盐一水合物和50mg 作为赋形剂的乳糖，将其溶解于注射用蒸馏水，使盐酸氨柔比星的浓度为5mg/ml，用微量的 氢氧化钠和盐酸将PH微调至约3，进行除菌过滤，在18ml容量的小瓶中装入10ml。将其放 到冷冻干燥机中，充分冷冻后，使水分在20°C升华和干燥49小时，期间控制温度和真空度， 使冷冻干燥饼不熔化，之后用橡胶塞和密封盖密封，得到稳定的冻干制剂(水分0. 9% )。实施例2向20mg效价的盐酸氨柔比星中加入3. 2mg L-半胱氨酸盐酸盐一水合物和50mg 作为赋形剂的乳糖，将其溶解于注射用蒸馏水，使盐酸氨柔比星的浓度为5mg/ml，用微量的 氢氧化钠和盐酸将PH微调至约3，进行除菌过滤，在18ml容量的小瓶中装入4ml。将其放 到冷冻干燥机中，充分冷冻后，使水分在20°C升华和干燥24小时，期间控制温度和真空度， 使冷冻干燥饼不熔化，之后在40°C干燥8小时，用橡胶塞和密封盖密封，得到稳定的冻干制 剂(水分0.7% )。实施例3向20mg效价的盐酸氨柔比星中加入3. 2mg L-半胱氨酸盐酸盐一水合物和50mg 作为赋形剂的乳糖，将其溶解于注射用蒸馏水，使盐酸氨柔比星的浓度为5mg/ml，用微量的 氢氧化钠和盐酸将PH微调至约3，进行除菌过滤，在18ml容量的小瓶中装入10ml。将其放 到冷冻干燥机中，充分冷冻后，使水分在20°C升华和干燥37小时，期间控制温度和真空度， 使冷冻干燥饼不熔化，之后在40°C干燥12小时，用橡胶塞和密封盖密封，得到稳定的冻干 制剂(水分0.6% )。实验例1向20mg效价的盐酸氨柔比星中加入3. 2mg L-半胱氨酸盐酸盐一水合物和50mg作 为赋形剂的乳糖，将其溶解于注射用蒸馏水，用微量的氢氧化钠和盐酸将PH微调至约3，进 行除菌过滤，装到18ml容量的小瓶中。将其放到冷冻干燥机中，充分冷冻后，用7小时升华 和干燥水分，期间控制温度和真空度，使冷冻干燥饼不熔化，之后用橡胶塞和密封盖密封， 得到冻干制剂A。与上述一样操作，直至小瓶填装和冷冻为止，然后用34小时升华和充分干
10燥水分，期间控制温度和真空度，使冷冻干燥饼不熔化，之后用橡胶塞和密封盖密封，得到 冻干制剂B。对这两种冷冻干燥制剂进行水分(通过卡尔费歇尔法测定)和分解物(通过 HPLC法测定)测定，结果如表1所示。表 1 由上述数据可知，脱糖体(2)或脱氨基体(3)等分解物的生成量虽然不随干燥时 间而变化，但水分却随干燥时间而发生大幅变化。实验例2向20mg效价的盐酸氨柔比星中加入3. 2mg L-半胱氨酸盐酸盐一水合物和50mg 作为赋形剂的乳糖，将其溶解于注射用蒸馏水，用微量的氢氧化钠和盐酸将PH微调至约3， 进行除菌过滤，装到18ml容量的小瓶中。将其放到冷冻干燥机中，充分冷冻后，使水分升 华，期间控制温度和真空度，使冷冻干燥饼不熔化，之后充分干燥，然后用橡胶塞和密封盖 密封，得到冻干制剂(水分1.3% ；脱糖体⑵0.63% ；脱氨基体(3) :0. 12%)。对所得 冻干制剂进行调湿(添加水分)，使其水分分别达到约3. 5% (加水制剂A)和约5% (加水 制剂B)后，在40°C进行3个月、6个月的保存稳定性试验，之后测定水分(通过卡尔费歇尔 法测定)和分解物(通过HPLC法测定)测定，结果如表2所示。表2表2:单位 实验例3对实施例2和实施例3中所得冻干制剂进行40°C -3个月、6个月的保存稳定性试 验，之后测定水分(通过卡尔费歇尔法测定)和分解物(通过HPLC法测定)测定，结果如 表3所示。表3表3:单位 将实施例2和实施例3的结果结合图示在图1和图2中。由上述稳定性数据可知，长期保存时的脱糖体(2)的生成量取决于稳定性试验开 始时的水分，制剂中的水分被控制在0-约4%重量范围内的冻干制剂与水分多的制剂相 比，前者的稳定性得到显著提高，特别的可确认到脱糖体(2)的生成受到抑制，即使长期保 存也仍是十分稳定的冻干制剂。脱氨基体(3)的生成量没有大的差别，但可确认到水分减 少，其生成量稍有增加。实验例4
在玻璃烧杯中，向20mg效价的盐酸氨柔比星中加入3. 2mg L-半胱氨酸盐酸盐一 水合物和50mg作为赋形剂的乳糖，将其溶解于注射用蒸馏水，用微量的氢氧化钠和盐酸将 PH微调至约3。将该溶液分别放入5°C、10°C、15°C和25°C的恒温槽中。开始时，经过6小 时后和24小时后对溶液取样，通过HPLC法定量分析分解物。脱糖体(2)和脱氨基体(3) 相对于开始时的增加量如表4所示。表4表 4 脱氨基体(3)存在约以上，这是由氨柔比星冻干制剂制备注射用溶液时发生 混浊的原因，需要将该生成抑制到极微量的程度。另一方面，由实验例2和实验例3可知， 在长期保存时，为使冻干制剂的脱氨基体(3)也仅有很少量的增加，除抑制脱氨基体(3)的 生成量外，抑制溶液状态下的制剂步骤中的生成量也非常重要。如表4所示，将盐酸氨柔比星以溶液状态放置时，脱氨基体(3)的生成量取决于溶 液的温度。因此，为抑制溶液状态下的制剂步骤中的生成量，最终抑制“长期保存后的脱氨 基体(3)的含量”，在制剂制造步骤中，最好在约15°C以下，优选约10°C以下进行溶液状态 的制剂步骤(例如前述项目[13]中的步骤⑴-⑶)。其它的蒽环类抗肿瘤剂与氨柔比星不同，在蒽环的9位没有氨基，所以不需要考 虑上述脱氨基体的生成，制剂步骤中只需考虑脱糖体即可。根据上述制造条件，可以大量制造氨柔比星冻干制剂。产业实用性通过本发明，可以获得可用作癌症化疗制剂的氨柔比星的冻干制剂，该制剂即使 长期保存仍十分稳定。
1权利要求
稳定化制剂，该制剂是含有氨柔比星或其盐的冻干制剂，其特征在于(1)含有L 半胱氨酸或其盐；(2)制剂中的水分相对于冻干粉末重量为0～3.5％(重量)；且(3)制剂中的氨柔比星的脱氨基体相对于冻干粉末重量为不足1％(重量)。
2.权利要求1所述的稳定化制剂，其中制剂中的水分相对于冻干粉末重量为0.5 2.0% (重量)。
3.权利要求1或2所述的稳定化制剂，其中L-半胱氨酸或其盐的含量相对于IOOmg效 价的氨柔比星或其盐为0. 5 250mg。
4.权利要求1或2所述的稳定化制剂，其中L-半胱氨酸或其盐的含量相对于IOOmg效 价的氨柔比星或其盐为3 45mg。
5.权利要求1 4中任一项所述的稳定化制剂，其中所述氨柔比星的盐为盐酸盐。
6.权利要求1 5中任一项所述的稳定化制剂，其中所述L-半胱氨酸的盐为盐酸盐。
7.权利要求1 6中任一项所述的稳定化制剂，其中L-半胱氨酸或其盐相对于IOOmg 效价的盐酸氨柔比星，为(1)5 20mg范围的L-半胱氨酸或者⑵与其对应的量的L-半 胱氨酸盐。
8.权利要求1 7中任一项所述的稳定化制剂，其中所述制剂中还含有赋形剂。
9.权利要求8的稳定化制剂，其中所述赋形剂为乳糖。
10.制造权利要求1 9中任一项所述的稳定化制剂的方法，该方法如下进行在15°C 以下制备含有(a)氨柔比星或其盐和(b) L-半胱氨酸或其盐的水溶液，在15°C以下对该水 溶液进行无菌过滤，并进一步进行冷冻干燥。
11.权利要求1 9中任一项所述的稳定化制剂的制造方法，该方法包括下述步骤 ⑴ (4)，其中步骤⑴ (3)均在15°C以下进行(1)将(a)氨柔比星或其盐和(b)L-半胱氨酸或其盐溶解于水中，制成水溶液；(2)将⑴的水溶液的pH调节至2 5；(3)对(2)的水溶液进行无菌过滤；(4)将(3)中所得水溶液进行冷冻干燥。
12.权利要求11所述的制造方法，其中所述氨柔比星的盐为盐酸盐。
13.权利要求11或12所述的制造方法，其中所述L-半胱氨酸的盐为盐酸盐。
14.权利要求11 13中任一项所述的制造方法，其中在步骤(2)中，将pH调节至 2. 0 3. 5。
15.权利要求11 14中任一项所述的制造方法，其特征在于在10°C以下进行步骤 (1) ⑶。
16.氨柔比星的稳定冻干制剂的制造方法，该方法包括下述步骤(1) (4)，其中步骤 (1) (3)均在15°C以下进行(1)制备含有盐酸氨柔比星、相对于IOOmg效价的盐酸氨柔比星为5 20mg范围的 L-半胱氨酸或者与其对应的量的L-半胱氨酸盐、以及赋形剂的水溶液；(2)将⑴的水溶液的pH调节至2.0 3. 5 ；(3)对(2)的水溶液进行无菌过滤；(4)将(3)中所得水溶液进行冷冻干燥，得到制剂中的水分相对于冻干粉末重量为0 ·3.5% (重量)的冻干制剂。
全文摘要
本发明提供氨柔比星的冻干制剂和该制剂的制造方法，所述冻干制剂含有L-半胱氨酸或其盐，且制剂中的水分为0-约4％重量，即使长期保存仍是稳定的冻干制剂。该制剂可用作癌症化疗制剂。
文档编号A61K47/18GK101926780SQ201010272910
公开日2010年12月29日 申请日期2003年11月27日 优先权日2002年11月29日
发明者广藤玄, 桥本保高 申请人:大日本住友制药株式会社