专利名称：经鼻吸收用组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及经鼻吸收用组合物，涉及组合物中所含类鸦片镇痛剂的生物体内吸收性优异，副作用少的经鼻吸收用组合物。
背景技术：
与类鸦片受体特异地结合，对中枢神经系统产生强烈镇痛作用的类鸦片镇痛剂的镇痛效果极强，该类鸦片镇痛剂奏效的疼痛包括术后疼痛和癌性疼痛。类鸦片镇痛剂分为作为麻药和对神经药物管理法的规制对象的麻药和其以外的非麻药，该分类根据运用时精神上、肉体上依赖形成的强烈程度，并不是根据类鸦片镇痛剂所具有的药理作用和临床效果的不同(参照临床和研究，78卷3号(平成13年3月)，481-485)。
类鸦片镇痛剂对大量存在于中枢神经系统的类鸦片受体(目前作为亚类，已知μ、κ、δ、σ、ε等)起到显效剂作用，发挥强镇痛效果。类鸦片镇痛剂有多种，各自的药理学特性来源于对于类鸦片受体的亲和性和结合时固有活性的不同。例如，分类为麻药的吗啡是μ受体的完全激动剂，而分类为非麻药的丁丙诺啡是μ受体的部分激动剂，并且对κ受体具有亲和性，因此与吗啡相比具有耐性形成弱的特征。类鸦片镇痛剂的镇痛效果极强，如果重视对其副作用的理解和对策，没有理由对其使用犹豫不绝。
癌症晚期患者约70％的主要抱怨是癌性疼痛，为了有效地去除该疼痛，自古以来在类鸦片镇痛剂中一直给予作为麻药类镇痛剂的盐酸吗啡。此外，最近癌症患者的疼痛控制逐渐在系统地施行，近年来，作为医药用吗啡制剂，一般使用经口缓释制剂。
作为这些经口缓释制剂，包括例如1日2次经口给药的硫酸吗啡缓释制剂(商品名MS-Contin(注册商标))，或1日1次经口给药的硫酸吗啡缓释制剂(商品名Kadian(注册商标))，给药这些制剂，获得80％左右的平均除痛率，癌症晚期患者的癌性疼痛产生的痛苦得到缓和。
但是，在这些经口缓释制剂中也不可能完全不存在问题，使用MS-Contin、Kadian的同时，产生的副作用的发生率也达到约50％以上。该副作用主要是消化系统的副作用，可以列举例如便秘、恶心、呕吐、口渴、食欲不振等，此外，作为中枢神经系统的副作用，可以列举困倦、错乱等(药局Vol.53，No.4(2002))。
此外，作为用于治疗癌性疼痛的镇痛配方，仅仅使用用于抑制1日中伴随着缓和的起伏而持续的疼痛的“基础镇痛药”，难于满足患者的需要，另外开据对于时而突发的突发疼痛(incident pain)的“临时速效性镇痛药”使患者自身携带以能够依其判断即可给药变得极为重要。突发疼痛接二连三地袭来的时期(由于其后疼痛进一步增强，也称为breakthrough pain)就不用说了，即使仅用“基础镇痛药”在几乎全天能使疼痛缓和的时候，也会担心患者受到突发疼痛的袭击，因此另外开据“临时速效性镇痛药”处方使其携带是非常重要的。如上所述，癌性疼痛治疗，特别是以伤害感受性疼痛为主要发痛机理的癌疼痛的类鸦片疗法可以认为是由长时间发挥稳定的镇痛效果的类鸦片制剂的定期给药和速效性的类鸦片制剂的临时给药的组合构成的，认为无论缺了哪一个，类鸦片疗法都不成立(参照临床和药物治疗(2002)，Vol.21，No.10，1032-1038)。
根据世界卫生组织(WHO)所倡导的“从癌的疼痛中解放”，癌性疼痛的治疗目标，第一是不受疼痛的妨碍以确保夜间的良好睡眠，第二是使白天安静时的疼痛消失，第三是使身体运动时的疼痛消失。从这些方面来看，通常镇痛剂的给药以经口给药为基本，致力于发挥镇痛效果的有效血药浓度的维持，在不能经口给药时，进行经直肠给药、皮下给药或经静脉给药。特别是为了实现有效血中浓度的维持，要定期给药镇痛剂，但吗啡在初期给药中的副作用为剧烈的恶心和呕吐，如果在该初次给药时被恶心、呕吐所烦扰，可以想见连续给药吗啡变得困难。
此外，当为消化系统的癌症时，多数情况下经口给药困难，进行非经口给药。但是，多数患者对于经直肠给药(栓剂)具有抵抗感，而且在皮下给药或经静脉给药时的注射伴有疼痛，反复进行注射在给药部位产生肌肉萎缩等问题，因此开发不具有这些问题的类鸦片镇痛剂的要求高。但是，恶心、呕吐等副作用与作为主作用的镇痛效果的有用性相比，不应看作是太大的问题，现状是目前为止对于使副作用减轻的类鸦片镇痛剂进行了积极的制剂开发研究。
本发明者目前为止对经口给药困难的药物的新型给药途径进行了研究，作为其方法之一，对经鼻给药进行了研究。即，已确认在作为经鼻给药中给药部位的鼻腔中，其鼻粘膜固有层中静脉丛发达，药物通过该鼻粘膜被吸收，进入全身循环系统。
此外，本发明者还确认该经鼻给药方法作为使给予的药物的副作用的产生减轻的方法，是极其优异的方法，而且提出了生物体内吸收性好而且给药时在鼻腔内不具刺激性的经鼻给药制剂用的各种载体。
例如，在特开平11-322582号中，作为用于经鼻吸收的药物用载体，提出了具有多个空隙，表面积为0.1～0.4m2/g、比重为约0.5～1.0、结晶粒径在15～300μm范围的载体。当经鼻给予该载体时，据记载由于不会到达肺并且在附着到鼻粘膜后由于其自重而落下，因此附着在载体上的药物在生物体内吸收性良好。此外，特开平8-27031号中公开了使分子量40000以下的生理活性药物附着到平均粒径250μm以下的多价金属化合物载体上的经鼻吸收用组合物，但对于作为本发明药剂的类鸦片镇痛剂没有任何记载。
此外，在上述专利中，公开了各种多价金属化合物载体，但其中对于碳酸钙或磷酸钙从类鸦片的附着性、溶出性、滞留性等方面出发是特别优选的类鸦片经鼻制剂用载体没有公开。被认为优选的乳酸钙、硬脂酸镁、氢氧化铝、氧化镁等在经鼻给药时由于鼻腔内的水分而溶解或呈油状，由于对于鼻腔粘膜的刺激性强等原因，已判明不适宜作为经鼻制剂用载体。
发明内容
此次，本发明者着眼于作为使类鸦片镇痛剂的副作用减轻的给药手段的经鼻给药方法，对于副作用发生的频率高，以盐酸吗啡为代表的类鸦片镇痛剂，考虑是否通过经鼻给药可以实现副作用的减轻，调制经鼻给药制剂，进行了研究。
其结果令人惊奇地发现通过使类鸦片镇痛剂附着到特定的多价金属化合物载体上来经鼻给药，获得了优于经口给药时的生物体内吸收性，此外，与经口给药比较，生物体内吸收性的增长好，而且生物利用性(bioavailability)优异。
此外，在类鸦片镇痛剂中已判明通过经鼻给药可以发现与静脉内给药相匹敌的生物体内吸收性。采用该经鼻给药所获得的优于经口给药时的生物体内吸收性的事实是使给药量减少，从而必然可以使副作用发生的频率减轻。特别是经鼻给药产生的生物体吸收性的增长好和生物体利用性好不仅适用于癌性疼痛的持续痛而且适用于突发痛，对于苦于剧烈疼痛的癌症患者而言是极其有益的。
即，本发明提供经鼻吸收用组合物，其使类鸦片镇痛剂的有效给药量均一地分散、附着结合到由平均粒径500μm以下的碳酸钙和/或磷酸钙构成的载体上。
此外，本发明提供经鼻吸收用组合物在术后疼痛或癌性疼痛用镇痛药制造上的应用，该经鼻吸收用组合物使类鸦片镇痛剂的有效给药量均一地分散、附着结合到由平均粒径500μm以下的碳酸钙和/或磷酸钙构成的载体上。
此外，本发明提供术后疼痛或癌性疼痛的治疗方法，其特征在于将使类鸦片镇痛剂的有效给药量均一地分散、附着结合到由平均粒径500μm以下的碳酸钙和/或磷酸钙构成的载体上的组合物鼻腔内给药。
即，本发明者通过在目前为止提出的作为经鼻吸收用载体的多价金属化合物载体中，选择碳酸钙和/或磷酸钙，使其上均一地分散、附着麻药类或非麻药类的类鸦片针痛剂中，经鼻给药，本发明在确保良好的生物体内吸收性方面具有一特征。
图1表示本发明的试验例1～3和比较例中得到的血浆中吗啡浓度的推移和时间关系的曲线图。
图2和3表示本发明的试验例4中得到的血浆中丁丙诺啡浓度的推移和时间关系的曲线图。
图4表示本发明的试验例5中得到的血浆中芬太尼浓度的推移和时间关系。
具体实施例方式
本发明的经鼻吸收用组合物中使用的类鸦片镇痛剂包括麻药类和非麻药类的类鸦片镇痛剂两者。这里，所谓麻药类类鸦片镇痛剂是在上述类鸦片镇痛剂中受麻药和对神经药管理法限制的药剂，可以是所谓的天然麻药类、合成麻药类的任何一种。此外，所谓非麻药类类鸦片镇痛剂，是指与上述麻药类镇痛剂比较，连续使用时身体上、精神上的依赖性少，习惯性弱的药剂，是具有镇痛效果的药剂。这些药剂主要以经口制剂或注射制剂用于癌症晚期患者的癌性疼痛的缓和。
作为本发明中使用的该类鸦片镇痛剂，具体地，可以列举选自鸦片、鸦片/吐根配合制剂、吗啡、吗啡/阿托品配合制剂、鸦片碱制剂、鸦片碱/阿托品配合制剂、鸦片碱/东莨菪碱配合制剂、乙基吗啡、羟考酮、羟考酮/阿托品配合制剂、哌替啶(pethidine)、哌替啶(pethidine)/左洛啡烷配合制剂、可待因、二氢可待因、芬太尼、达哌啶醇/芬太尼配合制剂、羟帝巴酚、左啡诺、达而丰、美沙酮、氢吗啡酮和哌替啶(meperidine)的麻药类类鸦片镇痛剂；或选自丁丙诺啡、布托啡诺、喷他左辛、喷他左辛/纳洛酮配合制剂、地佐辛、曲蚂多和依他佐辛的非麻药类类鸦片镇痛剂的任何一个，或其在药学上允许的盐。
作为这里所说的药学上允许的盐，优选使药学上允许的酸作用的酸附加盐，优选与盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸等无机酸的盐；与草酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、醋酸、乳酸、对甲苯磺酸、甲磺酸等有机酸的盐。更优选与盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、酒石酸、柠檬酸的盐。
作为更具体的类鸦片镇痛剂，可以列举选自鸦片、鸦片/吐根配合制剂、盐酸吗啡、硫酸吗啡、盐酸吗啡/硫酸阿托品配合制剂、盐酸鸦片碱制剂、盐酸鸦片碱/硫酸阿托品配合制剂、盐酸鸦片碱/氢溴酸东莨菪碱配合制剂、盐酸乙基吗啡、复方羟考酮(盐酸羟考酮/盐酸氢化可塔宁)、复方羟考酮/硫酸阿托品配合制剂、盐酸哌替啶、盐酸哌替啶/酒石酸左洛啡烷配合制剂、磷酸可待因、磷酸二氢可待因、芬太尼、柠檬酸芬太尼、达哌啶醇/柠檬酸芬太尼配合制剂、羟帝巴酚、左啡诺、达而丰、美沙酮、氢吗啡酮和哌替啶(meperidine)的麻药类类鸦片镇痛剂，或选自盐酸丁丙诺啡、酒石酸布托啡诺、喷他左辛、盐酸喷他左辛、盐酸喷他左辛/纳洛酮配合制剂、地佐辛、盐酸曲蚂多、氢溴酸依他佐辛的非麻药类类鸦片镇痛剂的任何一个。
作为更优选的类鸦片镇痛剂，可以列举吗啡、芬太尼、丁丙诺啡和它们的酸附加盐。作为这些优选的类鸦片镇痛剂的具体例，可以列举盐酸吗啡、硫酸吗啡、盐酸吗啡/硫酸阿托品配合制剂、芬太尼、柠檬酸芬太尼、达哌啶醇/柠檬酸芬太尼配合制剂和盐酸丁丙诺啡。
上述类鸦片镇痛剂目前为止作为经口制剂、或注射制剂、栓药制剂使用，目前为止采用使用了微粉末载体的经鼻给药的使用方法尚未全面研究。特别是作为类鸦片镇痛剂，该药物连续给药产生习惯性、沉溺性等问题，其使用受到很大限制，因此制剂化研究困难。
另一方面，在本发明提供的经鼻吸收用组合物中使用的载体为碳酸钙和/或磷酸钙。以往研究的鼻腔内给药制剂中的载体，为了有效成分的生物体内吸收性，优选水溶性的载体。但是，根据本发明者的认识，认为水溶性的载体未必好，已判明本发明中使用的碳酸钙和/或磷酸钙这样的不溶解于水而附着于鼻粘膜上的载体，能高效地放出作为载附的有效成分的类鸦片镇痛剂，确保通过鼻粘膜吸收到生物体内。
作为以往的载体，可以列举碳酸钙、磷酸钙、乳酸钙、硬脂酸钙、氢氧化铝、氧化铝、碳酸镁、氢氧化镁等。但是，其中，乳酸钙在鼻腔粘膜上完全溶解，另外硬脂酸钙在鼻腔粘膜上成为油状物，因此不是优选的载体。此外，氢氧化铝、氧化铝、碳酸镁、氢氧化镁的刺激性强，作为鼻腔内给药制剂的载体使用存在若干问题。
对此，本发明中已判明使用的碳酸钙和/或磷酸钙与类鸦片镇痛剂的亲和性良好，在类鸦片镇痛剂的载体上的附着性和从载体的放出性极为良好，而且在对鼻腔粘膜无刺激方面也特别优异。其中，特别优选碳酸钙。
作为本发明中使用的载体的这些碳酸钙或磷酸钙，可以1种单独使用，也可以并用。
此外，这些载体的平均粒径为500μm以下，优选250μm以下，更优选100μm以下，其中，已判明平均粒径在20～100μm范围的载体特别优选。
因此，作为具体的形态，本发明为经鼻吸收给药用麻药制剂，该制剂使类鸦片镇痛剂均一地分散、附着结合到平均粒径20～100μm的磷酸钙和/或碳酸钙的载体上。
其中，作为更具体的形态，本发明为经鼻吸收用组合物，其特征在于类鸦片镇痛剂是盐酸吗啡、硫酸吗啡、盐酸吗啡/硫酸阿托品配合制剂、芬太尼、柠檬酸芬太尼、左哌啶醇/柠檬酸芬太尼配合制剂、盐酸丁丙诺啡，载体是碳酸钙。
作为更具体的形态是，①经鼻吸收用组合物，其使作为类鸦片镇痛剂的吗啡或其酸附加盐均一地分散、附着结合到平均粒径20～100μm的碳酸钙载体上，②经鼻吸收用组合物，其使作为类鸦片镇痛剂的丁丙诺啡或其酸附加盐均一地分散、附着结合到平均粒径20～100μm的碳酸钙的载体上，③经鼻吸收用组合物，其使作为类鸦片镇痛剂的芬太尼或其酸附加盐均一地分散、附着结合到平均粒径20～100μm的碳酸钙的载体上。本发明对于术后疼痛或癌性疼痛等疼痛的治疗有效，对癌性疼痛的突发疼痛和/或持续疼痛的治疗特别有效。
本发明提供的组合物中含有的类鸦片镇痛剂的作为有效给药量的使用量因应选择的各个物质、应处理的对象疾病、所需的给药次数、必要的各个治疗效果等而不同。当通过鼻腔内给药使用本发明的组合物时，例如，可以通过与已知的其他制剂的生物利用度比较决定含有该活性物质的制剂的治疗效果。
一般地，当经口给予类鸦片镇痛剂时，例如在盐酸吗啡的情况下，其给药量为10、30和60mg/片。与此相比，如后述的实施例中记载的那样，当使用本发明提供的经鼻吸收用组合物经鼻给药时，与经口给药相比生物体内吸收性增长好，另外生物学的利用性优异。因此，在本发明中，作为至少1次的给药量，以上述经口给药的含量为基准，可以使其含有比其少的量。
因此，当制造本发明的组合物时，例如，类鸦片镇痛剂的含量因制剂重量而异，例如每100重量％制剂配合0.01～50％，优选配合0.02～40％左右。
此外，构成本发明的经鼻吸收用组合物的载体的碳酸钙和/或磷酸钙的配合量也因制剂重量而异，例如，通过每100重量％制剂配合50～99.99％，优选配合40～99.98％左右，可以获得良好的经鼻吸收。
在本发明提供的经鼻吸收用组合物中，为了改善制剂的物性、外观或气味等，根据需要也可以添加公知的润滑剂、结合剂、稀释剂、着色剂、保存剂、防腐剂、除臭剂等添加剂。作为该润滑剂，可以列举例如滑石、硬脂酸及其盐、蜡等；作为结合剂，可以列举例如淀粉、糊精、明胶、羟丙基纤维素等；作为稀释剂，可以列举例如淀粉、乳糖等；作为着色剂，可以列举例如红色2号等；作为保存剂，可以列举例如抗坏血酸等；作为防腐剂，可以列举例如对羟基苯甲酸酯等；作为除臭剂，可以列举例如薄荷醇。
其中，作为结合剂，更优选一起配合例如以米粉为代表的淀粉、糊精、明胶、羟丙基纤维素等水溶性高分子化合物。该以米粉为代表的淀粉、糊精、明胶、羟丙基纤维素等水溶性高分子化合物使本发明提供的经鼻给药制剂中的载体和类鸦片镇痛剂良好结合，而且在制造工序中的冷冻干燥时还起到防突沸剂的作用。
为了制备本发明提供的含有类鸦片镇痛剂的有效给药量的经鼻吸收用组合物，可以通过将作为本发明的特殊载体、由平均粒径500μm以下的粉末乃至结晶状的生理学上允许的碳酸钙和/或磷酸钙构成的载体和作为有效成分的类鸦片镇痛剂混合而制备。
具体地，例如，该混合可以如用乳钵进行混合那样，边施加压力和剪切力边进行。
在这种情况下，在本发明的经鼻吸收用组合物的制造中使用的载体，其平均粒径为250μm以下，优选100μm以下，更优选20～100μm。另一方面，类鸦片镇痛剂优选尽可能为微粉末，其平均粒径通常为20μm以下，优选为10μm以下。
更详细地说，将类鸦片镇痛剂的有效给药量与根据需要的结合剂，例如含有淀粉0.1～10重量％、优选1～5重量％左右的水溶液混合，将该混合液冷冻干燥。然后，在混炼湿度55％左右下将该冷冻干燥粉末与本发明的载体混炼，得到目的产物-鼻腔内给药组合物，其为类鸦片镇痛剂均匀地附着结合在载体上的微粉末。
此外，本发明的经鼻吸收用组合物也可以通过将类鸦片镇痛剂的有效给药量、载体和根据需要的结合剂分散到水中，进行冷冻干燥而制造。
制造方法并不限于上述方法，可以有各种变形、应用。
这样制备的经鼻吸收用组合物，为了防止使用前(例如在向鼻腔内给药前)活性物质损失，可以填充到低脂(low-grease)型胶囊中，然后适当包装，优选密封包装。作为该密封包装，可以将发泡包装-铝包装组合。此时整个工序的湿度优选60％以下。
实施例以下通过试验例例示本发明的经鼻吸收用组合物的特异效果。
试验例1选择盐酸吗啡作为类鸦片镇痛剂，选择碳酸钙作为载体，调制本发明的经鼻吸收用组合物。详细地说，混合盐酸吗啡(使用盐酸吗啡粉末“Sankyo”)2.0mg、碳酸钙37.2mg和米粉0.4mg，搅拌后放置5分钟，适量添加冷冻干燥用的精制水，进行混炼，用冷冻干燥机(EVAC社制)在-40℃的条件下使其冷冻干燥。冷冻干燥后，用约4小时使其升温到25℃，向其添加硬脂酸钙0.4mg作为润滑剂。制剂总重量为40.0mg。
作为载体的碳酸钙，使用其平均粒径为62μm的碳酸钙。
使用雄性恒河猴(体重3.35～4.05kg)1组3只，经鼻给予(单次)上述组合物40.0mg，给药后在0分、5、10、20、30、60、120和240分后从头部皮静脉或隐静脉采血(约2mL)，用液相色谱-质谱分析(LC-MS/MS)法测定血浆中的吗啡量(盐酸吗啡)。
经鼻给药使用UNISIA JECS CO.制的粉末经鼻吸收剂给药器具(猴用JetRiser)。
作为比较例1，将盐酸吗啡(使用盐酸吗啡粉末“Sankyo”)2.0mg封入胶囊中，经口给药，同样进行采血，用LC-MS/MS法测定血浆中的吗啡量(盐酸吗啡)。
其结果一并示于表1。
表1血浆中吗啡浓度(盐酸吗啡) 单位ng/mL
注-表示检测限(4.3ng)以下。
试验例2和3选择盐酸吗啡作为类鸦片镇痛剂，选择碳酸钙作为载体，调制本发明的经鼻吸收用组合物。详细的调制法按照上述试验例1进行。
作为试验例2的组成，其为盐酸吗啡2.0mg、碳酸钙37.6mg、硬脂酸钙0.4mg(制剂总重量40.0mg)，作为试验例3的组成，其为试验例1的组成的4倍量的盐酸吗啡8.0mg、碳酸钙148.8mg、米粉1.6mg、硬脂酸钙1.6mg(制剂总重量160.0mg)。
作为载体的碳酸钙，使用其粒径为约62μm的碳酸钙。
使用试验例1中使用的雄性恒河猴(体重3.35～4.05kg)，在试验例2中为1组3只，在试验例3中为1组2只，经鼻给予(单次)上述组合物，给药后在0分、5、10、20、30、60、120和240分后从头部皮静脉或隐静脉采血(约2mL)，用LC-MS/MS法测定血浆中的吗啡量(盐酸吗啡)。
经鼻给药使用UNISIA JECS CO.制的粉末经鼻吸收剂给药器具(猴用JetRiser)。
其结果一并示于表2。
表2血浆中吗啡浓度(盐酸吗啡) 单位ng/mL
由上述进行的试验例1～3的各种血浆中浓度变化，根据使用了线性最小二乘法的不依赖于模型的方法(残差法)算出血浆中浓度变化的消失相的消失速度常数(Kel)，半衰期(T1/2)通过T1/2＝Ln(2)/Kel求出。此外，最高血中浓度(Cmax)由实测值求得，血浆中浓度-时间曲线下面积(AUC)截止到给药时间t，以梯形法得到的值算出。将这些药物动态参数(Pharmacokinetic parameter)的平均值一并示于下表3用于比较。
此外，将试验例1～3和比较例中得到的血浆中吗啡浓度的变化与时间的关系作图，示于图1。
表3药物动态参数(Pharmacokinetic parameter)
从上述表1～表3所示的结果和图1所示的结果可以确认，本发明的经鼻吸收用组合物在给药后5分钟～10分钟中便获得了迅速的吸收，可以持续地获得10～20ng/mL以上的血中浓度，该血中浓度被认为是人的有效镇痛血中浓度。
此外，在本试验例1～3中，为了观察到镇痛、镇静效果，每经过一定时间观察动物的症状，观察用镊子夹起恒河猴的皮肤和肌肉时的反应。
对于试验例1的动物1、2，在给药后30～60分钟，对于动物3，在给药后60分钟，即使用镊子夹起也无反应，确认获得了镇痛效果。
从上述的结果可以理解，本发明的经鼻吸收用组合物的有用性好。
此外，从药物动态参数的比较可以看到，相对于盐酸吗啡2mg经口给药，采用相同的2mg的经鼻吸收用组合物给药，判明具有Cmax为3～4倍，AUC为约15～20倍的吸收促进作用。
试验例4选择盐酸丁丙诺啡作为类鸦片镇痛剂，选择碳酸钙和硬脂酸钙作为载体，调制本发明的经鼻吸收用组合物。详细地说，混合用玛瑙研钵粉碎并用100目筛过筛的盐酸丁丙诺啡(MACFARLAN SMITH社制)10.8mg和碳酸钙1969.2mg，然后添加适量的精制水，进行混炼。用冷冻干燥机(共和真空技术社制)在约-40℃的条件下使其冷冻干燥。冷冻干燥后，用约4小时使其升温到25℃，得到冷冻干燥试料1961.9mg。向其添加硬脂酸钙19.6mg作为润滑剂，然后用83目筛过筛。制备的制剂总重量为1980.2mg。作为载体的碳酸钙，使用其平均粒径为约46μm的碳酸钙。
盐酸丁丙诺啡10.8mg与丁丙诺啡10.0mg相当。
使用雄性短尾猴(体重2.60～3.00kg)1组3只，以丁丙诺啡计为0.1mg/kg的用量经鼻给予(单次)上述组合物，给药后在0分钟、10、30、60、120、240和480分钟后从头部皮静脉或隐静脉采血(约2mL)，用液相色谱-质谱(LC-MS/MS)分析法测定血浆中的丁丙诺啡量。
经鼻给药使用UNISIA JECS CO.制的粉末经鼻吸收剂给药器具(猴用JetRiser)。
作为比较例，以丁丙诺啡计为0.1mg/kg的用量静脉内给药盐酸丁丙诺啡，同样进行采血，用LC-MS/MS法测定血浆中的丁丙诺啡量。
此外，以丁丙诺啡计为0.1mg/kg的用量直肠内给药丁丙诺啡栓剂(Lepetan栓剂大冢制药社制)，同样进行采血，用LC-MS/MS法测定血浆中的丁丙诺啡量。
将其结果分别示于以下表4(试验例4经鼻给药)、表5(比较例2静脉内给药)和表6(比较例3直肠内给药)。此外，将其结果作图，示于图2和图3。
表4血浆中丁丙诺啡浓度(单位ng/mL)
表5血浆中丁丙诺啡浓度(单位ng/mL)
表6血浆中丁丙诺啡浓度(单位ng/mL)
从表4～表6的结果可以判明，本发明的经鼻给药制剂在给药后5分钟～10分钟中便获得了迅速的吸收，与市售的盐酸丁丙诺啡的栓药制剂(Lepetan栓剂)比较，显示极高的血中浓度，此外，其血中浓度与静脉内给药比较，为约1/4左右，显示出良好的生物体内吸收性。此外，可以确认能长时间维持对镇痛有效的血中浓度。
试验例5
选择柠檬酸芬太尼作为类鸦片镇痛剂，选择碳酸钙和硬脂酸钙作为载体，调制本发明的经鼻吸收用组合物。详细地说，混合柠檬酸芬太尼2.073mg和碳酸钙344.6mg，搅拌后放置5分钟，然后添加适量的冷冻干燥用的精制水，进行混炼，用冷冻干燥机(共和真空技术社制)在约-40℃的条件下使其冷冻干燥。冷冻干燥后，用约4小时使其升温到25℃，向其中添加硬脂酸钙3.503mg作为润滑剂。制剂总重量为350.2mg。作为载体的碳酸钙，使用其粒径为约65μm的碳酸钙。
使用雄性短尾猴(体重2.60～3.30kg)1组3只，以芬太尼计为0.03mg/kg的用量经鼻给予(单次)上述组合物，给药后在0分钟、10、30、60、120、240和480分钟后从头部皮静脉或隐静脉采血(约2mL)，用液相色谱-质谱(LC-MS/MS)法测定血浆中的芬太尼量。
此外，经鼻给药使用UNISIA JECS CO.制的粉末经鼻吸收剂给药器具(猴用JetRiser)。
作为比较例，以芬太尼计为0.03mg/kg的用量静脉内给药柠檬酸芬太尼，同样进行采血，用LC-MS/MS法测定血浆中的芬太尼量。
将其结果分别示于以下表7(试验例5经鼻给药)、表8(比较例4静脉内给药)。
此外，其推移示于图4。
表7血浆中芬太尼浓度(单位ng/mL)
表8血浆中芬太尼浓度(单位ng/mL)
从表7和表8所示的结果可以判明，本发明的含有柠檬酸芬太尼的经鼻给药制剂显示出与静脉内给药获得的芬太尼的血中浓度相同的血中浓度，生物体内吸收性极好。此外，将经鼻给药和静脉内给药中血浆中芬太尼浓度的变化和时间的关系作图，从图4可以判明，经鼻给药产生的生物体内吸收性增长与静脉内给药相匹敌，其血中浓度的变化也显示出与静脉内给药同等程度的变化。此外，在一般状态观察中，也观察到显示镇痛的表现。
从这点上判断，本发明提供的经鼻给药制剂对于苦于剧烈疼痛的癌症患者而言是极其有益的。
如上所述，本发明提供经鼻给药用的类鸦片镇痛剂组合物以及经鼻给药用制剂，其与目前为止提出的经口、经皮或经直肠给药制剂相比，副作用的发生率极低，镇痛效果的显现迅速，而且在生物学的利用性(bioavailability)方面优异。特别是采用经鼻给药，给药后镇痛效果的迅速显现使癌症晚期患者的癌性疼痛迅速缓和，不仅适用于持续疼痛，而且也适用于突发型疼痛，此外使便秘、恶心、呕吐等消化系统的副作用减轻，这在疼痛控制上是极为有效的，此外不需要注射这样的治疗行为，患者自己或在医生不在的情况下可以使用，苦于疼痛的患者的使用范围广，因此本发明在医疗上的优点很多。
权利要求
1.经鼻吸收用组合物，其使类鸦片镇痛剂的有效给药量均一地分散、附着结合到由平均粒径500μm以下的碳酸钙和/或磷酸钙构成的载体上。
2.权利要求1所述的经鼻吸收用组合物，其中，类鸦片镇痛剂为麻药类或非麻药类的类鸦片镇痛剂。
3.权利要求1或2所述的经鼻吸收用组合物，其中，类鸦片镇痛剂是选自鸦片、鸦片/吐根配合制剂、吗啡、吗啡/阿托品配合制剂、鸦片碱制剂、鸦片碱/阿托品配合制剂、鸦片碱/东莨菪碱配合制剂、乙基吗啡、羟考酮、羟考酮/阿托品配合制剂、哌替啶(pethidine)、哌替啶(pethidine)/左洛啡烷配合制剂、可待因、二氢可待因、芬太尼、达哌啶醇/芬太尼配合制剂、羟帝巴酚、左啡诺、达而丰、美沙酮、氢吗啡酮、哌替啶(meperidine)的麻药类类鸦片镇痛剂，或选自丁丙诺啡、布托啡诺、喷他左辛、喷他左辛/纳洛酮配合制剂、地佐辛、曲蚂多、依他佐辛的非麻药类类鸦片镇痛剂的任何一个，或其在药学上允许的盐。
4.权利要求1或2所述的经鼻吸收用组合物，其中，类鸦片镇痛剂是选自鸦片、鸦片/吐根配合制剂、盐酸吗啡、硫酸吗啡、盐酸吗啡/硫酸阿托品配合制剂、盐酸鸦片碱制剂、盐酸鸦片碱/硫酸阿托品配合制剂、盐酸鸦片碱/氢溴酸东莨菪碱配合制剂、盐酸乙基吗啡、复方羟考酮(盐酸羟考酮/盐酸氢化可塔宁)、复方羟考酮/硫酸阿托品配合制剂、盐酸哌替啶、盐酸哌替啶/酒石酸左洛啡烷配合制剂、磷酸可待因、磷酸二氢可待因、芬太尼、柠檬酸芬太尼、达哌啶醇/柠檬酸芬太尼配合制剂、羟帝巴酚、左啡诺、达而丰、美沙酮、氢吗啡酮、哌替啶的麻药类类鸦片镇痛剂，或选自盐酸丁丙诺啡、酒石酸布托啡诺、喷他左辛、盐酸喷他左辛、盐酸喷他左辛/纳洛酮配合制剂、地佐辛、盐酸曲蚂多、氢溴酸依他佐辛的非麻药类类鸦片镇痛剂的任何一个。
5.权利要求1或2所述的经鼻吸收用组合物，其中，类鸦片镇痛剂是盐酸吗啡、硫酸吗啡、盐酸吗啡/硫酸阿托品配合制剂、芬太尼、柠檬酸芬太尼、左哌啶醇/柠檬酸芬太尼配合制剂、盐酸丁丙诺啡，载体是碳酸钙。
6.权利要求1～5的任一项所述的经鼻吸收用组合物，其中，载体的平均粒径为20～100μm。
7.权利要求1～6的任一项所述的经鼻吸收用组合物，其中，类鸦片镇痛剂的含量为0.01～50重量％，载体的含量为50～99.99重量％。
8.权利要求1～7的任一项所述的经鼻吸收用组合物，其为术后疼痛或癌性疼痛用镇痛药。
9.经鼻吸收用组合物在术后疼痛或癌性疼痛用镇痛药制造上的应用，该经鼻吸收用组合物使类鸦片镇痛剂的有效给药量均一地分散、附着结合到由平均粒径500μm以下的碳酸钙和/或磷酸钙构成的载体上。
10.术后疼痛或癌性疼痛的治疗方法，其特征在于将使类鸦片镇痛剂的有效给药量均一地分散、附着结合到由平均粒径500μm以下的碳酸钙和/或磷酸钙构成的载体上的组合物鼻腔内给药。
全文摘要
本发明提供经鼻给药用组合物，其与经口给药制剂相比，副作用的发生率极低，镇痛效果的显现迅速，而且在生物学的利用性方面优异。经鼻吸收用组合物，其使类鸦片镇痛剂的有效给药量均一地分散、附着结合到由平均粒径500μm以下的碳酸钙和/或磷酸钙构成的载体上。
文档编号A61P25/00GK1674903SQ0381870
公开日2005年9月28日 申请日期2003年7月11日 优先权日2002年7月11日
发明者柳川明 申请人:大鹏药品工业株式会社