专利名称：五仁醇胶囊作为制备治疗失眠药物的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种具有治疗失眠作用的药物的应用。
背景技术：
随着社会的发展，人们的生存压力加大，患有失眠、神经衰弱、抑郁、焦虑等病症的群体逐渐扩大，上到60-70岁老人，下至15-16岁的少年都患有不同程度的失眠。失眠严重地影响人们的生活、工作及身心健康。治疗失眠虽有不使用药物的方法，但长期失眠及严重失眠的患者必须依靠镇静催眠药治疗。世界各地对于镇静催眠药的需求量呈逐年递增趋势。目前临床上治疗失眠使用的镇静催眠西药制剂存在耐药性、依赖性、成瘾性及出现共济失调，谵忘等不良反应，长期服用改变人的反应能力，造成生殖及性功能下降，临床应用逐步缩小，而中药制剂普遍存在疗程长、起效慢、效果弱的不足。
发明内容
本发明将五仁醇胶囊用于心肾不交、心胆气虚、心脾不足者所致的失眠症，它提供了一种五仁醇胶囊作为制备治疗失眠药物的应用，是一种用途发明，五仁醇胶囊具有治疗失眠药物的作用，每粒五仁醇胶囊的净含量为0.3-0.5g，其中含五味子乙素4.0-20mg。五仁醇胶囊为天然中药材中提取的有效成分，用现代制药新技术制成的胶囊剂，用五仁醇胶囊治疗失眠、心悸、气短、神疲体倦、胆怯易惊、健忘、虚烦、食少、腰膝酸软、舌象、脉象等是一种新的用途发明，具有药效显著、起效快、毒副作用小、安全性高的优点。
具体实施例方式
一五仁醇胶囊具有治疗失眠药物的作用，每粒五仁醇胶囊的净含量为0.3-0.5g，其中含五味子乙素4.0-20mg。五仁醇胶囊基本上由五味子仁组成，五仁醇胶囊中还含有碳酸钙和淀粉。
具体实施例方式
二五仁醇胶囊作为制备治疗失眠药物的制备方法为取五味子仁，干燥，粉碎成粗粉，加75％的乙醇回流提取三次，第一次加4倍量75％的乙醇，回流3小时，第二次加3倍量75％的乙醇，回流2小时，第三次加3倍量75％的乙醇，回流1小时，合并提取液，静置48小时，吸取上清液，减压回收乙醇，再加90％的乙醇回流2小时，滤过，收集滤液，减压回收乙醇，得五仁醇浸膏，加入适量碳酸钙和粗粉混合，在80℃以下干燥，粉碎成细粉，过筛，混匀，装入胶囊，即得。
以小鼠为对象的药效学实验一、实验目的灌胃五仁醇胶囊0.6g·kg-1、1.2g·kg-1、2.4g·kg-1(小鼠体重)测定对小鼠自主活动的影响，观察对戊巴比妥钠阈下剂量小鼠入睡和戊巴比妥纳阈值睡眠时间的影响。
二、实验材料1，受试药(1)，五仁醇胶囊，每粒胶囊含内容物0.40g，折合成生药为1.60g。(2)，安定。前两种药实验时用0.5％浓度的羧甲基纤维素配成所需浓度的混悬液。(3)，朱砂安神丸。(4)，戊巴比妥钠。
2，实验动物昆明种小白鼠，体重21-25g，雌雄兼用。
三、方法和结果1，对小鼠自主活动的影响。
取体重21-25g重雌雄兼用小鼠60只，随机分六组，每组10只。六组分别为空白对照组(以等量蒸馏水)、朱砂安神丸组5.0g·kg-1(小鼠体重)、安定组2mg·kg-1(小鼠体重)和五仁醇胶囊0.6g·kg-1、1.2g·kg-1、2.4g·kg-1(小鼠体重)低、中、高三个剂量组。给药前将小鼠置于小鼠自主活动箱内适应5分钟后记录小鼠2分钟内走动时间和前双肢向上抬举次数，挑出上肢抬举在15-30次/2分钟正常值范围内的小鼠进行实验。小鼠灌胃给药体积为0.2mg/10g(体重)，分别于给药后30分钟，60分钟时按同法测定小鼠走动时间及双前肢抬举次数。
结果五仁醇胶囊中、高剂量组，朱砂安神丸组，安定组可使小鼠自主活动明显减少，与空白对照组比较有显著的差异P＜0.05和0.01；五仁醇胶囊中、高剂量组与安定组无明显的差异P＞0.05，与朱砂安神丸组比较有显著差异。
2，对小鼠戊巴比妥钠阈下催眠剂量的影响试验前ip对戊巴比妥钠阈值下剂量进行预试验其剂量为25mg。
取体重21-25g重雌雄兼用小鼠78只，随机分6组，每组13只，分组与给药剂量同小鼠自主活动实验。各组小鼠灌胃给药体积0.2ml/10g体重。于给药30分钟后小鼠分别腹腔注射戊巴比妥钠25mg/kg，0.1ml/10g(体重)即观察并记录小鼠入睡只数(15分钟内小鼠翻正反射消失达2分钟以上鼠数作为入睡数)计算入睡率以X2检验进行统计。
结果五仁醇胶囊中、高剂量组、安定组能明显促使戊巴比妥钠阈下剂量的小鼠进入睡眠，其入睡率为69.2％、92.3％、76.9％与空白对照组比较有极显著的差异；五仁醇胶囊小剂量组入睡率是38.4％虽较对照组提高，但无显著的差异；朱砂安神丸组入睡率46.2％。五仁醇胶囊中、高剂量组与安定组无显著差异。
3，对小鼠戊巴比妥钠睡眠时间的影响试验前ip对戊巴比妥钠入睡时间进行预试验其剂量为40mg·kg-1。
取体重21-25g重，雌雄兼用小鼠72只，每组12只，分组与给药剂量同前2组，小鼠灌胃给药体积0.2mg/10g(体重)，于给药后30分钟，小鼠腹腔注射戊巴比妥钠40mg·kg-1，0.1ml/10g体重，即记录小鼠睡眠时间(以翻正反射消失为入睡时间，从翻正反射消失到恢复时间为睡眠持续时间)。
结果五仁醇胶囊中、高剂量组、朱砂安神丸组，安定组对戊巴比妥钠睡眠时间明显延长与空白对照组比较P＜0.05和0.01；五仁醇胶囊小剂量组睡眠时间虽延长但与对照组无显著的差异P＞0.05，且作用强于朱砂安神丸。
四、总结五味子具有收敛固涩，益气生津、补肾宁心等功效，临床用于多症治疗，本实验的五味子提取物针对宁心功效用于心悸失眠的治疗，其实验结果表明五仁醇胶囊能抑制小鼠自主活动，对小鼠入睡率增加和小鼠睡眠时间延长与戊巴比妥钠均有协同作用，说明五仁醇胶囊有明显的镇静安神作用。实验中五仁醇胶囊各剂量组随剂量增加作用加强呈现明显的量效关系，五仁醇胶囊中、高剂量组作用与安定相似且优于朱砂安神丸组。
急性毒性试验一、摘要五仁醇胶囊小鼠灌胃急性毒性观察分五个剂量组，各组之间药物剂量组距为0.75。一次性给药后观察一周内对药物反应并记录死亡动物数，用综合法计算半数致死量LD50。
二、试验目的小鼠经灌胃给药观察，急性毒性反应症状及死亡情况，计算出LD50及95％可信限，为药效学及临床安全用药提供参考依据。
三、实验材料1，受试药五仁醇胶囊，用0.5％羧甲基纤维素混悬液配制成所需浓度。
2，试验动物体重19-22克的昆明种小白鼠，雌雄各半，每组20只。
四、方法通过预试找出0％和100％估计致死量(Dmin，Dmax)，正式实验时取体重19-22克重小鼠100只，雌雄各半，对五仁醇胶囊进行LD50测定。
小鼠禁食不禁水12小时，根据预试结果Dmin为9.5g·kg-1(小鼠体重)，Dmax为30g·kg-1(小鼠体重)，组间剂量比值1∶r＝1∶0.75。小鼠分为5个剂量组，即30.0g·kg-1、22.5g·kg-1、16.9g·kg-1、12.6g·kg-1、9.5g·kg-1(小鼠体重)。各剂量组等体积不等浓度0.3ml/10g(体重)，一次性灌胃组给药后即刻起连续观察一周并详细记录各组小鼠的反应症状及死亡情况。
五、结果30.0g·kg-1剂量组，给药后2-3分钟小鼠表现为明显的神经抑制现象，少动，闭目伏卧持续10-20分钟后转为神经兴奋状态，蹦跳、步态不稳、阵发性痉挛、角弓反张、对外刺激亢进40分钟后其中18只流涎、流泪，逐渐出现呼吸急促，发现20只小鼠均因呼吸抑制而死亡。
22.6g·kg-1剂量组表现症状同30g·kg-1组，死亡时间延长，至2-5小时，17只小鼠死亡，3只小鼠兴奋后进入抑制状态，24小时后症状缓解。
16.9g·kg-1剂量组给药后5小时内死亡7只，20小时内死亡5只。死亡12只小鼠均伴有流涎，流泪及运动障碍、对外刺激亢进症状。存活小鼠反应以抑制症状为主，8-20小时症状缓解，恢复正常。
12.6g·kg-1剂量组，给药10-15分钟出现神经抑制现象，症状同上。1只出现活动障碍4小时后恢复正常，其余19只小鼠均在4-5小时内恢复正常。
各组存活小鼠恢复正常后七天内观察饮食、粪便均正常，毛色光泽，活动自如，无神经兴奋和抑制反应出现，皮肤粘膜无充血、出血、水肿，体重均增加。
死亡小鼠经解剖肉眼观察心、肝、脾、肾、肾上腺实质脏器均无异常改变。气管、口腔分泌物增多，鼻唇周围的毛均被分泌物浸湿。
六、总结五仁醇胶囊经灌胃给药LD50为16.15g·kg-1，95％可信限为14.7-17.7g·kg-1。死亡原因分析可能为呼吸抑制，导致循环衰竭所致。
以人为对象的药效学实验一、病例选择的标准中医诊断标准(1)，有失眠的典型症状；入睡困难，时常觉醒，睡而不稳或醒后不能再睡；晨醒过早；夜不能入睡，白天昏沉欲睡；睡眠不足5小时。(2)，有反复发作史。
中医辩证(1)心胆气虚症失眠多梦，时易惊醒，胆怯怕声，心悸气短，舌质淡，苔薄白，脉细弱或弦细。(2)，心肾不交症失眠多梦，心悸气短，神疲健忘，腰膝酸软，舌质淡红，脉沉细。(3)，心脾两虚症失眠多梦，心悸气短，神疲体倦，食纳减少，舌质淡红，苔薄白，脉细弱。
从市级以上医院和门诊选择具有失眠典型症状，持续在一个月以上者47例，年龄在18-65岁之间，其中男25例，女22例，平均年龄为35.5岁；排除病例标准(1)，凡是全身性疾病如疼痛、发热、咳嗽、手术等，以及外界环境干扰因素引起者；(2)，年龄在18周岁以下或65岁以上者，妊娠或哺乳期妇女，对本药过敏者；(3)，合并有心血管、肺、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病者，精神病患者；(4)，凡不符合纳入标准，未按规定用药，无法判断疗效或资料不全等，影响疗效和安全性判断者。
二、疾病的诊断标准(1)，失眠轻度夜间睡眠时常觉醒或睡而不稳，晨醒过早，但不影响工作；失眠中度夜间睡眠不足4小时，但仍能坚持工作；失眠重度彻夜不眠，或夜间睡眠不足3小时难以坚持正常工作。(2)，心悸轻度偶有发生或体力劳动时出现；心悸中度时有发生或轻微活动后出现；心悸重度经常发生或静息时经常出现。(3)，气短轻度活动后气短；气短中度稍动即气短；气短重度静息时常觉气短。(4)，神疲体倦轻度精神不振，易疲倦，可坚持体力劳动和日常工作；神疲体倦中度精神疲乏，常感疲倦，勉强坚持日常工作；神疲体倦重度精神极度疲乏，经常四肢无力，不能坚持日常工作。(5)，胆怯易惊轻度偶尔发生；胆怯易惊中度时有发生；胆怯易惊重度经常发生。(6)，健忘轻度记忆力稍有减退，不影响工作；健忘中度记忆力明显减退，有时对很熟悉的事物不能回忆；健忘重度记忆力严重减退，不能正常交谈与处理日常事物。(7)，虚烦轻度偶有发生；虚烦中度时有发生；虚烦重度经常发生。(8)，食少轻度食欲差，饭量未减；食少中度食欲极差，饭量减少1/2以内；食少重度无食欲，饭量减少1/2以上。(9)，腰膝酸软轻度偶有发作，很易缓解；腰膝酸软中度反复发作，休息后可缓解；腰膝酸软重度持续发作，不易缓解。(10)，舌象轻度舌质略淡，苔薄白；舌象中度舌质淡，苔白；舌象重度舌质淡白，苔白。(11)，脉象轻度脉沉略无力；脉象中度脉沉细；脉象重度脉沉弱。
三、用药所含成份用五味子仁、碳酸钙和淀粉制成的五仁醇胶囊，每粒五仁醇胶囊的净含量为0.3-0.5g，其中含五味子乙素4.0-20mg。
四、用药方法口服五仁醇胶囊，每日一次，每次6粒，晚饭后两小时或睡前半小时服用，重症患者可依病情酌情增加用量，连续服用1-2周，一个月为一个疗程，治愈者可随时停药。
五、疗效的判断标准参照《中药新药治疗失眠的临床指导原则》制订如下标准1、临床痊愈睡眠时间恢复正常或夜间睡眠在6小时以上，睡眠深沉，醒后精神充沛。2、显效睡眠明显好转，由重度转为轻度，或中度基本恢复，但全身症状尚未达到临床痊愈标准。3、有效睡眠时间较治疗前有所增加，重度转为中度，中度转为轻度。4、无效失眠无改善或反加重。
六、疗效结果分析总例数47，其中临床痊愈40人，显效3人，有效2人，无效2人，总有效率95.7％。
权利要求
1.一种五仁醇胶囊作为制备治疗失眠药物的应用，其特征在于五仁醇胶囊具有治疗失眠药物的作用。
2.根据权利要求1所述的五仁醇胶囊作为制备治疗失眠药物的应用，其特征在于每粒五仁醇胶囊的净含量为0.3-0.5g，其中含五味子乙素4.0-20mg。
3.根据权利要求1所述的五仁醇胶囊作为制备治疗失眠药物的应用，其特征在于五仁醇胶囊基本上由五味子仁组成。
4.根据权利要求3所述的五仁醇胶囊作为制备治疗失眠药物的应用，其特征在于五仁醇胶囊中还含有碳酸钙和淀粉。
5.根据权利要求1所述的五仁醇胶囊作为制备治疗失眠药物的应用，其特征在于五仁醇胶囊作为制备治疗失眠药物的制备方法为取五味子仁，干燥，粉碎成粗粉，加75％的乙醇回流提取三次，第一次加4倍量75％的乙醇，回流3小时，第二次加3倍量75％的乙醇，回流2小时，第三次加3倍量75％的乙醇，回流1小时，合并提取液，静置48小时，吸取上清液，减压回收乙醇，再加90％的乙醇回流2小时，滤过，收集滤液，减压回收乙醇，得五仁醇浸膏，加入适量碳酸钙和粗粉混合，在80℃以下干燥，粉碎成细粉，过筛，混匀，装入胶囊，即得。
全文摘要
五仁醇胶囊作为制备治疗失眠药物的应用。目前临床上治疗失眠使用的镇静剂催眠西药制剂存在耐药性，依赖性、成瘾性及出现共济失调，谵忘等不良反应，五仁醇胶囊具有治疗失眠药物的作用，每粒五仁醇胶囊的净含量为0.3－0.5g，其中含五味子乙素4.0－20mg。用五仁醇胶囊治疗失眠、心悸、气短、神疲体倦、胆怯易惊、健忘、虚烦、食少、腰膝酸软、舌象、脉象等是一种新的用途发明，具有药效显著、起效快、毒副作用小、安全性高的优点。
文档编号A61K31/075GK1444964SQ0311142
公开日2003年10月1日 申请日期2003年4月8日 优先权日2003年4月8日
发明者陈志歆, 张怡, 施东, 刘风雷 申请人:黑龙江省医药工业研究所