一种盐酸头孢唑兰冻干制剂的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种注射用盐酸头孢唑兰冻干制剂的制备方法，该制备方法包括以下步骤：（1）20℃～40℃下，将无水碳酸钠、氯化钠溶于水中，用CO2调节pH值为8.0～10.0，得到辅料溶液；（2）将盐酸头孢唑兰或其溶剂化物溶于预热至35℃～55℃的乙醇-水溶液或甲醇-水溶液中，得到盐酸头孢唑兰溶液；（3）将步骤（1）制备的辅料溶液滴加至步骤（2）制备的盐酸头孢唑兰溶液中，同时用CO2控制pH值为7.0～8.5，得到混合溶液；（4）向混合溶液中加入针用活性炭搅拌，同时保持通入CO2；（5）将步骤（4）得到的溶液过滤得到无菌滤液，冷冻干燥。采用本发明方法制备得到的盐酸头孢唑兰冻干制剂杂质少、质量高，满足甚至高于日本药典/药局方15版的标准。
【专利说明】一种盐酸头孢唑兰冻干制剂的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于制药领域，具体涉及一种注射用盐酸头孢唑兰冻干制剂的制备方法。
【背景技术】
[0002] 盐酸头孢唑兰（cafozopran hydrochloride)是由日本武田公司开发上市的第四 代注射用头孢菌素，其抗菌谱更广，对革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌及铜绿假单胞菌均有 效。本品耐酶性好，对细菌细胞壁的穿透作用强，用于治疗敏感细菌引起的感染。
[0003] 盐酸头孢唑兰的化学名称为：[[(61?，710-7-[(2)-2-(5-氨基-1，2,4-噻二 唑-3-基）-2-甲氧亚氨基乙酰氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4. 2. 0] 辛-2-烯-3-基]甲基]咪唑并[l，2-b]哒嗪鎗氢氧化物内盐单盐酸盐。CAS RN: 113981-44-5 ;其化学结构式如式（I)所示：
[0004]
【权利要求】
1. 一种注射用盐酸头孢唑兰冻干制剂的制备方法，该制备方法包括以下步骤： (1) 20°C?40°C下，将无水碳酸钠、氯化钠溶于水中，用C02调节pH值为8. 0?10. 0， 得到辅料溶液； (2) 将盐酸头孢唑兰或其溶剂化物溶于预热至35°C?55°C的乙醇-水溶液或甲醇-水 溶液中，得到盐酸头孢唑兰溶液； (3) 将步骤（1)制备的辅料溶液滴加至步骤（2)制备的盐酸头孢唑兰溶液中，同时用C02 控制pH值为7. 0?8. 5,得到混合溶液； (4) 向步骤（3)得到的混合溶液中加入针用活性炭搅拌，同时保持通入C02 ; (5) 将步骤（4)得到的溶液过滤得到无菌滤液，冷冻干燥。
2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述盐酸头孢唑兰或其溶剂化物以 头孢唑兰C19H17N 905S2计的重量：无水碳酸钠的重量：氯化钠的重量=1000 :206 :120。
3. 根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述盐酸头孢唑兰溶剂化物为盐 酸头孢唑兰的乙醇溶剂化物、甲醇溶剂化物或丙酮溶剂化物。
4. 根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤（2)中，盐酸头孢 唑兰或其溶剂化物以头孢唑兰C19H 17N905S2计的重量：水的体积：甲醇或乙醇的体积=lg : 3. 5 ?6mL :2 ?5mL〇
5. 根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤（2)中，盐酸头孢唑兰或其溶剂 化物以头孢唑兰C19H 17N905S2计的重量：水的体积：甲醇或乙醇的体积=lg :6mL :2mL。
6. 根据权利要求1-5中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤（3)中，滴加完后自 然降温。
7. 根据权利要求1-6中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤（3)中，控制混合溶 液的温度为20°C?55°C ;步骤（4)中，控制溶液的温度为20°C?40°C。
8. 根据权利要求1-7中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤（4)中的针用活性炭 的重量与步骤（3)中混合溶液的总体积的比为0. 1?lg :100mL ;所述步骤（4)中的搅拌时 间为 lOmin ?30min。
9. 根据权利要求1-8中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤（5)中的冷冻干燥操 作包括： a) _45°C板层温度下处理4小时； b) 以0. 03°C /min的速率加热到-20°C ; c) -20°C板层温度和0. 08mbar真空度下保持10小时； d) 以0. 06°C /min的速率加热到20°C ; e) 20°C板层温度和0. 08mbar真空度下保持2小时； f) 以0· 18°C /min的速率加热到40°C ; g) 20°C板层温度和0. 08mbar真空度下保持10小时； h) 在0. lOmbar的部分真空下用塞子塞紧。
10. 根据权利要求1-9中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤（5)中，采用0. 2 μ m 微孔滤膜或滤棒进行无菌过滤； 优选地，步骤（5)中，冷冻干燥之前，用液氮迅速将无菌滤液降至-50°C下凝固； 优选地，步骤（5)中，将无菌滤液定量分装于注射剂瓶中，再冷冻干燥；或者将步骤（5)
【文档编号】A61P31/04GK104095819SQ201310127722
【公开日】2014年10月15日 申请日期:2013年4月12日 优先权日:2013年4月12日
【发明者】谢斌, 周成光 申请人:珠海保税区丽珠合成制药有限公司