专利名称：二氧化碳外用组合物及其制造方法
技术领域：
本发明涉及可以简便地获得美容及医疗效果的二氧化碳外用组合物及其制造方法。
背景技术：
含有气泡状二氧化碳的粘性组合物的二氧化碳经皮·经粘膜吸收用组合物对如脚气、虫咬、特应性皮肤炎、钱斑状湿疹、皮肤干燥症、脂漏性湿疹、荨麻疹、痒疹、主妇湿疹、寻常性青春痘、脓痂疹、毛囊炎、痈、疖子、蜂窝组织炎、脓疱症、干癣、鱼鳞癣、掌跖角化症、苔癣、糠疹、创伤、烫伤、干裂、溃烂、冻疮等的皮肤粘膜疾患；或伴随皮肤粘膜障碍所引起的痒症、褥疮、创伤、烫伤、口角炎、口腔炎、皮肤溃疡、干裂、溃烂、冻疮、壤疸等的皮肤粘膜损伤；移植皮肤片、皮膜等的生着不全；齿肉炎、齿槽浓漏、义齿性溃疡、黑色化齿肉、口腔炎等的齿科疾患；基于闭塞性血栓血管炎、闭塞性动脉硬化症、糖尿病性末梢循环障碍、下肢静脉瘤等的末梢循环障碍所引起的皮肤溃疡或冷感、麻痹感；慢性关节炎、颈肩腕症候群、筋肉痛、关节痛、腰痛症等筋骨格系疾患；神经痛、多发性神经炎、司蒙(SMON)病等的神经系疾患；干癣、鸡眼、茧、鱼鳞癣、掌跖角化症、苔癣、糠癣等的角化异常症；寻常性青春痘、脓痂疹、毛囊炎、痈、疖子、蜂窝组织炎、脓皮疱、化脓性湿疹等的化脓性皮肤疾患；除毛后的再生毛抑制(多余毛处理)；雀斑、皮肤粗糙、皮肤黯淡、皮肤弹性及色泽的衰减、毛发色泽衰退等的皮肤或毛发等美容上问题及对局部肥胖有效的论述，在特开2000-319187号公报中已经公开。然而，使用该组合物欲获得美容或医疗效果，必须长期间使用，而且效果也弱。尤以使用该组合物欲获得瘦脸效果，如果每天使用26.2g时，通常需连续使用一个月。
为获得二氧化碳气(以下与“二氧化碳”同义)对血行的促进效果的二氧化碳贴布剂已经在特开昭62-286922号公报中有揭示。该二氧化碳贴布剂是在含有碳酸盐与有机酸的布上重迭以含水的布，使产生的二氧化碳溶解于布中所含的水文中，以作为溶存二氧化碳气加以利用，但因碳酸盐与有机酸的反应一般非常剧烈，造成逸至大气中的发散量多于溶解于水的量，而难于期待二氧化碳经由皮肤及粘膜吸收达到预期的美容或医疗效果。
在制造二氧化碳外用组合物中，作为二氧化碳的溶解方法有例如使用疏水多孔性中空丝的气液接触装置(实公昭59-33461号公报)的方法；使用非多孔性气体渗透膜隔开以分别配置二氧化碳气或含二氧化碳气混合气体及水或水溶液，而使渗透过该膜的二氧化碳溶解于水或水溶液中的方法(特开平7-779号公报)等的提案。在这些方法中，有增粘剂堵塞中空丝或渗透膜的微细孔的风险，而不能适用于在增粘剂的水溶液或悬浮液中溶解二氧化碳的方法。还有，如使用多孔性中空丝以将二氧化碳溶解于增粘剂的水溶液或悬浮液中时，二氧化碳以气泡的形式供给水层，不仅形成含有气泡状二氧化碳的组合物，而大部分的二氧化碳气将直接排放至大气中，二氧化碳的保存效率甚低。
因此，本发明的目的在于提供一种可以少量而能简便地获得强的美容及医疗效果的二氧化碳外用组合物及其制造方法。
发明内容本发明的二氧化碳外用组合物的一个形式(以下称“二氧化碳外用组合物1”)，其特征为二氧化碳是以非气泡状态溶解于至少由水与增粘剂所组成的粘性物中(权利要求第1项)。经本发明人潜心研究结果，发现二氧化碳以非气泡状态溶解于粘性物的组合物，能以少量达成较强的美容及医疗效果，而完成本发明。还有，在本发明中所称“二氧化碳以非气泡状态溶解于粘性物中”是指该粘性物中不含二氧化碳的气泡，而该粘性物中的二氧化碳至少以分子状二氧化碳溶存于其中，且有一部分电离而作为碳酸离子或重碳酸离子的至少任一方溶存的情形。
本发明的二氧化碳外用组合物的另一形式(以下称“二氧化碳外用组合物2”)，其特征为该组合物中至少含有发酵菌与该菌的代谢产物、增粘剂、水及二氧化碳(权利要求第2项)。发酵菌不仅可产生二氧化碳，且由菌株而可产生各种氨基酸或有机酸、维生素、酶、多醣类等的生理活性物质等的代谢产物，因此，根据目的选择发酵菌的种类，使该菌的代谢产物成为对二氧化碳的美容或医疗效果赋予相加或相乘的效果的二氧化碳外用组合物的成分。
上述二种二氧化碳外用组合物1及2中，其增粘剂以相对于组合物总量而言含0.01～15重量％为佳(权利要求第3项)。本发明的二种二氧化碳外用组合物1及2由于具有适当的粘性，可适度粘附于皮肤粘膜上而不会垂滴下来，因此可在涂敷部位获得确实的美容或医疗效果，而且不会因该组合物滴落于衣物等上造成脏污。
上述二种二氧化碳外用组合物1及2中所用增粘剂最好选自由海藻酸钠、海藻酸丙二醇酯、鹿角菜胶、羧甲基纤维素钠、羧乙烯聚合物、透明质酸钠、果胶及聚乙烯吡咯烷酮所形成组中的一种以上(权利要求第4项)。上述增粘剂对皮肤粘膜的亲和性高，使用感也良好，因此极适合本发明的二氧化碳外用组合物1及2作为美容及医疗目的的使用。
本发明的二氧化碳外用组合物1的制造方法，含有将作为原料的至少为水及增粘剂导入二氧化碳不透过性密闭型混合机中，密闭，随的将混合机内部减压以使原料脱气之后，充填二氧化碳气以使混合机内部充满二氧化碳气的状态下，使该原料混合而调制成二氧化碳以非气泡状态溶解于粘性物中的工序为特征(权利要求第5项)。二氧化碳由于容易溶解于空气的数十倍的水中，脱气后的原料极容易吸收溶解二氧化碳，可容易地制造本发明的二氧化碳外用组合物1。通过原料的混合即使产生二氧化碳气泡，放置一定时间，气泡溶解于该原料中，或聚集在上层，最后气泡完全消除，而可容易制得二氧化碳以非气泡状态溶解的二氧化碳外用组合物。
本发明的二氧化碳外用组合物1的其它制造方法，含有将作为原料的至少为水及增粘剂导入二氧化碳不透过性密闭型混合机中，密闭，向该混合机中以在气压以上的压力充填二氧化碳气，与该原料混合，使二氧化碳气以非气泡状态溶解，以原料混合物中不产生气泡那样地缓慢减压，调制二氧化碳以非气泡状态溶解的粘性物的工序为特征(权利要求第6项)。如此，可以制得二氧化碳气以非气泡状态溶解的二氧化碳外用组合物。
本发明的二氧化碳外用组合物2的制造方法，含有将作为原料的至少包含发酵菌与该菌用培养基、增粘剂及水投入二氧化碳不透过性可密闭容器内，然后予以密闭的工序(权利要求第7项)。由于发酵菌的呼吸而在二氧化碳不透过性可密闭容器内产生二氧化碳气，但因容器为密闭状态而二氧化碳不会逃选至容器外部，而可全部无浪费地利用在二氧化碳外用组合物中，而且也可将该组合物的制造与对密闭容器的分装充填与保存同时成为可能。
在前述二氧化碳外用组合物2及其制造方法中，该发酵菌以采用酵母菌或乳酸菌为佳(权利要求第8、9项)。发酵菌中的酵母菌或乳酸菌其菌体已在食品工业中用于食品可供食用，故使用于美容或医疗的目的也很适合。
本发明的二氧化碳外用组合物1，二氧化碳是以非气泡状态溶解于至少由水及增粘剂所组成的粘性物中。该粘性物中的增粘剂无论是溶解于水中，或在水中呈悬浮状态或吸水膨润均可使用。二氧化碳如是溶解于水中时，由于其体积几乎可以忽视的程度，在含一定体积的二氧化碳的组合物中所能含有的二氧化碳量，以本发明溶解有二氧化碳的二氧化碳外用组合物1比含气泡状二氧化碳的组合物为多。因此，即使是同体积而言，本发明的二氧化碳外用组合物1比含气泡状二氧化碳的组合物含有较多的二氧化碳，因此使用同剂量也能获得较强的美容或医疗效果。或者说，获得同样程度的美容或医疗效果所需用的组合物的量可较少。
本发明的二氧化碳外用组合物2至少含有发酵菌及该菌的代谢产物、增粘剂、水及二氧化碳。发酵菌已被利用在化妆品或医药品等之外用剂，但都是将发酵菌的代谢产物等加以分离精制后，配合于外用剂为主。二氧化碳外用组合物2在制造时，发酵菌作为活菌含于其中，不仅使该菌产生二氧化碳，而且不必将其代谢产物等加以分离精制，以含在外用组合物中的状态使用。因此，产生的二氧化碳及代谢产物等皆可毫不浪费地使用，同时通过代谢产物等也可获得二氧化碳单独无法获得的相加或相乘效果。举例言，使用以酿脓链球菌(Streptococcus Pyogenes)为首的链球菌属透明质酸产生菌株时，透明质酸所具有的创伤治愈促进作用或防止病毒感染作用等可对于二氧化碳所具有的创伤治愈促进作用有相加乃至相乘的作用，而可加速治伤效果及防止病毒感染效果，提供优质的医药用外用剂。如作为化妆品时，透明质酸的保湿作用相加于二氧化碳的美容效果，而可获得保湿效果良好的化妆品。或如使用以嗜热性链球菌(Streptococcus Thermophilus)为首的链球菌属酪农乳酸菌株时，因会产生乳酸、葡萄糖、磷酸等的保湿成分，对二氧化碳所具有的美容效果发挥相加或相乘的作用，而可得保湿效果优良的化妆品。除了在此举例的以外，尚可依目的适当选用发酵菌的菌株而获得对二氧化碳的美容或医疗效果具有相加或相乘效果的二氧化碳外用组合物。本发明的二氧化碳外用组合物2中的二氧化碳可以非气泡状气或气泡状态含有。
在本发明的2种二氧化碳外用组合物1及2中，增粘剂的配合量相对于组合物总重量而言以0.01～15重量％为宜，而以0.1～8重量％较佳，最好是0.5～4重量％。0.01重量％以下时，因组合物的粘度过低，涂敷时容易滴落，不仅难以期待涂敷部位的美容或医疗效果，而且滴落的组合物会沾污衣服。如果超过15重量％时，因粘度过高，组合物的展延性变差，涂敷困难，使用性变差。
于上述2种二氧化碳外用剂组合物1及2中，增粘剂可选自由天然高分子、半合成高分子、合成高分子、无机物等所构成的组中的一种以上。
上述天然高分子可例举如阿拉伯橡胶、鹿角菜胶、聚牛乳糖、琼脂、蜂王胶、古亚胶、黄蓍胶、果胶、聚甘露糖、昆斯果胶、豆淀粉、米淀粉、小麦淀粉、玉米淀粉、马铃薯淀粉等植物系高分子；卡多兰、黄原胶、琥珀葡萄糖酸、聚葡萄糖、透明质酸、普路兰等的微生物系高分子；白蛋白、酪蛋白、胶原蛋白、明胶、丝心蛋白等蛋白系高分子，并使用这些高分子的一种以上。其中，以阿拉伯橡胶、鹿角菜胶、黄原胶、果胶、透明质酸、普路兰、聚甘露糖、昆斯果胶、豆淀粉等的使用性较佳，而对皮肤粘膜的亲和性等考虑，则以鹿角菜胶、果胶特别好用。
半合成高分子有诸如乙基纤维素、羧甲纤维素、羧甲基乙基纤维素、羧甲基淀粉、交联Calmelose、结晶纤维素、醋酸纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酯、甲基纤维素、甲基羟丙基纤维素等的纤维系高分子；α化淀粉、部份α化淀粉、羟甲基淀粉、糊精、甲基淀粉等的淀粉系高分子；海藻酸钠、海藻酸丙二醇酯等的海藻酸系高分子；软骨素硫酸钠、透明质酸钠等的其它多糖类系高分子等；使用时可选自这些高分子的一种以上。其中，从使用性等观点来考虑，以使用海藻酸钠、海藻酸丙二醇酯、羧甲基纤维素钠、糊精、透明质酸钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素为佳；从皮肤粘膜的亲和性等考虑，则以使用海藻酸钠、海藻酸丙二醇酯、透明质酸钠特别适用。
合成高分子可举如羧乙烯聚合物、聚丙烯酸钠、聚缩醛乙烯二乙胺基乙酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚合物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸乙酯共聚合物、甲基丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸氯化三甲基胺乙酯共聚合物、甲基丙烯酸二甲基胺乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚合物等，可使用其中一种以上。其中，从对皮肤粘膜的亲和性及使用性等考虑，以使用羧乙烯聚合物、聚乙烯吡咯烷酮特别适合。
至于无机物，可选自如含水二氧化硅，轻质无水硅酸、胶态氧化铝、皂土、Laponite等中的一种以上来使用。
本发明的二种二氧化碳外用组合物1及2的二氧化碳溶解浓度以60ppm以上为佳，而以300ppm以上更佳，但以1000ppm以上最佳。如60ppm以下时，难于期待美容或医疗效果。虽然二氧化碳溶解浓度越高效果越好，但并无必要提高到饱和浓度。
溶存的二氧化碳如其溶解液的pH值高时容易电离，以致含对美容效果或医疗效果有效的分子状二氧化碳的比率会减少，故本发明的二种二氧化碳外用组合物1及2的氢离子浓度以pH值在2～9为宜，而以pH值4～8较佳，pH值4～5则更佳。pH值在2以下时，有时会引起皮肤粘膜等的蛋白变性，而pH值在9以上时，则溶解的二氧化碳几乎全部电离，具有美容及医疗效果的分子状二氧化碳的存在比率大为减少。本发明的二种二氧化碳外用组合物1及2的pH值可视所使用的增粘剂等的原料种类而有时控制在pH值2～9的间，但是如有超出此范围的情形时，或调整在任意的pH值时，则可使用任意的酸或碱加入以调整组合物的pH值。
上述酸，通常可使用选自一般外用剂所常用的无机酸及有机酸所构成的组中的一种以上，并无特别限制。以无机酸而言，可举出例如磷酸、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠、亚硫酸钠、亚硫酸钾、焦亚硫酸钠、焦亚硫酸钾、酸性六偏磷酸钠、酸性六磷酸钾、酸性焦磷酸钠、酸性焦磷酸钾、胺磺酸等，可使用这些中的一种以上。至于有机酸则可选自下列酸的一种以上使用。即蚁酸、醋酸、丙炔酸、酪酸、正戊酸等的直链式脂肪酸，草酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、邻苯二甲酸、异间苯二甲酸、对苯二甲酸等的二羧酸；谷氨酸、天冬氨酸等的酸性氨基酸；乙醇酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、羟丙烯酸、α-羟丁酸、甘油酸、丙醇二酸、柳酸、五倍子酸、颠茄酸、维生素丙、葡萄糖酸等的含氧酸。
碱通常可使用一般外用剂常用的碱化合物，这些碱化合物有氢氧化钠、氢氧化钾等的碱金属氢氧化物，氨水、三乙胺、二异丙胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、单异丙醇胺、二异丙醇胺、三异丙醇胺、氨甲基丙醇胺、氨乙基丙醇胺、吡啶、六氢吡啶、吗啉等的类，筋胺酸等的碱性氨基酸等，从这些化合物中选用一种以上。
本发明的二氧化碳外用组合物1，除了上述的必需成分以外，通常外用剂或化妆品所常用的原料如香料、色素、表面活性剂、油分、保湿剂、醇类、防腐剂、氧化防止剂、金属离子封锁剂、着色防止剂、紫外线吸收/散乱剂、维生素类、氨基酸类、熊果甘、曲酸、荣养剂、抗炎症剂、血管扩张剂、荷尔蒙剂、收敛剂、抗过敏性剂、杀菌剂、皮脂抑制剂、角质剥离溶解剂、抗脂漏剂、止痒剂等的药剂均可配合使用。如此可使二氧化碳外用剂适于作为化妆品或外用医药使用。
本发明的二氧化碳外用组合物2，除了上述的必需成分以外，通常外用剂或化妆品所常用的原料如香料、色素、界面活性剂、油分、保湿剂、醇类、氧化防止剂、金属离子封锁剂、着色防止剂、紫外线吸收/散乱剂、维生素类、氨基酸类、熊果苷、曲酸、荣养剂、抗炎症剂、血管扩张剂、荷尔蒙剂、收敛剂、抗过敏性剂、皮脂抑制剂、角质剥离溶解剂、抗脂漏剂、止痒剂等的药剂均可配合使用。如此可使二氧化碳外用剂2更适于作为化妆品或外用医药使用，但具有杀菌、灭菌、抑菌作用等有碍发酵菌的活动的原料则不宜使用。
本发明的二种二氧化碳外用组合物1及2，可按照一般习用之外用剂薄薄涂敷于皮肤粘膜上即可达到美容以及医疗效果，但不必对皮肤粘膜用力揉擦，只要轻轻涂覆在皮肤粘膜上即可。涂敷时间以一分钟以上为佳，5分钟以上则更佳。一分钟以下则得不到充分的美容或医疗效果。虽然长时间涂敷更佳，但该组合物中的二氧化碳会经皮吸收或散逸至大气中而降低，降至60ppm以下后即难获得上述效果。如使用薄片或薄膜等将本发明的二种二氧化碳外用组合物1及2的涂敷面覆盖封闭的包封疗法时，可增强美容及医疗效果。根据医疗目的进行包封疗法时，即可保持连续24小时以上的涂敷状态，对治疗有利。使用于包封疗法的被覆材料只要是具有二氧化碳气低渗透性的薄片或薄膜即可适用，而无特别地限制，例如合成聚合物薄片或薄膜等即可。对于特别是创伤治疗等医疗目的时，以合成聚合物所形成的粘着剂创伤被覆材料非常适用。
本发明的二种二氧化碳外用组合物1及2，涂敷后保持原状不动固然可以，但因会持续保持粘性，因此可在上述有效时间之后，擦拭干净。擦拭方法为使用布或纸巾等将其擦去，也可用清水冲洗掉，并无特别限制何种方法。
本发明的二种二氧化碳外用组合物1及2，最好保存在二氧化碳气不透过性密闭容器中，该容器的材质，由于本发明的二种二氧化碳外用组合物1及2的氢离子浓度应保持在pH值2～9，因此，在此pH值范围内具有物理及化学的稳定性且二氧化碳气不透过性的材质均可适用，其中，可适当选自聚合物、金属、玻璃等中的任何一种，但考虑加工性及使用性，以使用聚合物为佳。还有，溶解于该组合物中的二氧化碳在高温环境下，为防范其在密闭容器中万一气泡化，该容器的材质最好是富于伸缩性，或物理性强度高，至少具有其中一种特性为佳。聚合物则可使用选自诸如乙烯-乙烯醇、尼龙与乙烯醇的复合物、聚乙烯、聚对萘二甲酸二乙酯、聚对苯二甲酸二乙酯、聚碳酸酯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚氯乙烯、间亚二甲苯基二胺与乙二酸等的聚酰胺、聚丙烯腈、偏氯乙烯、氯化乙烯-偏氯乙烯共聚物、聚丙烯等的一种以上。
二氧化碳气不透过性密闭容器的形状，可采用例如软管、袋、小囊、注射器、安瓿、具密封栓塞的杯或瓶等，只要可密封内容物并可简单取出的任何容器均可使用。除了上述例举以外，一般常见或常用的容器形状均可适用，并无特别限制，这些容器可为一次性使用的容器，也可为依需要量随时随意取出，并通过密封盖子、栓塞或封口拉链等将剩下的二氧化碳外用组合物完全密封保存，下次开封后仍可继续使用的构造的容器，可视用途及需要适当选用。
根据本发明的二氧化碳外用组合物1，二氧化碳溶解于粘性液的方法，只要是二氧化碳不能形成气泡状而溶解于粘性液中的方法就可以，而二氧化碳的溶解度无论是饱和浓度或该浓度以下，甚至过饱和状态均可。二氧化碳呈过饱和溶解状态的本发明二氧化碳外用组合物1，根据所使用的增粘剂的种类、浓度等以及溶解后的二氧化碳的浓度，而通过该组合物的粘性及表面张力来抑制二氧化碳的挥散。还有，即使无法完全抑制其挥散时，溶解的二氧化碳也不会全部挥散掉，而通过组合物的粘性及表面张力，在溶存的二氧化碳的分压与外气气压的差并不相差太大的溶解度下使其挥散停止的缘故，可保持该组合物中仅得到美容或医疗效果所需二氧化碳，因此，使用上无任何问题。
本发明的二氧化碳外用剂组合物1的较佳制造方法，是将作为原料的至少水与增粘剂导入二氧化碳气不透过性密闭型混合机内部，随后，在将该混合机内部减压使该原料脱气，并填充二氧化碳气而持续保持密闭状态的工序中，至少在填充二氧化碳气保持密闭状态的工序的期间，包含将原料混合以使增粘剂溶解或膨润的工序为其特征(以下此方法称为“制造方法1-1”)。原料的脱气方法，只要能使该混合机内部减压至大气压以下的并无特别限定，通常可使用真空泵等。使用能保持内部密闭并可减压的混合机以制造增粘剂的水溶液或悬浮液，或膨润液，可举例如真空乳化机等，将市售的机械直接使用并无不可，但如使用适于本发明的制造方法的制造装置当然也可以。制造的步骤为例如首先将必须原料的水与增粘剂，及必要时加入其它原料投入二氧化碳气不透过性密闭型混合机之内部，就以原状或一边混合一边混合机内部减压使原料脱气，此时，也可将原料用机械搅拌以促进脱气的同时使原料混合，或进一步赋予超音波或振动，或者加热等以促进脱气均可进行。脱气的条件根据所用原料的种类及份量等而不同，且在脱气工序中不仅是气体，连水分也会减少的缘故，在本制造方法1-1中，对这些条件全部先做了一番考虑，水的添加量以能补偿脱气工序中所减少的分量为宜。脱气的程度虽然越高越好，但无必要完全脱气。还有，虽然也可一边脱气一边填充二氧化碳，但二氧化碳将会由脱气带走，在制造收率方面存在问题。
脱气完了之后，接下工序是将二氧化碳填充于混合机内，此时，为使二氧化碳能迅速且普遍均匀地溶解于整个原料混合物内，最好将原料通过机械式搅拌等一边混合一边填充二氧化碳。二氧化碳的溶解量在一定液温下达到饱和浓度，大约依赖二氧化碳的填充量，因此，可通过二氧化碳的填充量以调节二氧化碳对原料混合物的溶解量。还有，由于二氧化碳在液温越低时其溶解量越多的缘故，最好在不影响原料的混合的范围内降低液温。
将二氧化碳溶解于原料混合物而制备成本发明的二氧化碳外用组合物1之后，将其填充于二氧化碳不透过性密闭容器内，并密封为佳。作为填充方式，只要该组合物的表面张力具有足够防止溶解的二氧化碳气挥散的强度，便可移至填充装置进行一般的填充作业。如非上述的情形时，为防止溶解于该组合物的二氧化碳气挥散，就不要将调制后的组合物自调制所用二氧化碳不透过性密闭型混合机中取出在大气中填充，而改以直接连接该混合机而不受外面大气影响的封闭型填充机填充。必要时，在填充开始前先将该填充机内部的空气以二氧化碳气置换，再将该组合物填充于二氧化碳不透过性密闭容器后，立即封闭容器为佳。填充量无论是充满二氧化碳不透过性密闭容器或未充满该容器均可行，如果为后者时，容器内会产生间隙，此间隙部分的气体最好以二氧化碳气置换较佳。如在大气中填充二氧化碳外用组合物1时，只要该组合物中的二氧化碳气消失量在不影响二氧化碳外用组合物1的预期美容或医疗效果的范围内时，也可在大气中进行填充。
本发明的二氧化碳外用组合物1的另一较佳的制造方法(以下称“制造方法1-2”)，是将作为原料的至少水及增粘剂导入二氧化碳不透过性密闭型混合机中并予以混合，随之将二氧化碳在大气压(外气压)以上的压力充填入混合机中，而使必要量的二氧化碳以非气泡状态溶解于混合原料中。其次，将二氧化碳外用组合物1慢慢减压以使该组合物之内部不产生气泡，而得到二氧化碳呈非气泡状态溶解于其中的粘性物(即二氧化碳外用组合物1)，随即迅速填充于密闭容器等。填充时最好在二氧化碳气氛下填充，则可防止二氧化碳从该组合物中挥散。
本发明的二氧化碳外用组合物2的较佳制造方法，是含有将原料的至少发酵菌与该菌用培养基、增粘剂及水投入二氧化碳不透过性密闭容器中并予以密封的工序为特征的(以下称为“制造方法2”)。根据制造方法2，则不必使用高价及复杂的制造装置，而可提供制造容易，制造原料也较廉价的制法。其制造步骤是将上述原料，必要时连同其它原料放置于二氧化碳不透过性密闭容器中，并将容器密封，并保持在该菌能发酵的温度范围，直到产生足够量的二氧化碳为止即可。但是所指的其它原料不宜使用有杀菌、灭菌、抑菌作用等足以妨碍该发酵菌的活动的原料。还有，为防止发酵菌以外的微生物的影响，除了该菌之外，其它原料最好事先加以杀菌或灭菌。
制造方法2并不以菌体的繁殖为主要目的，只要能产生必要量的二氧化碳即可，因此可视所用的菌株而适当选择能使二氧化碳产生量较多的温度与时间。发酵工业所用的菌株通常为中温菌，能在常温中发酵，故使用这类发酵菌即可免去为产生及溶解二氧化碳所需的加热或冷却等的工序。如欲缩短制造时间时，可视所用的发酵菌的菌株种类而将其加热至能促进二氧化碳的活泼产生的温度。
制造方法2的制造条件根据所使用的发酵菌的二氧化碳产生量较多的原料、发酵温度或发酵时间、氢离子浓度等，对所要使用的菌株适当选择为佳。该菌用培养基的营养源必要有作为其二氧化碳产生源的碳化物，其它的营养源有时必要是氮源或无机物质等，视所用的菌株适当选择其营养源。碳化物中，从对发酵菌的利用效率等方面来考虑，以碳氢化物为佳。该碳氢化物中可举如葡萄糖、果糖等的单糖类，海藻糖、麦芽糖、乳糖等的二糖类，柠檬酸、苹果酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸等的有机酸等，可从这些中选用一种以上。在这些碳氢化物中因单糖类最容易使用，因此特别优选。由于制造方法2并不以菌体的繁殖为主要目的，因此不必特别添加氮源或无机物质等营养源，而这些原料难免会含有杂质，故通常不用。
一般而言，发酵菌通常会先消耗掉容易利用的营养源，进行发酵，因此，发酵菌培养基的营养源一旦被消耗尽，发酵菌有时也会利用其它营养源来发酵。当增粘剂为有机化合物时，为防止发酵菌将这些当做碳源消耗造成增粘剂的浓度下降，即二氧化碳外用组合物的粘度降低，在制造方法2中，在产生必要量的二氧化碳之后，最好抑止该菌的活动。抑制活动的方法有例如利用高温加热或辐射线/电子射线等的照射、原料混合物的冻结、融解以破坏菌体等，在不妨碍二氧化碳外用组合物2的调制的范围内，可适当选择使用。
发酵菌可选自霉菌、酵母类、细菌类、放线菌类所构成组中的一种以上。所使用的菌株根据目的可选用一般发酵工业等所用的发酵菌中的菌株，或从自然界采取的二氧化碳发生量多的变异种菌株，也可将既存的菌株为基础经热处理、酸处理、放射线照射等的物理处理，或使用氮芥类的烷基化剂、5-溴脱氧尿苷等的碱类似物、吖啶橙等的色素类、亚硝酸或联氨等的其它化合物加以化学处理，甚至利用细胞融合或遗传基因重组等的生物科技来制造符合目的的新菌株。还有，根据目的选用各种能产生氨基酸或有机酸、维生素、酶、多糖类等的生理活性物质等的菌株或制造这种菌株，而可制造对二氧化碳的美容及医疗效果具有相加或相乖效果的二氧化碳外用组合物2。举例，如使用棒状杆菌属(Corynebacterium)或短菌属(Brevibacterium)、芽孢杆菌属(Bacillus)等氨基酸产生菌株，即可附带氨基酸的保湿效果；如使用乳酸杆菌属(Lactobacillus)的乳酸产生菌株可赋予乳酸的保湿效果；如使用醋酸菌、假单胞菌属、杆菌属等的好气性菌或乳酸菌、大肠杆菌等的通常嫌气性菌株则可产生过氧化氢酶(catalase)或超氧物岐化酶(superoxidedismutase)等的去活性氧酶，而可抑制皮肤的老化等，因此可制得适于美容的二氧化碳外用组合物。
在制造方法2中，发酵菌中由于乳酸菌与酵母在食品方面等的使用经验长且有其菌体直接为人饮用的实绩，同时，其活动在酸性领域中较活泼的关系，故使用这类发酵菌特别适合。一般而言，发酵菌在氧气丰富的环境下能从碳源主要产生二氧化碳及水，因此，在制造方法2中，最好含有使用含氧丰富的原料的方法，及在将原料投入二氧化碳不透过性密闭型混合机内时，同时将氧气或含氧气丰富的空气导入其内部并予密闭的方法，至少为两者中的一个。
具体实施方式以下根据实施方式对本发明进行更具体地说明，然而本发明并不局限于这些实施例。
〔实施例1〕将精制水作为原料水投入真空乳化机中使其达到内容积的50％容量，将该精制水的分量作为总量的95.4重量份，另取海藻酸钠3重量份及羧甲基纤维素钠1.5重量份作为增粘剂，取羟苯甲酸甲酯0.1重量份作为防腐剂慢慢地一边加入，并利用旋转式螺旋桨一边搅拌，用10分钟将该乳化机之内压从大气压(760mmHg)减压至360mmHg，且继续搅拌，接着将压力调整为1kg/cm2的二氧化碳气导入该乳化机内，并将内压回复为大气压之后，打开该乳化机的排气用阀将内部气体排出外部，且继续将二氧化碳气导入5分钟之后，乳化机内的气体已由二氧化碳气取代。随即关闭排气用阀，中断二氧化碳气的导入，使该真空乳化机呈密闭状态，并继续搅拌，而当内压变成低于大气压时，将二氧化碳气导入以使内压回复至大气压。当内压与大气压平衡时，保持所定值的状态下连续搅拌3小时，然后在密封状态下静置一天，调制成根据制造方法1-1的二氧化碳外用组合物1。
〔实施例2〕在聚丙烯制管中，装入精制水95重量份为原料水，海藻酸丙二醇酯3重量份、羟甲基纤维素钠1重量份为增粘剂，葡萄糖0.5重量份为发酵菌培养基，均匀混合以调制粘性组合物，进一步将酵母菌0.5重量份作为发酵菌加入粘性组合物中并加以搅拌均匀后，随即用栓塞将管密封。在室温的下静置一星期之后，用高压灭菌器在120℃下加热20分钟以杀菌，制得根据制造方法2的二氧化碳外用组合物2。
〔实施例3〕在聚丙烯制管中，装入精制水94重量份为原料水，海藻酸钠4重量份为增粘剂，酵母菌1重量份为发酵菌，葡萄糖1重量份为该发酵菌的培养基互相混合均匀之后，随即将管以栓塞密封，在室温下静置二天之后，浸于80℃的热水中经20分钟之后，调制成根据制造方法2的二氧化碳外用组合物2。
〔实施例4〕在聚丙烯制管中，装入精制水94重量份为原料水，海藻酸钠4重量份为增粘剂，葡萄糖1重量份为发酵菌培养基互相混合均匀以制得粘性组合物，进一步将酵母菌1重量份作为发酵菌混合于该组合物之后，随即用栓塞将管密封，在40℃的温度下静置4小时后，浸于80℃的热水中20分钟，调制成根据制造方法2的二氧化碳外用组合物2。
〔实施例5〕在聚丙烯制管中，装入精制水98.2重量份为原料水，鹿角菜胶1重量份为增粘剂，酵母菌0.4重量份为发酵菌，葡萄糖0.4重量份为该菌的培养基混合均匀之后，随即用栓塞将管密封，在室温下静置二日后，浸于80℃热水中20分钟，调制得到根据制造方法2的二氧化碳外用组合物2。
〔实施例6〕在聚丙烯制管中，装入精制水93重量份为原料水，羧乙烯聚合物5重量份为增粘剂，葡萄糖1重量份为发酵菌用培养基混合均匀之后，进一步混合酵母菌1重量份作为发酵菌，随即将管以栓塞密封，在40℃的温度下静置3小时后，浸于80℃热水中20分钟，即调制成根据制造方法2的二氧化碳外用组合物2。
〔实施例7〕在聚丙烯制管中，装入精制水94重量份为原料水，果胶4重量份为增粘剂，酵母菌1重量份为发酵菌，葡萄糖1重量份为该菌的培养基充分混合之后，随即将该管以栓塞密封，在40℃的温度下静置1小时之后，浸于80℃热水中20分钟，即调制成根据制造方法2的二氧化碳外用组合物2。
〔实施例8〕在真空乳化机中投入其内容积的50容量％的精制水作为原料水，并以该精制水的量为95.4重量份，将海藻酸钠3重量份及羧甲基纤维素钠1.5重量份作为增粘剂，羟苯甲酸甲酯0.1重量份作为防腐剂慢慢慢地一边加入，并利用旋转式螺旋桨一边搅拌均匀之后，将该乳化机之内压从大气压(760mmHg)加压至1100mmHg，且将二氧化碳气导入，使二氧化碳以非气泡状态溶解于上述原料混合物中。随后，使原料混合物之内部不发生气泡地将乳化机之内压慢慢地减压至回复大气压，接着立即填充于密闭容器内而调制成根据制造方法1-2的二氧化碳外用组合物1。
〔比较例〕将含气泡状二氧化碳之外用剂(以下称“比较例外用剂”)，根据特开2000-319187号公报的实施例109，调制成通过碳酸盐与酸的反应以产生二氧化碳的组合物中的一个。
其中，酸含有物的制造是使用柠檬酸25重量％，乙基纤维素25重量％，梭状羧甲醚纤维素钠50重量％，以湿式挤出造粒法制成长约4mm、直径约1mm的多孔性柱状颗粒。
含碳酸盐组合物的制造是在精制水89.6重量％中溶解以碳酸氢钠2.4重量％，并慢慢地一边加温至60℃，一边慢慢地加入海藻酸钠4.0重量％、乙基纤维素2.0重量％、羧甲基纤维素钠2.0重量％，一边搅拌使之均匀溶解，溶解后，静置一夜，使冷却至室温而制得粘性组合物。
随后，将上述酸含有物1重量份与上述粘性组合物20重量份混合而调制成含气泡状二氧化碳的二氧化碳外用剂。
〔评价试验〕将依上述各例所制得的二氧化碳外用组合物以下述方式加以评价。
〔评价1〕手的美白、美肌效果对21～41岁的女性七人，取实施例1～8的二氧化碳外用组合物中任一种5克薄薄涂敷于左手背全面，另取比较例之外用剂5克同样涂敷于右手背全面，涂敷实施例1～8的二氧化碳外用组合物的受试人全部的左手背立刻变红，被认为血流增加，但涂敷比较例之外用剂的右手背则未被认为有血流增加。5分钟之后，将手背上各组合物完全擦拭干净，涂敷实施例1～8的二氧化碳外用组合物的受试人全部的左手背显然可看出比涂敷前及比右手背变得较白且有透明感，并成为具发潮柔滑的肌肤。特别是使用实施例4的二氧化碳外用组合物的效果更佳。涂敷比较例之外用剂的右手背与涂敷前比较，没有一个人被认为有如前述使用本发明组合物的美容效果。
〔评价2〕颜面的部份消瘦、美白、美肌效果对21～41岁的女性七人，取实施例4的二氧化碳外用组合物10克薄薄涂敷于右半脸，另取比较例的含气泡状二氧化碳的二氧化碳外用剂10克同样涂敷于左半脸。涂敷实施例4的二氧化碳外用组合物的受试人全部的右半脸立刻变红，被认为血流增加，但涂敷比较例之外用剂的女性全部的左半脸则未被认为有血流增加。7分钟之后，将脸上各组合物完全擦拭干净，涂敷实施例4的二氧化碳外用组合物的全部女性的右半脸与左半脸比较，显现更白、有透明感而变成柔润滑顺的肌肤，同时口角更显明而脸颊看来更小，但涂敷比较例之外用剂的左半脸与涂敷前比较，无一人被认为有显现如前述的效果。
〔评价3〕对擦伤的效果对12岁男童的右大腿部创伤(约4cm×7cm)涂敷实施例1的二氧化碳外用组合物5克，再于其上贴覆创伤被覆材料(商品名称Tegedame，3M保健公司制造)。治疗每日进行一次，第二天出血已完全停止，第五天完全治愈伤口并未留下痕迹。
〔评价4〕对特异反应性(Atopy)皮肤炎的效果对29岁男性的两手手背的疮痂带出血的特异反应性皮肤炎患处涂覆实施例3的二氧化碳外用组合物10克，每日一回涂敷十分钟，12天后，虽疮痂犹存，本来青黑的皮肤颜色大约已正常化。之后，一个星期涂敷二次，连续实施二个月后，疮痂已消失，皮肤颜色完全复原。
〔评价5〕对青春痘的治疗对17岁男性的额头长出伴有红点的许多青春痘涂覆实施例5的二氧化碳外用组合物5克，每日一次涂覆十分钟，第一天涂覆后红点稍减，皮肤全部的粗糙感获得改善，经过六天之后，青春痘完全消失，皮肤变白且滑润。
产业上利用的可能性从以上说明可知，本发明的二氧化碳外用组合物，只要使用少量薄薄涂敷，短时间内即可获得有效的美容及医疗效果。本发明的二氧化碳外用组合物的制造方法，使用二氧化碳不透过性密闭型混合机即可简单地大量生产二氧化碳以非气泡状态溶解于粘性物中的本发明二氧化碳外用组合物。还有，本发明的另一种制造方法，是在可密闭容器中使发酵菌产生二氧化碳而得以将二氧化碳外用组合物的制造与对密闭容器的填充一次完成之外，且通过菌株所生二氧化碳对美容及医疗效果产生相加或相乘作用的二次代谢产物，而可制得附加价值更高的二氧化碳外用组合物。因此，本发明的二氧化碳外用组合物非常适合用做化妆品或医药用外用剂等。
权利要求
1.一种二氧化碳外用组合物，其特征在于，在至少由水及增粘剂所构成的粘性物中，以非气泡状态溶解有二氧化碳。
2.一种二氧化碳外用组合物，其特征在于，至少含有发酵菌与该菌的代谢产物、增粘剂、水及二氧化碳。
3.权利要求1或2的二氧化碳外用组合物，其特征在于，相对于组合物总重量含该增粘剂0.01～15重量％。
4.权利要求1～3任一项的二氧化碳外用组合物，其特征在于，该增粘剂是选自海藻酸钠、海藻酸丙二醇酯、鹿角菜胶、羧甲基纤维素钠、羧乙烯聚合物、透明质酸钠、果胶及聚乙烯吡咯烷酮所构成组中的一种以上。
5.一种二氧化碳外用组合物的制造方法，其特征在于，该方法包含有将作为原料的至少水与增粘剂导入二氧化碳不透过性密闭型混合机内部并密闭，在将该混合机内部减压使该原料脱气，并填充二氧化碳气使该密闭型混合机内部充满二氧化碳气的状态下，将该原料混合调制成二氧化碳以非气泡状态溶解于该原料中的粘性物的调制工序。
6.一种二氧化碳外用组合物的制造方法，其特征在于，该方法包含有将作为原料的至少水与增粘剂导入二氧化碳不透过性密闭型混合机内部并密闭，将二氧化碳以大气压力以上的压力填充于该混合机内部，并将该原料混合使二氧化碳以非气泡状态溶解于该原料中，且不使原料混合物产生气泡那样地慢慢减压，调制二氧化碳以非气泡状态溶解的粘性物的调制工序。
7.一种二氧化碳外用组合物的制造方法，其特征在于，该方法包含有将作为原料的至少发酵菌与该菌用培养基、增粘剂及水导入二氧化碳不透过性可密闭容器内部，然后将容器加以密封的工序。
8.权利要求2的二氧化碳外用组合物，其特征在于，该发酵菌为酵母菌或乳酸菌。
9.权利要求7的二氧化碳外用组合物的制造方法，其特征在于，该发酵菌为酵母菌或乳酸菌。
全文摘要
本发明提供一种具有二氧化碳以非气泡状态溶解于至少由水及增粘剂所构成的粘性物中的二氧化碳外用组合物及其制造方法。该二氧化碳外用组合物的制造方法为在将至少含有水及增粘剂作为原料导入二氧化碳气不透过性密闭容器内，并将此容器内部减压以使原料脱气后，充填二氧化碳气而持续保持密闭状态的工序中，至少在充填二氧化碳气而保持密闭状态的工序的间，包含将原料混合以调制成粘性物的工序。此外，另一种二氧化碳外用组合物则至少含有发酵菌及该菌的代谢产物、增粘剂、水及二氧化碳。这样的二氧化碳外用组合物，即使少量使用也可简便地获得显著的美容及医疗效果。
文档编号A61K8/04GK1592627SQ02823489
公开日2005年3月9日 申请日期2002年12月27日 优先权日2001年12月28日
发明者田中雅也 申请人:新化学人股份有限公司