专利名称：治疗男性勃起障碍的方法
技术领域：
本发明涉及治疗同时患有其它病症的患者的勃起障碍的方法。
背景技术：
术语“阳痿”是用于表示男性不能使阴茎勃起并维持勃起使足以达到性交满足。术语“勃起障碍”是表示男性不能使阴茎勃起的更精确术语，该勃起是男性性功能多方面的一部分。Droller，M.J.et al.Impotence.ConsensusDevelopment Conference Statement，National Institutes of Health(1993).
勃起障碍可由心理原因(心理勃起障碍)而引起，或由机体原因而引起或由心理及机体双原因引起。机体原因包括生理性、神经性、血管性和激素性病态或上述因素的组合。
正常的勃起生理涉及使肌肉放松的神经冲动。当肌肉紧张时，限制血液流经阴茎动脉。当肌肉松弛时，使血流显著增加。增加的血流使阴茎内的三组勃起组织充盈血液，从而使阴茎不会变软。充盈血液的勃起组织和阴茎肌肉结构给予相邻静脉压力，限制了血流从阴茎流出。阴茎中的血流被限制流出从而促进并维持勃起。
一些激素的不足，如睾酮，或其它激素的增多，如促乳素，能够引起勃起障碍。很多药物，诸如利尿药、抗高血压药、抗惊厥药、麻醉药、酒精和精神调节药物都会由于副作用而引起勃起障碍。Murray，F.T.et al.Amer.J.MedicalSci.30999-109(1995)。
神经和血管的受伤也会导致机体原因的勃起障碍。疾病的作用涉及几个方面。例如，糖尿病会导致对神经和血管的损伤，从而会引起勃起障碍。糖尿病男性患者中有相当比例都患有勃起障碍。糖尿病是引起勃起障碍(ED)的常见发病因素，有糖尿病导致的ED发病机理还没有完全弄清楚(Sullivan，M.E.，etal.，Alterations in endothelin B receptor sites in cavernosal tissue of diabeticrabbitspotential relevance to the pathogenesis of erectile dysfunction.J Urol.1997158(5)1966-72)。糖尿病患者的ED可能是与糖尿病有关的血管疾病的一个体现(Sairam，K.，etal.，Prevalence of undiagnosed diabetes mellitus in male erectiledysfunction.BJU Int.2001 88(1)68-71；Sullivan，M.E.，et al.Nitric oxide andpenile erectionis erectile dysfunction another manifestation of vascular disease？Cardiovasc Res.1999 Aug 15；43(3)658-65)。
微血管疾病是糖尿病的一个特征。已经提倡进行糖尿病、勃起障碍和内皮细胞障碍的关系的研究(De Angelis，L.，et al.，Erectile and endothelialdysfunction in TypeII diabetesa possible link.Diabetologia.2001 44(9)1155-60；Burchardt，T.，et al.，Reduction of endothelial and smooth muscle density in thecorpora cavernosa of the streptozotocin induced diabetic rat.J Urol.2000 164(5)1807-11；Hopfner，R.L.，& Gopalakrishnan，V.，Endothelinemerging role indiabetic vascular complications.Diabetologia.1999 42(12)1383-94)。在其它研究中，勃起障碍已经广泛出现在患有心血管疾病或者糖尿病的患者中，而且心血管疾病提高了勃起障碍的发病率(Sasayama，S.，et al.Men′s Health Study.Epidemiology of Erectile Dysfunction and Cardiovascular Disease，Circ.J.，2000；67656-659)。
耻骨后前列腺根除术(Radical retropubic prostatectomy(RPP))是几十年来治疗局限于器官/样本的前列腺癌的标准方法，然而手术之后的勃起障碍的发生率在选中的病例中高达90％，伴随着外科技术和经历的不同而影响着结果(Zippe，C.D.，et al.，Management of erectile dysfunction following radicalprostatectomy，Current Urology Reports，2495-503(2001)。年龄也是一个因素。尽管约50-70％的年轻男性经过保留神经的前列腺切除术之后能够重新获得勃起功能，而对于年过70的患者其勃起功能恢复率不足10％(Catalona，W.J.，etal.，Nerve-sparing radical prostatectomyevaluation of results after 250 patients.J.Urol.1990；143538-43；discussion 44；Quinlan，D.M.，etal.，Sexual functionfollowing radical prostatectomyinfluence of preservation of neurovascular bundles.J.Urol.1991；145998-1002)。
因此，大多数男性需要进行勃起障碍治疗以求前列腺切除术之后能够获得性功能。采用真空收缩装置、体内注射血管活性药物以及经尿道的血管扩张剂的有效率报道为50-70％，但难以长期维持，一年后的中断率将近50％。
进行治疗治疗勃起障碍的方法包括应用体外设备、性治疗、外科植入假体、将药物直接注射至阴茎、以及局部给药等。上述方法没有一种是彻底有效的。
体外设备包括压脉器(见美国专利U.S.Pat.No.2,818,855)，以及体外使用的真空助勃器。尽管有医生将体外助勃器作为首选治疗方案，而一些患者不愿意采用这样的设备。O′Keefe，M.，et al.Medical Clinics of North America 79415-434(1995)。
症状的性治疗(symptomatic sex therapy)是最初被Masters和Johnson发现有效的，但后来的研究都没有显示明显良好结果。弗洛伊德型治疗并没有给患者提供一个有吸引力的可选方案。Vickers，M.A.，et al.J.Urology 1491258-1261(1993)。
也曾用过外科植入机械设备，诸如铰链形或实心杆及可膨胀的、弹簧驱动或水压假体。一些阴茎假体是有弹性的塑料元件，且具有持久的硬度。然而，这些假体具有持久硬度，这使患者感到不舒服。其它阴茎假体的种类包括外科植入泵，通过泵在弹性硅覆盖物内产生高液体压。植入这些复合设备需要在患者体内植入几种构件，如液体的储库、泵、几个阀门、连接管及类似物，还有被直接植入到阴茎中的构件。其它阴茎假体采用体外电源和频率在50至1000Hz变化的交替磁场源来影响植入阴茎内部的构件。该体内构件感应磁场并引起内部液体储库中的液体从储库流入置于海绵体主体的弹性覆盖物中，从而使阴茎勃起。一些公开物描述了包括永久磁性的假体，该磁性使假体在磁场作用下往复运动，这种运动反过来引起液体从储库被泵入弹性覆盖物中，从而充当感应体外交替磁场的内部构件。然而，尽管这种假体能够为性交带来足够的硬度，但是有报导显示患者及其性伙伴认为阴茎假体仍未能达到其期望。报导的病例叙述了通过海绵腔内注射PGE1治疗一个患者的结果(Keogh，E.J.andEarle，C.M.，Int.J.Impotence Res.，4113，1992)，或通过MUSER(Chew，K.K.，& Stuckey，B.G.A.，Int.J.Impotence Res.，12195-196，2000)以试图减轻阴茎假体的不满程度。
美国专利U.S.Pat.No.4,127,118教导了给予增进勃起药物。该专利教导了一种治疗男性阳痿的方法，该方法通过阴茎内注射一种适宜的血管扩张药，尤其是一种肾上腺能阻断剂或平滑肌松弛剂以增进勃起。
最近，Voss et al.的美国专利U.S.Pat.No.4,801,587教导了一种治疗阳痿的软膏剂。该软膏由血管扩张药罂粟碱、肼苯哒嗪、硝普钠、苯氧基苯沙明或芬妥胺及促进吸收的载体组成的经皮初级制剂。El-Rashidy的美国专利U.S.Pat.No.5,256,652教导了使用水性局部用血管扩张剂组合物，例如罂粟碱和羟丙基-β-环糊精组成的组合物。
环鸟苷3′，5′-单磷酸酯的特异性磷酸二酯酶(cGMP-特异性PDE)抑制剂的生化、生理和临床作用提示了将其用于各种疾病的治疗中，其用于调节平滑肌、肾脏、止血、消炎和/或内分泌的功能。特别是其中的一种同工酶，5 cGMP-特异性磷酸二酯酶(PDE5)，是血管平滑肌中的主要cGMP水解酶，其在阴茎海绵体主体中的表达已有报道。因此，PDE5是治疗性功能障碍的一个有用靶点。已获得PDE5的一个选择性抑制剂，西那地非，其药物商品名为万爱可(VIGRA)。尽管西那地非获得了显著的商业成功，但由于其明显的副作用，包括面额发红(10％发生率)使其销售没有达到预期目标。副作用限制了西那地非在患有视觉异常、高血压的患者尤其是使用有机硝酸盐的患者中的应用(Welds et al.，Amer.J.of Cardiology，83(5A)，pp.21(C)-28(C)(1999))。服用有机硝酸盐的患者使用西那地非时将导致其临床上的血压急剧下降而使患者处于生命危险中。因此，西那地非片包装上标有不能与有机硝酸盐(如，硝酸甘油、异山梨醇单硝酸酯、异山梨醇二硝酸酯、赤藓醇四硝酸酯)连用的禁忌症，以及严禁与其它氧化氮供体以任何形式的连用，或是定期服用或间隔服用，因为西那地非会加强硝酸盐的降低血压的作用。见C.R.Conti et al.，Amer.J.ofCardiology，83(5A)，pp.29C-34C(1999)。因此，即便西那地非已问世，仍需要一种能用于治疗同时患有其它疾病如低血压的患者的性功能障碍的改良药物。
一种方法是寻找其它的口服磷酸二酯酶-5抑制剂，其具有更高的选择性并期望能摆脱西那地非的不良副作用。见U.S.Patent No.6,451,807。两种如上所述的口服磷酸二酯酶-5抑制剂是伐地那非(LevitraTM)和tadalafil(西力士TM)。早期证据表明这两种磷酸二酯酶-5抑制剂与西那地非在对同时患有心绞痛患者接受硝酸盐治疗(禁忌症)，高血压患者接受α-阻断剂治疗时，其相互作用类似。见Gresser，U.，& Gleiter，C.H.，Erectile dysfunctionComparison ofefficacy and side effects of thePDE-5 inhibitors sildenafil，vardenafil and tadalafil.Review of the literature，European J，Med.Res.，2002，7435-446。
然而，寻找更多的特异性抑制剂的方法不一定能解决与口服磷酸二酯酶-5抑制剂一同进行治疗的另一个问题，即相当比例的勃起障碍患者对治疗缺少响应。另一种方法是寻找作用于另一个治疗靶点的另一类药物以治疗对口服磷酸二酯酶-5抑制剂治疗无响应的勃起障碍患者。同时，对于另一些同时患有其它病症如用α-阻滞剂治疗的高血压，或用硝酸盐治疗的心绞痛的患者也提供了一种可选择的治疗方法，因为用口服磷酸二酯酶-5抑制剂治疗是禁忌症或者禁用的情形。
前列腺素E1是前列腺烷酸的衍生物，前列腺烷酸是具有20个碳原子的脂质酸，由通式表示 该物质可购得，如购自Chinoin Pharmaceutical and Chemical Works Ltd.(匈牙利，布达佩斯)，其产品名称为″Alprostadil USP，″；或购自Phannacia & Upjohn，其产品名称为″Caverject″。前列腺素E1与α-环糊精混合可以得到OnoPhannaceuticals(Japan)的产品alprostatil alfadex，以及注射形式的SchwarzPharma(Germany)的产品″Edex″或″Viradex″。
一种商业可购得的产品形式(MUSE，Vivus，Menlo Park CA)是alprostadil以小球形式施用，该小球借助敷药器被沉积在尿道中，该敷药器具有长为3.2cm直径为3.5mm的孔洞(Padma-Nathan，H.，et al.，N.Engl.J.Med.，3361-7(1997)，参见图1)。Padma-Nathan et al.对家庭治疗群进行了研究，32.7％的患者(给药的占10.8％)接受MUSE后抱怨阴茎疼痛，5.1％经受轻微尿道损伤，而接受安慰剂作对照组的上述患者比例分别为3.3％和1.0％。这些副作用的报导频率在随后的研究中各有不同有17-23.6％的患者给予MUSE后感到阴茎疼痛，而给予安慰剂的对照组有1.7％；有4.8％的患者有轻微尿道出血(Peterson，C.A.，et al.，J.Urol.，1591523-1528(1998))。在一项对欧洲人种的研究中，31％MUSE的患者感觉阴茎疼痛或灼烧感，4.8％有尿道出血，有2.9％有严重的睾丸疼痛(Porst，H.，Int.J.Impot.Res.，9187-192(1997))。经受MUSE治疗的患者能够产生至少足以进行性交的勃起的比例是43％(Porst，1997)、65.9％(Padma-Nathan et al.，1997)和70.5％(Peterson et al.，1998)，不过公开的评论已暗示在后两项研究中，患者响应的比例在30-40％之间更准确(Benson，G.，J.Urol.，1591527-1528(1998)。
据报导，尿道内给予溶于1ml的聚氧乙烯乙二醇中的1mg卵磷脂脂质体形式的前列腺素E1比海绵腔体内注射前列腺素E1的效果差(Englehardt，P.F.，etal.，British J.Urology，81441-444，1998)。没有ED患者接受脂质体制剂获得完全的阴茎变硬，25名患者中只有6名达到足以进入阴道的勃起。相反，海绵腔体内注射前列腺素E1能够导致足以进入阴道的勃起，在相同的25名患者中有23名阴茎完全变硬。作者提示前列腺素E1在尿道间的作用可能是由前列腺素E1扩散而引起，首先被扩散到阴茎海绵体(corpus spongiosum)部分，然后进入海绵体(corpus cavernosum)内。
尽管上述机理和药物治疗集中于使阴茎达到足够硬度，甚至当治疗能够形成达到足够硬度时，患者和患者性伙伴也经常是不够满意。患者通常由于疼痛等副作用而中止通过诸如海绵腔体注射或尿道内的栓剂等药物治疗方法。阴茎植入物可以达到硬度，但不能达到足够的肿胀程度。尤其是阴茎龟头缺乏肿胀是患者和其性伙伴的不满之处(见，例如U.S.Patent No 6,418,934；Chew &Stuckey，2000)。
发明概述本发明提供了用于治疗同时患有其它病症的患者的勃起功能障碍的药物学方法，其包括将勃起诱导量的半固体组合物置于舟状窝(fossa navicularis)中，所述组合物包括有效量的血管活性前列腺素和促渗剂。同时患有的病症至少是糖尿病、高血压、心脏病、前列腺切除后的恢复、或对口服磷酸二酯酶-5抑制剂治疗无效的勃起功能障碍中的一种。
在一个优选实施方案中，本发明提供了用于治疗同时患有糖尿病的患者中的勃起功能障碍的方法。在另一个优选实施方案中，本发明提供了用于治疗同时患有高血压的患者中的勃起功能障碍的方法。在又一个优选实施方案中，本发明提供了用于治疗同时患有心脏病的患者中的勃起功能障碍的方法。在一个优选实施方案中，本发明提供了用于治疗处于前列腺切除后恢复中的患者的勃起功能障碍的方法。在进一步的一个优选实施方案中，本发明提供了用于治疗对口服磷酸二酯酶-5抑制剂治疗无效的患者的勃起功能障的方法。
对患有勃起功能障碍的患者并同时至少患有一种糖尿病、高血压、心脏病、前列腺切除术后的恢复或对口服磷酸二酯酶-5抑制剂无效的勃起功能障碍的患者进行有效治疗，其通过将勃起诱导量的半固体血管活性前列腺素组合物置于舟状窝中，所述组合物包括约0.05mg-约0.8mg剂量的血管活性前列腺素、促渗剂、选自多糖胶以及聚丙烯酸聚合物的聚合增稠剂、选自C1-C8脂肪醇、C8-C30脂肪酯、及其混合物的亲脂性成份、以及酸缓冲体系。在一个优选实施例中，血管活性前列腺素是前列腺素E1。优选的半固体组合物为单位剂量包装，且每单位剂量中前列腺素E1的适宜剂量为约0.05mg-约0.8mg，优选约0.1mg-约0.5mg。在另一个实施例中，每单位剂量中前列腺素E1的剂量为约0.1mg-约0.3mg。
优选的促渗剂为烷基-2-(N-取代的氨基)-链烷酸酯、(N-取代的氨基)-烷醇-链烷酸酯，或这些物质的混合物。缓冲体系为组合物提供的PH值范围为约3-约7.4。优选的PH值为约3-约6.5，最优选为约3.5-约6。如果需要，还可以包括稳定剂、防腐剂和乳化剂。在一些实施例中，组合物表现出非牛顿流变学特征，适宜地包括剪切稀化的多糖胶或剪切稀化的聚丙烯酸聚合物。在一个实施例中，组合物是触变性的。另一个实施例中，组合物是假塑性的。在优选的实施例中，组合物具有的粘度为约5,000厘泊(cps)-约20,000cps，更优选为约70,00厘泊(cps)-约13,000cps。
一个优选的适用于舟状窝内应用的药物组合物包括前列腺素E1、促渗剂、修饰的多糖胶、亲脂性化合物以及酸缓冲体系。促渗剂选自烷基-2-(N-取代的氨基)-链烷酸酯、烷基-2-(N，N-二取代的氨基)-链烷酸酯、(N-取代的氨基)-烷醇-链烷酸酯、(N，N-二取代的氨基)-烷醇-链烷酸酯、其药学可接受盐以及上述物质的混合物。亲脂性化合物可为C1-C8脂肪醇、C8-C30脂肪酯、或上述的混合物。如果需要，还可以包括稳定剂、防腐剂和乳化剂。
在另一个实施例中，本发明提供了组合物在制备治疗同时患有至少一种下列病症的患者的勃起功能障碍的药物中的应用，所述组合物包含前列腺素E1、促渗剂、选自多糖胶和聚丙烯酸聚合物的剪切稀化的聚合物、亲脂性化合物、酸缓冲体系，所述其它病症为诸如糖尿病、高血压、心脏病、前列腺切除后的恢复或对口服磷酸二酯酶-5抑制剂治疗无效的勃起功能障碍。
组合物的施用形式可以是半固体，其适用于在舟状窝内使用。作为舟状窝内制剂，这些组合物提供的前列腺素有效地渗透进阴茎龟头中，从而无需使组织中前列腺素的浓度过量就能产生生物利用度。组合物进一步表现出降低了的灼烧感、敏感度和对局部组织的损伤。这些药物组合物优选以单独剂量进行包装。
根据说明书和权利要求书的内容，其它的进一步目的、用途、特征、优点、实施例等对于本领域技术人员是显而易见的。
图1是人阴茎解剖结构的纵切面图。
图2是人阴茎末端的解剖纵切面详解示意图。
图3A和3B是图示给予局部用前列腺素E1组合物的方法示意图。图3A图示了对阴茎口两侧的龟头挤压以使导管打开。图3B图示了无需将给药器或投放器的端口进入阴茎口，而通过张开的阴茎口滴加药物。
优选实施方式的详述已发现，适用于治疗与其它病症同时存在的勃起功能障碍的半固体前列腺素E1组合物被置于紧邻阴茎口的天然开阔区域中是有利的。本发明中的“同时患有其它病症”是指患有勃起功能障碍的患者的医学病症。
舟状窝提供了能够理想地使用药物组合物的有限空间。此部位是具线纹的非角质化成层鳞状上皮，并因此与龟头和阴茎其它部位的表皮不同，而且与角质化的尿道内皮的柱状上皮所不同。与阴茎外表皮的角质化上皮相比，舟状窝的内皮促进了渗透。已发现，在舟状窝给予本发明组合物会产生意料之外的高疗效和低局部副作用。
舟状窝提供了适于使用半固体药物组合物并使药物停留的天然开阔部分。当将半固体药物置于其中时会很好地阻碍药物从该部位、阴茎口和尿道的狭窄出口流出。流动的被阻碍与通道横截面积和长度成比例。因此，选择后的适宜粘度的半固体药物会处于小窝内，从而便于如血管扩张剂的活性成份的吸收。组合物的粘度适宜的范围为约5,000cps-约20,000cps，优选为约7,000cps-约13,000cps。
舟状窝是天然防御系统的一部分，其预防体内感染。舟状窝具有比相邻阴茎尿道松质部位(pars spongiosa region)更强的免疫能力。在舟状窝的有限空间内存积半固体药物并不会阻碍其作为由人为因素带来污染物而导致疾病的天然屏障，如阻碍污染物从阴茎表面直接进入阴茎尿道内。舟状窝中较高比例的肝糖和菌落提供了天然的较低pH值，因此在酸性范围内的较低pH值的组合物由于其酸性而促进了前列腺素E1的溶解，也更易于使人适应，而没有造成对组织的灼烧感。
适用于本发明的半固体组合物和促渗剂在美国专利6,046,244、6,118,020和6,323,241中有详细描述，这些专利在此引用为参考文献。
参见图1，该图显示了人阴茎的基本结构。阴茎龟头130中的舟状窝110是男性尿道内腔的天然扩大部位，其延伸至尿道口128，并与尿道下垂部位112(也称作尿道″松质″部位)相邻，通过海棉主体134的尿道部分位于成对的海绵主体138中央的阴茎的杆状物104之内。尿道球根114与尿道下垂部位邻近，并穿过球海绵体肌140。更相邻地，开口148位于球状尿道腺体(Cowper腺体)的尿道壁内。更相邻地，尿道穿过前列腺160，在尿道壁内可见射出排泄管开口156和前列腺椭圆囊开口158。
参见图2，图2显示了阴茎龟头130内的舟状窝110的详细结构。表面开口导管128是舟状窝的最远端。龟头外皮被角质化的成层鳞状上皮186所包被(Pudney，J.，and Anderson，D.J.，(1995)hnmunobiology of the human penileurethra，Amer.J.Path.，147155-165)，其由明显的转变部位(虚线)与相邻的不含糖原的非角质化成层鳞状上皮184相区别。
舟状窝相邻处变宽，其内皮变成含糖原的非角质化成层鳞状上皮182。该部位的糖原被确信可以维持使PH值降低的菌落并能够防御感染。Holstein，A.F.，et al.，(1991)Different epithelia in the distal human male urethra，Cell Tiss.Res.26423-32。含有糖原的非角质化成层鳞状上皮受激素控制，在雌激素水平增加的基础上而得到一定程度地增加(Holstein，et al.，1991。相邻舟状窝宽度变窄并成为具线纹角质化柱状上皮180。
半固体组合物具有适宜的粘度从而使组合物存留在舟状窝内。半固体组合物能够表现牛顿流变学特征或非牛顿流变学特征。在一些优选实施例中，本发明的半固体组合物表现了非牛顿流变学特征，即粘度由用于组合物的剪切速率所决定。优选的组合物具有剪切稀化的流变学性质。本发明所用“剪切稀化”是指随着剪切速率的提高，粘度明显降低(剪切应力与剪切速率的比例)，无论是粘度的显著降低不随时间改变(假塑性)、随时间改变(触变性)，还是与屈服应力相关，其中屈服应力被定义为在流动开始之前必须超越的应力，(Bingham plastics and generalized Bingham plastics)。参见Harris，J.，& Wilkinson，W.L.，″Non-newtonian Fluid，″pp.856-858 in Parker，S.P.，ed.，McGraw-HillEncyclopedia of Physics，Second Edition，McGraw-Hill，New York，1993。组合物适宜的粘度范围为约5,000厘泊(cps)至约20,000cps，优选为约7,000厘泊(cps)至约13,000cps。
在一个优选的实施例中，药物组合物包括至少一种血管活性前列腺素、优选前列腺素E1，以及烷基(N，N-二取代的氨基)酯、多糖胶、亲脂性成份和酸缓冲体系，其中的血管活性前列腺素优选为前列腺素E1。可将前列腺素溶解于或几乎均匀分散于局部用组合物中，优选在局部用组合物中是可溶的(及可溶解的)。
血管活性前列腺素是指那些外周血管扩张剂，包括天然存在的前列腺素，如PGE1、PGA1、PGB1、PGF1a、19-羟基-PGA1、19-羟基-PGB1、PGE2、PGA2、PGB2、19-羟基-PGA2、19-羟基-PGB2、PGE3、PGF3a；天然前列腺素的半合成或合成的衍生物，包括碳前列缓血酸胺、PGF2α(地诺前列素缓血酸胺)、前列腺素E2、lipoprost、吉美前列素、metenoprost、硫前列酮和噻前列素。前列腺素E1和前列腺素E2是尤其优选的用于本发明方法的血管活性前列腺素。
本发明药物组合物中血管活性前列腺素如前列腺素E1的含量是治疗有效量(如勃起诱导量)并根据需要运送的具体血管活性前列腺素、欲治疗的适应症、施药的皮肤和粘膜的表面积、组合物中的其它组分、所需剂量、剂型(如栓剂或局部用药剂)和所用的血管活性前列腺素的具体形式进行必要的调整。本发明中所用术语“前列腺素”通常指前列腺素游离酸和其药用可接受的衍生物，包括，如PGE1、其药用可接受盐和低级烷基酯(术语低级烷基是指含有1-4个碳原子的直链或支链烷基)。组合物通常包含组合物总重量的0.001％-1％的血管活性的前列腺素，如前列腺素E1，尤其是0.05％-1％，优选为0.1％-0.5％。在一个实施例中，前列腺素E1存在于组合物中的含量为组合物总重量的约0.07％-0.4％。
前列腺素E1是本领域所熟知的。因此，在此不一一列举其具体的优选含量，但这些含量根据上述描述的考虑因素对于本领域技术人员而言是易于确定的。对于其药理活性、副作用和正常剂量范围在不同的文献中都有引用。例如，Plzysician′s Desk Reference，51 st Ed.(1997)，The Merck Index，12th Ed.，Merck &Co.，N.J.(1996)，和Martindale The Extra Pharmacopoeia，28th Ed.，London，ThePharmaceutical Press(1982)。
此外，同时给予一种或多种非-20碳脂肪酸(non-ecosanoid)衍生物血管扩张剂可能是需要的，可能对一些病例呈现协同作用。将哌唑嗪与前列腺素E1合用更显优势，后一药物可能充当着哌唑嗪的强化因子(potentiator)。
适宜的非-20碳脂肪酸衍生物血管扩张剂包括，但不限于硝酸盐，如硝酸甘油、硝酸异山梨酯、赤藓醇基四硝酸酯、亚硝酸异戊酯、硝普钠、吗多明、盐酸林西多明(″SIN-1″)和S-亚硝基-N-乙酰基-d，l-青霉胺(″SNAP″)；氨基酸，诸如L-精氨酸；长效和短效α-肾上腺能阻断剂，诸如酚苄明、地苯那明、芬妥拉明、坦舒洛辛和吲哚拉明，尤其是喹唑啉衍生物，诸如阿夫唑嗪、布那唑嗪、多沙唑嗪、特拉唑嗪、哌唑嗪和曲马唑嗪；血管扩张性天然草药组合物及其生物活性提取物，如gosyajinki-gan、Satureja obovata、白花(bai-hua)前胡(qian-hu)、lipotab，saiboku-to、长春乙酯、Gingko biloba、bacopa、Gynostemmapentaphyllum、胶股蓝皂甙、Evodia rutaecarpa、吴茱萸次碱、去氢吴茱萸碱、丹参(dan-shen)、丹参(salviae miltiorrhizae radix)、shosaikoto、Zizyphi fructus、人参、及其混合物(美国专利6,007,824)；麦角生物碱，如麦角胺和麦角胺类似物，如乙酰二氢麦角胺、溴麦角林、溴麦角脲、氰麦角林、delorgotrile、地舒勒近、马来酸麦角新碱、酒石酸麦角胺、乙舒麦角、麦角腈、麦角二乙胺、美舒麦角、甲麦角林、甲基麦角胺、尼麦角林、培高利特、propisergide、丙麦角脲和特麦角脲；抗高血压药，如氯甲苯噻嗪、肼苯哒嗪和米诺地尔；血管扩张药，如尼莫地平、吡那地尔、环扁桃酯、双嘧达莫和苯氧丙酚胺；氯丙嗪；氟哌啶醇；育亨宾； 曲唑酮和血管活性的肠肽。
当与血管活性的前列腺素联合使用时，哌嗪基喹唑啉抗高血压药，如哌唑嗪，使用量为每单位剂量约0.1mg至约2.0mg，该使用量依据具体哌嗪基喹唑啉抗高血压药的效力和类型以及所使用血管活性的前列腺素的剂量而定。血管活性的前列腺素和哌嗪基喹唑啉的剂量和比例可以由本领域普通技术人员根据常规无需试验进行确定。
局部用组合物可以包括一种或多种促渗剂。本发明的优选促渗剂为乙醇、丙二醇、甘油、月桂酸乙酯、棕榈酸异丙酯、豆蔻酸异丙酯、月桂氮卓酮(AzoneTM)、二氧戊环(在U.S.Patent No.4,861,764中有描述)、大环酮、HP-101、唑烷酮、可生物降解的促渗剂(在Wong et al.的美国专利U.S.Patents Nos.4,980，378和5,082,866中有描述，如烷基-2-(N，N-二取代的氨基)链烷酸酯(例如，十二烷基N，N-二甲氨基异丙酸酯(DDAIP))，N，-取代氨基烷醇链烷酸酯)，N，N-二取代氨基烷醇链烷酸酯，酸性加成盐及其混合物。例如，U.S.专利6,118,020公开了在诸如己烷等水不溶性溶剂存在下通过将DDAIP和选定的一种酸冷却混合而制备结晶DDAIP酸加成盐的方法，该篇专利全文引入本文作为参考。十二烷基-2-(N，N二甲基氨基)-丙酸酯(DDAIP)的酸加成盐可以是有机酸盐，也可以是无机酸盐。代表性的无机酸加成盐包括DDAIP的盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸加成盐，及其溶剂化物。有机酸加成盐的例子包括乙酸、苯甲酸、水杨酸、羟基乙酸、琥珀酸、烟酸、酒石酸、马来酸、苹果酸、棕榈酸、甲磺酸、环己氨基磺酸、苦味酸、乳酸加成盐，及其溶剂化物。优选的无机酸加成盐为DDAIP的盐酸加成盐以及DDAIP的硫酸加成盐。
促渗剂的含量足以促进血管活性的前列腺素如前列腺素E1的渗透。具体含量根据所需释放速率和具体前列腺素E1的剂型而不同。通常，渗透剂的含量为组合物总重量的约0.5至约20重量百分比，优选为约1至约10重量百分比，更优选为约1至约5重量百分比。
通常，适宜的促渗剂可以是上述所列物质，也可以是亚砜、醇、脂肪酸、脂肪酸酯、多元醇、酰胺、表面活性剂、萜、链烷酮(alkanones)、有机酸及其混合物。参见Chattaraj，S.C.and Walker，R.B.，Penetration EnhancerClassification，pp.5-20 in Maibach，H.I.，and Smith，H.E.，(eds.)，PercutaneousPenetration Enhancers，CRC Press，Inc.，Boca Raton，FL(1995)，以及Buyuktimkin，N.，et al.，Chemical Means of Transdermal Drug Permeation Enhancement，inGosh，T.K.，et al.，(eds.)Transdermal and Topical Drug Delivery Systems，Interpharm Press，Inc.，Buffalo Grove，IL(1997)。适宜的亚砜包括二甲亚砜、癸基甲基亚砜及其混合物。适宜的醇包括乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇、辛醇、壬醇、正癸醇、2-丁醇、2-戊醇、苄醇、辛酸醇、癸基醇、月桂醇、2-月桂醇、肉豆蔻醇、十六烷醇、硬脂醇、olcyl alcohol、亚油醇(linolyl alcohol)、亚麻醇(linolenyl alcohol)及其混合物。适宜的脂肪酸包括颉草酸、庚酸、壬酸、己酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、辛酸、异颉草酸、新戊酸、新庚酸、新壬酸、三甲基己酸、新癸酸和异硬脂酸及其混合物。
适宜的脂肪酸酯包括正丁酸异丙酯、正己酸异丙酯、正癸酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸辛基十二醇酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸甲酯、戊酸甲酯、丙酸甲酯、癸二酸二乙酯、油酸乙酯、月桂酸乙酯及其混合物。适宜的多元醇包括丙二醇、聚乙二醇、乙二醇、二甘醇、三甘醇、双丙二醇、甘油、丙二醇、山梨醇、葡聚糖、丁二醇、戊二醇(pentanediol)、己三醇(hexanetriol)及其混合物。
适宜的酰胺包括脲、二甲基乙酰胺、二乙基甲苯酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基辛酰胺、二甲基癸酰胺、1-烷基-4-咪唑啉-2-酮、吡咯烷酮衍生物、环酰胺、环六亚甲基月桂酰胺及其衍生物、二乙醇胺、三乙醇胺及其混合物。适宜的吡咯烷酮衍生物包括1-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、1-月桂基-2-吡咯烷酮、1-甲基-4-羧基-2-吡咯烷酮、1-己基-4-羧基-2-吡咯烷酮、1-月桂基-4-羧基-2-吡咯烷酮、1-癸基-硫乙基-2-吡咯烷酮(HP-101)、1-甲基-4-甲氧羰基-2-吡咯烷酮、1-己基-4-甲氧羰基-2-吡咯烷酮、1-月桂基-4-甲氧羰基-2-吡咯烷酮、N-环己基吡咯烷酮、N-二甲氨基丙基吡咯烷酮、N-椰油烷基吡咯烷酮、N-牛油脂肪烷基吡咯烷酮、N-(2-羟甲基)-2-吡咯烷酮的脂肪酸酯、及其混合物。适宜的环酰胺包括1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮(月桂氮卓酮，Azone)、1-香叶基氮杂环庚烷-2-酮、1-法呢基氮杂环庚烷-2-酮、1-香叶基香叶基氮杂环庚烷-2-酮、1-(3，7-二甲基辛基)氮杂环庚烷-2-酮、1-(3，7，11-三甲基辛基)氮杂环庚烷-2-酮、1-香叶基氮杂环己烷-2-酮、1-香叶基氮杂环戊烷-2，5-二酮、1-法呢基氮杂环戊烷-2-酮、及其混合物。
适宜的表面活性剂包括阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、非离子表面活性剂、胆盐和卵磷脂。适宜的阴离子表面活性剂包括月桂酸钠、月桂基硫酸钠及其混合物。适宜的阳离子表面活性剂包括十六烷基三甲基溴化铵、十四烷基三甲基溴化胺、氯化苄烷铵、辛基癸基三甲基氯化铵、十六烷基氯化吡啶、十二烷基三甲基氯化铵、己基癸基三甲基氯化铵、及其混合物。适宜的非离子表面活性剂包括α-氢-ω-羟基-聚(氧乙烯)-聚(氧丙基)聚(氧乙烯)嵌段共聚物、聚氧乙烯醚、聚氧乙烯山梨醇酯、脂肪酸聚乙二醇酯、及其混合物。适宜的α-氢-ω-羟基-聚(氧乙烯)-聚(氧丙基)聚(氧乙烯)嵌段共聚物包括聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物231、182和184、及其混合物。适宜的聚氧乙烯醚包括4-月桂醚(Brij30TM)、(Brij 93TM)、(Brij 96TM)、20-油醚(Brij 99TM)、及其混合物。适宜的聚氧乙烯山梨醇酯包括单月桂酸酯(Tween 20TM，Span 20TM)、单棕榈酸酯(Tween40TM)、单硬脂酸酯(Tween 60TM)和单油酸酯(Tween 80TM)、及其混合物。适宜的脂肪酸聚乙二醇酯包括8-氧乙烯硬脂酸酯(8-oxyethylene stearate ester(Myrj45TM))、(Myrj51TM)、40-氧乙烯硬脂酸酯(Myrj 52TM)及其混合物。适宜的胆盐包括胆酸钠、月桂胆酸钠、甘醇酸钠、脱氧胆酸钠及其混合物。
适宜的萜类包括D-柠檬油精、a-蒎烯、β-enrene、a-松油醇、松油烯-4-醇、香芹醇、香芹酮、蒲勒酮、胡椒酮、薄荷酮、薄荷醇、香叶醇、氧化环己烯、氧化柠檬油精、α-氧化蒎烯、氧化环戊烯、1，8-桉油素、依兰依兰油、茴芹油、土荆芥油、尤加利油、及其混合物。适宜的链烷酮包括N-庚烷、N-辛烷、N-壬烷、N-癸烷、N-十一烷、N-十二烷、N-十三烷、N-十四烷、N-十六烷、及其混合物。适宜的有机酸包括柠檬酸、琥珀酸、水杨酸、水杨酸酯(包括甲基、乙基和丙基乙二醇衍生物)、酒石酸、及其混合物。
天然的和修饰的多糖胶也是组合物的一种重要成份。适宜的代表性胶是属于天然的和修饰的半乳甘露聚糖胶类。半乳甘露聚糖胶是碳水化合物聚合物，其包括D-半乳糖和D-甘露糖单元或聚合物的其它衍生物。组合物中的半乳甘露聚糖种类很多，根据其来源而不同。半乳甘露聚糖胶特征为具线性结构的1，4苷键连接的β-D-甘露吡喃糖(1→4)，单个的a-D-甘露吡喃糖作为侧支链以1-6苷键(1→6)与主链连接。半乳甘露聚糖胶包括瓜尔豆胶，其是两种豆科植物(Cyamposis tetragonalobus和psoraloids)的种子胚乳研磨成粉而得，以及刺槐豆胶，其是在carobtree(ceratonia siliqua)的种子胚乳中发现的。适宜的修饰的多糖胶包括天然的或取代的多糖胶的醚，如羧甲基醚、乙二醇醚和丙二醇醚。取代的多糖胶的示例为甲基纤维素。优选的修饰的半乳甘露聚糖胶是修饰的瓜尔豆胶。
其它适宜的代表性胶包括瓜尔豆胶、角叉胶、ghatti gum、刺梧桐树胶、rhamsan gum和黄原胶。本发明的组合物可以包括各种胶的混合物或胶和酸性聚合物的混合物。
胶，尤其是半乳甘露聚糖胶是熟知物质。参见，例如，IndustrialGumsPolysaccharides & Their Derivatives，Whistler R.L.and BeMiller J.N.(eds.)，3rdEd.Academic Press(1992)and Davidson R.L.，Handbook of Water-Soluble Gums& Resins，McGraw-Hill，Inc.，N.Y.(1980)。大多数的胶是可购得的，其形式多种，通常是粉末状，便于用在食品和局部用组合物中。例如，刺槐豆胶的粉末可购自Tic Gums Inc.(Belcam，MD)。
当组合物中添加多糖胶时，多糖胶的含量是组合物总重量的约0.1％-5％，优选为0.5％-3％。在一个优选的实施中，多糖胶的含量为2.5％重量比。示例的组合物在下述实施例中给出。
可选择性添加的多糖胶是聚丙烯酸聚合物。通常的聚丙烯酸聚合物通常被称作“卡波姆”(″carbomer″)。卡波姆是与聚链烯基聚醚轻度交联的聚丙烯酸聚合物，可从B.F.Goodrich Company(Akron，Ohio)购得，商品名称为″CARBOPOLTM.″。尤其优选的卡波姆是被称作″CARBOPOL 940.″的物质。
适用的其它聚丙烯酸聚合物是可购得的名为″PemulenTM″(B.F.GoodrichCompany)和″POLYCARBOPHILTM″(A.H.Robbins，Richmond，VA)。PemulenTM聚合物是C10-C30烷基丙烯酸酯与丙烯酸、甲基丙烯酸或这些酸的一种简单酯的一种或多种单体的共聚物，其与蔗糖的烯丙醚或季戊四醇交联而成。POLYCARBOPHILTM促渗剂是丙烯酸与联乙烯二醇交联物。
如果组合物中添加聚丙烯酸聚合物，则其含量占组合物总重量的约0.5％-约5％。
另一种重要的成分是亲脂性成分。本发明中的“亲脂性成分”是指既亲脂又亲水的物质。药学领域普通技术人员会理解一个化合物的亲脂性是利用分配系数通过与其它化合物相比较的常规定性方法而确定的。分配系数是国际纯粹和应用化学联合会所定义的，其为在不同种类的体系(两相)的平衡状态时，物质在两相中的分配比值；在恒定温度下，相同物质分子在两相中的浓度(或严格的说是活度)的比值是常数。
C1-C8脂肪醇、C2-C30脂肪酯及其混合物可作为亲脂性成分。示例的适宜醇为乙醇、正丙醇和异丙醇，适宜的脂为乙酸乙酯、乙酸丁酯、月桂酸乙酯、丙酸甲酯、肉豆蔻酸异丙酯和棕榈酸异丙酯。本发明中的术语“脂肪醇”包括多羟基化合物，如甘油、丙二醇和聚乙二醇。在一个实施例中，醇和酯的混合物是优选的，尤其是乙醇和月桂酸乙酯的混合物。
在一个实施例中，C2-C30脂肪酯及包括亲脂性成份的混合物包括甘油的C8-C30脂肪酯，其选自甘油一酸酯、甘油二酸酯、甘油三酸酯及其混合物。适宜的脂肪酯包括饱和脂肪酸甘油酯、不饱和脂肪酸甘油酯及其混合物。适宜的饱和脂肪酸包括己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、二十二酸和二十四烷酸。适宜的不饱和脂肪酸包括油酸、亚麻油酸和亚麻酸。适宜的甘油酯包括甘油一油酸酯、甘油三油酸酯、三豆蔻酸甘油酯和三硬脂酸甘油酯，优选为三豆蔻酸甘油酯。
所需亲脂性成份的浓度依其它各因素而变，如所需半固体的稠度和所需皮肤渗透的效果。适宜的亲脂性成分的浓度占组合物总重量的0.5％-40％。优选的局部组合物包含的亲脂性成分的浓度占组合物总重量的7％-40％。
当采用脂肪醇和脂肪酯的混合物时，醇的适宜含量为0.5％-10％。在一个优选实施例中，醇的含量占组合物总重量的5％-15％，而脂肪酯占2％-15％。在另一个优选实施例中，醇的含量占组合物总重的0.5％-10％，而脂肪酯占0-10％。
亲脂性成份的浓度依其它因素而改变，如所需半固体的稠度和所需皮肤渗透的效果。优选的局部用组合物包含的脂性成分占组合物总重量的7％-40％。当采用脂肪醇和脂肪酯的混合物时，优选的醇含量占组合物总重量的5％-15％，而脂肪酯占2％-15％。
可选择性加入的，但优选加入的是乳化剂。尽管不是关键因素，适宜的乳化剂通常为亲水-亲脂平衡常数大于10。蔗糖酯，具体为硬脂酸蔗糖酯，能够作为组合物中的乳化剂。硬脂酸蔗糖酯是熟知的乳化剂，其能够从各种商业途径获得。当使用乳化剂时，硬脂酸蔗糖脂占组合物总重量的比例优选为至多约2％。硬脂段蔗糖酯乳化剂的优选含量也可以用乳化剂与多糖胶的重量比例表示。优选乳化剂与胶的比例为1-6，形成所需半固体稠度并能抗分离的最优选比值为1-4。
也适用的其它乳化剂包括聚氧乙烯山梨醇酯、长链醇，优选为十六、十八混合醇(cetostearyl alcohol)和脂肪酸甘油酯。适宜的聚氧乙烯山梨醇酯包括单月桂酸酯(Tween 20TM，Span 20TM)、单棕榈酸酯(Tween 40TM)、单硬脂酸酯(Tween 60TM)和单油酸酯(Tween 80TM)及其混合物。优选的脂肪酸甘油酯包括甘油一油酸酯、甘油三油酸酯、三豆蔻酸甘油酯和三硬脂酸甘油酯。
组合物包括酸缓冲体系。酸缓冲体系能够使组合物的pH被缓冲至一个所需的范围内。本发明中的术语“缓冲体系”或“缓冲”是指在水溶液中的一种或多种溶质能够溶液的pH值稳定，当加入酸或碱时，溶液pH值不会发生大的改变。人们熟知溶质的功能是抵抗pH值的大幅度变化，而将pH值缓冲在最初被缓冲的pH值至上述所述范围内。尽管有不计其数的适宜缓冲物，已证明对本发明组合物有效的缓冲物质为磷酸一氢钾。
药物组合物的最终pH值可以在生理相容的范围内变化。必要的是最终pH值不能灼伤人的皮肤。在没有违背这一限制条件下，可以选择既促进前列腺素E1的稳定又能调节所需稠度的pH值。在一个实施例中，优选的pH值为约3.0-约7.4，更优选为约3.0-约6.5，最优选为约3.5-约6.0。
组合物的其余组成是水，而且是必须纯化后的水。组合物包含的水占组合物总重量的约50％-约90％。水的具体含量要求不严，只要其能够调节其它组成以获得所需稠度和/或浓度。
前列腺素E1稳定剂、着色剂、流变学改进剂和防腐剂的添加量不能过度限制前列腺素E1的皮肤渗透或对所需半固体稠度不利。
半固体药物组合物的预期剂型为霜剂、凝胶剂、软膏剂、胶状悬浮液及类似剂型，也包括但不限于适用于透皮贴剂及类似装置的组合物。
上述所列组成可以以能够制备稳定组合物的任何顺序和方式进行混合，包括将前列腺素E1均匀分散于半固体配料中。制备该组合物的一种可行方法包括将多糖胶(或聚丙烯酸聚合物)均匀分散于预先混合的水/缓冲液中，然后充分匀化(混合)所得混合物，该混合物为“部分A”。如果需要加入乳化剂，则在分散多糖胶之前将乳化剂加入到水/缓冲液中。可以采用任何适宜的方法调节部分A的pH值，例如，加入浓磷酸或氢氧化钠的方法。
单独地，在搅拌下，将前列腺素E1溶于亲脂性成分中，该亲脂性成分可以是多种醇、多种酯或醇与酯的混合物。然后，加入促渗剂。或者，当亲脂性成分包括醇和酯时，前列腺素E1在加入促渗剂之前先溶于醇中，然后再加入酯。得到的混合物为“部分B”。最后步骤是在持续混合下，将部分B缓慢加入(如，逐滴)部分A中。
作比较时，得到的局部用组合物呈现了上述有利特性，包括在用量一定的前提下，该组合物改进了前列腺素E1的渗透性和生物利用度，减少了皮肤伤害和相关的感染，增加了剂型的可选择范围。这些组合物可以利用前列腺素E1延长治疗外周血管疾病、男性阳萎和其它疾病，而避免了低生物利用度和其它传输途径相关的快速化学降解。前列腺素E1在用于患者皮肤的局部用组合物中的应用使得前列腺素E1能够预先确定给药量并持续给药，避免了通过注射途径的一次或多次给予较大剂量而产生的不良作用。通过维持持续的剂量速率，前列腺素E1在患者靶组织中的浓度能够更好地被维持在最佳治疗范围内。
在一个实施例中，组合物包括基于组合物总重量的约0.01％-约5％的修饰的多糖胶；约0.001％-1％的选自PGE1的前列腺素、其可药用盐、其低级烷基酯及其混合物；约0.5％-约10％的DDAIP或其盐；约0.5％-约10％的低级醇，其选自乙醇、丙醇、异丙醇及其混合物；约0.5％-约10％的酯，其选自月桂酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、月桂酸异丙酯及其混合物；和一种酸性缓冲液。优选的组合物也包括至多约2％的硬脂酸蔗糖酯。
组合物还任意选择地包括至多约5％乳化剂。优选地，组合物包括至多约2％的乳化剂。适宜的乳化剂包括聚山梨醇酯，如Tweens、甘油一油酸酯、甘油三油酸酯、三豆蔻酸甘油酯和三硬脂酸甘油酯。优选的乳化剂为三豆蔻酸甘油酯。
本发明的实施在下述实施例中描述。这些实施例以与举例说明本发明而不是限制其保护范围。组合物中不会负面影响前列腺素E1的作用的变化对于本领域技术人员是显而易见的，这些变化也在本发明的保护范围内。例如，其它着色剂、抗微生物防腐剂、乳化剂、芳香剂、前列腺素E1稳定剂及类似物质的成份也包括在组合物中，只要所得组合物仍保持上述所需特性。当添加防腐剂是，其加入量通常为约0.05％-约0.30％。适宜的防腐剂包括甲基羟基苯甲酸酯类(methyl PABA)、丙基羟基苯甲酸酯类(propyl PABA)和丁基羟基甲苯(BHT)。适宜的香精和芳香剂是本领域已知的；适宜的芳香剂为至多占组合物总重量的约5％的桃金娘烯醇，优选为约2％的桃金娘烯醇。如果需要，本发明的组合物也可以包括小量约0.01％-约4％重量比的局部麻醉剂。局部麻醉剂包括利多卡因、达克罗宁、二丁卡因、及其可药用盐和混合物。在一个优选实施例中，局部麻醉剂为占组合物重量约0.5％的达克罗宁。
药物制剂优选以单位剂量形式存在。该形式的制剂被分成包含适量活性成份的单位剂量。单位剂量形式为包装的制剂，该包装含有具体量的药物制剂，如硬塑料投放器或弹性包装。
本发明的另一方案是提供在一适宜容器中包含如上所述的治疗勃起障碍组合物的产品，优选的容器为如美国专利No.6,224,573中公开的容器以及标签说明书。可选择地，该容器可以是具有适宜大小孔的管，如尖端伸出的管、袋、包或可挤压的瓶，这些容器可以以任何适宜材料制的，如硬塑料或弹性塑料。
标签说明书可以是小册子、产品包装上的标签或与该包装有关的标签。
标签说明书用于对勃起障碍患者在阴茎舟状窝处给予本发明组合物是指导患者垂直握住阴茎、使导管口张开并将组合物置入舟状窝内而不要将容器放入导管口内，需在性交前约5-30分钟时给药。打印的标签说明书是用于描述本发明的组合物用于治疗勃起障碍的方法。标签说明书是本发明的一个重要方面，因为在组合物被批准任何用途之前，必须得到可靠的国家管理机构如美国食品药品监督管理局的批准才可投入市场。部分步骤包括提供最终销售的药物组合物的标签。标签可以包括对组合物的定义和一些项目，如临床药理、机理作用、药物耐受、药代动力学、吸收、生物利用度、禁忌症及类似项目，还提供必需剂量、给药途径和用途。因此，当药品通过市场到达患者手中，带有投放器的组合物和治疗说明的结合才是合理应用药物的重要环节。因此，治疗说明根据前述治疗方法而描述其用途。
单位剂量的活性成份含量范围在0.01mg-1g，具体含量根据具体应用和血管活性前列腺素的活性而定。例如，当血管活性的前列腺素是前列腺素E1，其含量为约0.05mg-约0.8mg，优选约0.1mg-约0.5mg，而在另一个实施例中，约0.2mg-约0.3mg。如果需要，组合物也可包含其它相容性治疗剂，如抗高血压药哌嗪基喹唑啉。
需要进行治疗时，应将半固体血管活性前列腺素组合物用于阴茎的舟状窝中，在性交前约2-30分钟时使用，优选性交前约5-15分钟。在一些实施例中，治疗的定期方案不一定与预期进行性交的时间相关。此时，可将半固体血管活性前列腺素组合物用于阴茎舟状窝内，每一周至少使用两次，优选隔日一次，或每日一次。
除非有特别说明，每个组合物都是通过常规混合每种成份而制备的。
实施例1局部用前列腺素E1组合物A组合物A如下制备。通过在5重量份的乙醇中溶解0.4份的前列腺素E1(Alprostadil USP)而得到部分A。然后，将5重量份十二烷基-(N，N-二甲氨基)-丙酸酯与醇-前列腺素E1溶液相混合，随后加入5重量份的月桂酸乙酯。
部分B先从制备pH值为5.5的水/缓冲液开始。水/缓冲液通过将足量磷酸一氢钾加入纯水中得到0.1M溶液而制备得。用强碱(1N氢氧化钠)和强酸(1N磷酸)将水/缓冲液的pH制备调节至5.5。缓冲液为总组合物的约80份。所有份都为重量份。
在缓冲液中加入0.5份的月桂酸乙酯。然后，将刺槐豆胶(以粉末形式)分散到缓冲液中，用搅拌器件搅匀。表1为成份列表。
所得组合物为适用于皮肤的易涂抹半固体物，无须承载物如帖剂和粘附带。组合物既均匀又不易分层。
其余示例的组合物B-H，按照表1所列成份以相同的方法制备得。如上所述，在其它实施例中，如组合物H，组合物可包含修饰的多糖胶，适宜为修饰的半乳甘露聚糖胶，如瓜尔豆胶。也可以用聚丙烯酸聚合物代替多糖胶。
利用shed蛇皮肤作为屏障模型来评价组合物A的皮肤渗透作用。Shed蛇皮肤购自堪萨斯大学的动物护理部门。除去头尾部分，将皮肤任意分为测试部分，然后浸泡使之水化。
利用改良的Franz-型浸出罐(表面积1.8cm2)来对表1所列组合物样品进行评价。特异地，将皮肤块置于垂直浸出罐装置的接收罐的顶端，其中在所述浸出罐中进入一个小的磁性棒，且在罐中填充有等渗缓冲液。在皮肤部分的顶端做记号，移入原料罐。然后将两个罐夹在一起。在带盖小瓶(重约0.5g)的底部加上已知量的配方，该小瓶与原料罐正好相吻合从而能够保证均匀浸出。将该小瓶置于原料罐内的皮肤上。为了减少成分的挥发，将原料罐和小瓶用防水的粘胶带小心地绑在一起。然后将罐转移至保持32℃的搅拌水浴中。每小时将样品从罐中移出分析前列腺素E1的浓度，共进行4小时，浓度的变化表示渗透的量。用同一条蛇的不同皮肤样品进行试验得到的结果进行平均。对于使用shed蛇皮肤来评价药物渗透的讨论，可以参考U.S.专利No.4,771,004to Higuchi，将该篇专利引入本文作为参考。
4个小时内，前列腺素E1以相对稳定的速度快速渗透。渗透研究的结果如下列表2所示。
实施例2局部用前列腺素E1组合物B组合物B按照下述表1所列成份进行制备。与组合物A相比，组合物B包含更多的前列腺素。尽管药物含量增加，组合物B表现出相似的半固体稠度和外观均匀度。根据实施例1描述的技术测定前列腺素E1的渗透量。组合物B渗透前列腺素E1的速度较快，渗透持续。结果见表2。
实施例3局部用前列腺素E1组合物C组合物C按照下述表1所列成份进行制备。与组合物A或B相比，组合物C包含更多的前列腺素。药物含量的增加对稠度和外观没有影响或影响很小，组合物C的粘度和均匀度与组合物A和B相似。根据实施例1描述的技术测定前列腺素E1的渗透量。组合物C渗透前列腺素E1的速度较快，渗透持续。结果见表2。
实施例4局部用前列腺素E1组合物D组合物D按照表1所列成份进行制备。组合物D包含的前列腺素进一步增加，而对稠度和不易分层性没有明显不利影响。根据实施例1描述的技术测定前列腺素E1的渗透量。结果见表2。
实施例5局部用前列腺素E1组合物E组合物E按照表1所列成份进行制备。为了评价本发明组合物的可重复性，利用组合物D的处方制备组合物E。通过组合物E的良好半固体稠度和抗分层性证实了良好的可重复性。根据实施例1描述的技术测定前列腺素E1的渗透量。组合物E渗透前列腺素E1的速度较快，渗透持续。结果见表2。
实施例6局部用前列腺素E1组合物F
组合物F所包含的前列腺素E1进一步增加。具体成份见表1所示。良好的稠度和抗分层性没有受损。渗透分析结果见表2。
实施例7局部用前列腺素E1组合物G组合物G按照表1所列成份进行制备。对于组合物G，组合物F的处方中除了酯成份(月桂酸乙酯)没有添加，其他成份都相同，乙醇的含量也有一定程度的增加。所制备得到的组合物也是易于涂抹的均匀的抗分层半固体。渗透分析的结果见表2。这些结果反映了既包含酯成分又包含醇成份的亲脂性化合物给本发明的组合物带来的有利之处。
表1局部用前列腺素E1组合物
实施例8渗透特征的比较表2列出了本发明的每个实施例中各组合物在4个小时中每小时渗透前列腺素E1的累积量。这些数据显示了本发明的组合物透皮输送前列腺素E1药物的能力。
表2前列腺素E1的渗透累积量(ug/cm2)
为了进一步评价本发明组合物的有效性，制备比较实施例的组合物。第一个比较实施例(比较实施例1)是按照组合物D和E的处方进行制备，只是不含其中的DDAIP促渗剂。第二个比较实施例(比较实施例2)中，还是将DDAIP省去，但乙醇的含量有一定程度的增加。具体成分见表3。
表3比较实施例
按照实施例1描述的技术评价前列腺素E1的渗透。结果见表4。
表4前列腺素E1的渗透累积量(μg/cm2)的比较实施例
实施例9单用双盲和开放标记临床试验利用三个研究场所，在143名男性中评价含有0.4％重量的前列腺素E1(前列腺素E1或前列地尔(alprostadil))的局部用组合物(上述实施例4中的组合物D及表1)的安全性和有效性。该项研究包含双盲、安慰剂对照和交叉及开放标记试验。
对64名男性进行双盲安慰剂对照试验，64名男性全部完成试验(表5)。对79名男性进行开放标记试验，并全部完成试验(表5)。对临床研究结果进行讨论，总结如下。
选入标准1.男性，年龄21-70。
2.有勃起功能障碍史，6个月以前就表现出不能达到并维持足以进行性交的足够勃起硬度，导致的原因可以是心理上的、神经上的或血管方面的原因。这些患者还包括那些仍能有一定程度的勃起进行性交但不能持续，即典型的老年人疾病，轻度至中度的阳萎男性。勃起功能障碍的诊断基于医学史和身体检查情况。
排除标准1.有尿道狭窄或堵塞史。
2.在调查人员看来，其疾病史、身体检查或所筛选的研究结果显示出预先存在有心脏、肝脏和/或肾脏功能损伤病史(诸如充血性心力衰竭、不稳定的心绞痛或最近发作的急性心肌梗塞、未控制的糖尿病、源于激素的勃起障碍)，并可能会影响研究结果的任何情况。
3.进行过阴茎外科手术，包括阴茎移植、前列腺切除术或前列腺癌症；阴茎损伤，包括截瘫或四肢瘫痪。
4.任何可能导致阴茎持续勃起障碍的病症，如镰状细胞贫血病、多种骨髓瘤或白血病。
5.高血压，(坐位，舒张压＞90或收缩压＞150)，需要进行除血管紧张素酶抑制剂(ACE抑制剂)以外的治疗。
6.通过身体检查，发现有性传播疾病。
7.本试验前4周内进行过海绵体动脉注射或外用勃起装置的。
8.阴茎硬结症(Peyronie′s disease)或在阴茎上有任何可触及的纤维硬结或块，在肿胀或变硬刺激期间呈现弯曲现象，或非正常的阴茎皮肤或龟头粘膜。
9.同时使用任何已知的干扰性行为的药物，如抗抑郁药、一些抗高血压药、止痛激素药和一些过敏药。
10.在本研究之前的30天内接受过任何的调查性治疗。
11.不能或不愿意接受知情同意书。
本研究的患者由年龄在49-70岁的男性组成。
表5不同研究场所的患者人数
临床疗效采用六点分类等级(表6)根据患者病史及给药前后患者的评价问卷进行评价。在双盲试验中，每个患者以交叉方式给予一个剂量的安慰剂和一个剂量的活性药物，清洗期(wash-off period)为5-7天。在开放标记试验中，只给予患者一个剂量的活性药物。临床用试验品单剂量包装，每剂量包含250mg(净重)的膏和1mg的前列腺素E1。
疗效反应率为产生勃起足以进行性交的男性数与男性总数之比值。视为产生效果的标准是，在给予一定剂量后评分必须达到8至10，或患者必须能够进行性交。
采用成对t检验对反应之前和之后的评分进行统计学分析。无论是在双盲试验或开放标记试验中，对于每组接受活性药物的患者，其在所有给药之前和之后的评分之间的统计学上的显著性差异都为p＜0.001。且，在每项试验中活性药物组和安慰剂组之间都存在统计学上的显著性差异。
表6用于评价男性勃起障碍(阳萎)程度的六点分类等级
表7按照阳萎分类的患者数统计
局部用前列腺素E1组合物对于中度至重度阳萎男性的疗效好、使用安全。重度阳萎男性的有效率为64.7％(66/102患者)，轻度至中度阳萎男性有效率为100％(41/41患者)。临床总有效率为74.8％(107/143患者)，见表8。
表8临床总有效率
前列腺素E1局部用组合物对于轻度至中度阳萎患者极为有效(100％)。轻度至中度阳萎患者数量最多，对于所有勃起功能障碍性疾病的有效率估计为70％。其对于试验中重度阳萎患者也非常有效。
在双盲试验中，安慰剂的有效反应仅为3/64(4.7％)。该数值远低于其它临床试验中的约10％的比率。该低比率可能是由于在双盲试验中大多数患者都是重度阳萎患者。17/64(26.6％)的患者对安慰剂表现出有改善，只有其中的3名显示了足够的改善即有效(评分为8或10)。
表9各类别阳萎试验的临床有效率
开放标记试验的有效率低于双盲试验有效率(表9)。这主要是由于开放标记试验中的重度阳萎男性患者数量比双盲试验中的多(表8)。79.7％(63/79)的开放标记试验中的男性被评价为重度阳萎患者，而双盲试验中只有60.9％(39/64)的男性被评价为重度阳萎患者。重度阳萎患者的有效率比较低的原因是由于他们几乎丧失功能或者没有功能。在实践中，将阳萎评分从0，2或4改善至8或10更加困难。然而，大多数重度阳萎患者表现了显著的改善，36名(36/102或35.3％)没有足够的改善达到产生疗效的标准。
在该项研究中，观察到的副作用是用药部位有轻微的瞬间灼烧感或刺痛感。没有观察到系统性毒性副作用。且，本研究中涉入的配偶没有报道有副作用。本研究中，没有患者中途撤出或失去继续参与的资格。
实施例10多用途开放标记临床试验在三个研究场所对另一组总数为56名男性进行临床试验，评价0.4％前列腺素E1局部用组合物(实施例4和表1中的组合物D)的安全性和有效性。56名男性患者患有器质性勃起功能障碍，全部患者完成了本项研究。将这些患者根据国际勃起功能指标(IIEF)和给药前性遭遇特征(sexual encounterprofile，SEP)进行分类分组。49名患者被归类为轻度至中度勃起功能障碍，7名患者被归类为重度勃起障碍。要求每名患者于4周期间通过使用3-10剂量的药物而进行多次使用的在家试验研究。对于轻度至中度组，其总有效率为75％。该项研究的结果与实施例9中的总有效率吻合。没有患者中途撤出本多次使用的研究，也没有发现严重的副作用。
选入标准1.男性，年龄21-70。
2.有勃起功能障碍史，6个月以前就表现出不能达到并维持足以进行性交的足够勃起硬度，导致的原因可以是心理上的、神经上的或血管方面的原因。这些患者还包括那些仍能有一定程度的勃起进行性交但不能持续，即典型的老年人疾病，轻度至中度的阳萎男性。勃起功能障碍的诊断基于医学史和身体检查情况。
排除标准1.有尿道狭窄或堵塞史。
2.在调查人员看来，其疾病史、身体检查或所筛选的研究结果显示出存在有有心脏、肝脏和/或肾脏功能损伤病史(诸如充血性心力衰竭、不稳定的心绞痛或最近发作的急性心肌梗塞、未控制的糖尿病、源于激素的勃起障碍)，并可能会影响研究结果的任何情况。
3.进行过阴茎外科手术，包括阴茎移植、前列腺切除术或前列腺癌症；阴茎损伤，包括截瘫或四肢瘫痪。
4.任何可能导致阴茎持续勃起障碍的病症，如镰状细胞贫血病、多种骨髓瘤或白血病。
5.高血压，(坐位，舒张压＞90或收缩压＞150)，需要进行除血管紧张素酶抑制剂(ACE抑制剂)以外的治疗。
6.通过身体检查，发现有性传播疾病。
7.本试验前4周内进行过海绵体动脉注射或外用勃起装置的。
8.阴茎硬结症(Peyronie′s disease)或在阴茎上有任何可触及的纤维硬结或块，在肿胀或变硬刺激期间呈现弯曲现象，或非正常的阴茎皮肤或龟头粘膜。
9.同时使用任何已知的干扰性行为的药物，如抗抑郁药、一些抗高血压药、止痛激素药和一些过敏药。
10.在本研究之前的30天内接受过任何的调查性治疗。
11.不能或不愿意接受知情同意书。
本研究的患者由年龄在49-70岁的男性组成。
表10不同研究场所的患者人数
临床疗效采用国际勃起功能指标(表11)和性遭遇特征(SEP)六点分类等级(表12)根据患者病史及给药前后患者的评价问卷进行评价。给每个患者10个剂量的活性药物，并要求将药带回家，在性交时使用，使用次数为4周期间内尽可能多。药物包装按照特殊的单剂量给药包装。
表11国际勃起功能指标
疗效反应率为性交成功次数与总性交次数的比值。视为成功的标准是，在给药后的评分必须达到8至10，或者患者必须能够成功完成性交。采用Chi方差统计学对反应之前和之后的评分进行统计学分析。对于每组接受活性药物的患者，其给药之前和之后的的评分都具有统计学显著性差异(p＜0.001)。
表12性遭遇特征(SEP)用于评价男性勃起障碍(阳萎)程度的六点分类等级
疗效反应率为性交成功次数与总性交次数的比值。视为成功的标准是，在给药后评分必须达到8至10，或患者必须成功完成性交。采用Chi方差统计学对反应之前和之后的评分进行统计学分析。给药之前和之后的评分具有统计学显著性差异(p＜0.001)。
表13不同阳萎类别的患者数
表14每组患者的有效率
如前所述，前列腺素E1局部用组合物对于轻度至中度阳萎患者极为有效(75％)。轻度至中度阳萎患者数量最多，对于所有勃起功能障碍性疾病的有效率估计为70％。本药品对于重度患者的有效率较低(44％)，但该组在给药前和给药后表现出了统计学显著差异。尽管重度组的所有男性在试验前都没有任何的勃起功能，但4/7(57％)的男性接受了10个剂量中的至少3个后进行了成功的性交。
在该项研究中，观察到的副作用是用药部位有轻微的瞬间灼烧感或刺痛感。没有观察到系统性毒性副作用。且，本研究中涉入的配偶没有报道有副作用。本研究中，没有患者中途撤出或失去继续参与的资格。
本临床研究结果显示了本发明的0.4％前列腺素E1局部用组合物用于治疗轻度、中度至重度阳萎是安全和有效的。
实施例11 3期临床研究将表1中的局部用组合物I配制为4种试验用组合物，其含有PGE1的剂量分别为0微克(mcg)(安慰剂)、100mcg、200mcg或300mcg，然后进行3期临床研究。
对纳入的患者进行4周的非治疗期，然后随机分成安慰剂、100mcg、200mcg或300mcg，进行在家的12周试验。
选入标准为至少21岁，年龄上限没有限制，持续了3个月或以上的勃起功能障碍，IIEF勃起功能分级低于或等于25，在非治疗期间至少进行了4次性交活动。
任何由于未经治疗的内分泌疾病导致的勃起功能障碍、严重的阴茎疾病、直立性低血压病史、有过昏厥、或昏厥前症状(6个月前)、临床明显的肝脏或肾脏疾病、心肌梗塞病史(6个月前)、明显的神经性疾病，如中风或脊髓受伤、最近服用了处方或非处方勃起功能障碍药物或进行过治疗、或有对前列地尔(Alprostadil)的过敏史的患者都排除在本研究之外。
未被排除的患者是具有前列腺切除术史的患者、患有被控制的糖尿病患者、服用硝酸酯药物和α-阻断剂的患者、对口服PDE5抑制剂治疗(西地纳非，ViagraTM)无效的患者。3期临床的人口统计和基本特征总结于表15中。每名患者可能患有多于一种的其它疾病，“病史”总数百分比超过100％。
3期临床研究的研究设计有随机性、安慰剂对照、双盲和平行治疗设计，其包括轻度至重度勃起功能障碍患者带药回家进行试验。在美国的85个场所进行两项单独研究。患者为1732名24-87岁男性。在开始参加试验的人群中，有1410名受试者完成了本研究，撤出率为18％。患者被随机分成4个平行治疗小组安慰剂组、100mcg前列腺素E1剂量组、200mcg前列腺素E1剂量组和300mcg前列腺素E1剂量组。起初进行4周的未治疗期，然后是12周的带药回家试验期。每名患者给予25个剂量，在治疗期12周内自己给药。本研究的患者为轻度至重度勃起功能障碍患者，其IIEF勃起功能障碍领域分数低于或等于25。IIEF的问题1，2，3，4，5和15被采纳于本研究中。
患者群的人口统计总结于表15中。注意选择的患者病史中可能还有多于1种的其它病症。
表15治疗组的人口统计平均年龄59.6岁(1732男性，23-87岁)
4组治疗组的组合物总结于表16中。如上所述，患者可能患有多于一种的其它病症。
表16治疗组的人口统计和基本特征
基本疗效的测量终点是国际勃起功能指标(IIEF)的勃起功能领域分数以安慰剂作对照从原始变化到最终的研究；性遭遇特征(SEP)的问题2“你能否将阴茎进入性伙伴的阴道中？”；问题3“你的勃起能否维持到足以完成性交并射精？”对于问题2和3的回答，平均每个患者分数都是与安慰剂的相比较结果。
第二个疗效终点包括全体评价问题(GAQ)“本研究的药物是否改善了你的勃起？”以及IIEF的其它领域分数。勃起功能障碍的严重程度通过IIEF勃起功能领域分数定义如下重度(＜11)、中度(11-16)、轻度至中度(17-21)、轻度(22-25)或正常(＞26)。
四个治疗组中完成本研究的患者群的疗效是通过IIEF的勃起功能领域的变化而测定，见表17。两个最高剂量水平产生的效果最大。对于所有剂量，与安慰剂相比，其分数差异的显著程度都处于0.001的水平。
表17勃起功能领域
相类似，对于全体评价问题的回答，“使用本研究的药物后，你是否感受到勃起的改善？”(表18)也显示出所有PGE1剂量与安慰剂相比差异的显著性为p＜0.001。
表18全体评价问题使用本研究的药物后，你是否感受到勃起的改善？
对于性遭遇特征(SEP)的问题2，即关于阴茎进入性伙伴阴道能力的问题的回答(表19)也表现出所有PGE1剂量与安慰剂相比差异的显著性为p≤0.001。
表19性遭遇特征(SEP)分数(阴茎进入性伙伴阴道的能力)
对于SEP的问题3，即关于维持勃起至射精的能力的问题的回答(表20)两个高剂量组表现出与对照组的显著差异(p＜0.001)，对于100mcg剂量组，其差异显著性为p＝0.003。
表20性遭遇特征(SEP)评分数(维持勃起至射精的能力)
表21列出了第一和第二疗效终点的总结。经过PGE1治疗的总变化与安慰剂相比存在显著差异。
表21
治疗后获得正常IIEF分数(＞26)的患者百分数分别为6％(安慰剂)、10％(100mcg)、14％(200mcg)、16％(300mcg)。
实施例12治疗糖尿病患者的勃起功能障碍有糖尿病病史的治疗小组的疗效测定总结见表22-23。对于完成本研究的糖尿病患者小组中的4个治疗组，其疗效是通过IIEF的勃起功能领域变化而测定，见表22。两个最高剂量产生的效果最大。对于所有剂量，与安慰剂相比，其分数差异的显著性都在p＜0.05水平。
表22糖尿病患者勃起功能领域使用本研究的药物后，你是否感受到勃起的改善？
对于全体评价问题的回答，“使用本研究的药物后，你是否感受到勃起的改善？”(表23)也显示出所有PGE1剂量与安慰剂相比差异的显著性为p＜0.001。
表23糖尿病患者的全体评价问题使用本研究的药物后，你是否感受到勃起的改善？
对于性遭遇特征(SEP)的问题2，即关于阴茎进入性伙伴阴道能力的问题的回答(表24)，对于所有PGE1剂量与安慰剂相比都没有表现出差异的显著性为p≤0.05。
表24糖尿病患者的性遭遇特征(SEP)分数(阴茎进入性伙伴阴道的能力)
对于SEP的问题3，即关于维持勃起至射精的能力的问题的回答(表25)，200mcg剂量与对照组相比表现出显著差异(p＜0.005)。
表25糖尿病患者的性遭遇特征(SEP)分数(维持勃起至射精的能力)
实施例13治疗前列腺切除患者的勃起功能障碍有前列腺切除病史的治疗小组的疗效测定总结见表26-29。对于完成本研究的本小组患者中的4个治疗组，其疗效是通过IIEF的勃起功能领域变化而测定，见表27。两个最高剂量产生的效果最大。对于所有剂量，与安慰剂相比，其评分数差异的显著性都在p＜0.01水平。
表26前列腺切除患者的勃起功能领域
对于全体评价问题的回答，“使用本研究的药物后，你是否感受到勃起的改善？”(表27)也显示出所有PGE1剂量与安慰剂相比差异的显著性为p＜0.001。
表27前列腺切除患者的全体评价问题使用本研究的药物后，你是否感受到勃起的改善？
对于性遭遇特征(SEP)的问题2，即关于阴茎进入性伙伴阴道能力的问题的回答(表28)，只有300mcg PGE1剂量与安慰剂相比表现出差异的显著性为p＜0.01。
表28前列腺切除患者的性遭遇特征(SEP)分数(阴茎进入性伙伴阴道的能力)
对于SEP的问题3，即关于维持勃起至射精能力的问题的回答(表29)，300mcg剂量与对照组相比表现出的差异显著性为p＝0.056。
表29前列腺切除患者的性遭遇特征(SEP)分数(维持勃起至射精的能力)
实施例14治疗前列腺切除患者的勃起功能障碍的方案用实施例11的半固体前列腺素组合物对切除前列腺后或保留神经的切除前列腺且需要治疗勃起功能障碍的患者进行治疗。治疗可以在切除前列腺素之后的任何时间开始，优选在手术后的约1-约6个月期间开始。采用IIEF评价勃起功能障碍的严重程度，给药进行治疗的定期方案不一定与预定的性交期相关联。将运送约100mcg-约400mcg的前列腺素E1的半固体血管活性前列腺素组合物用于阴茎的舟状窝中，每周至少使用两次或每隔一天使用或每天使用。对于接受治疗的患者，在性交前约2-30分钟，优选约5-15分钟，将半固体血管活性前列腺素组合物用于阴茎的舟状窝中。约40-约60％的经治疗患者在用药治疗约3个月后感觉勃起有改善。
实施例15对口服磷酸二酯酶-5抑制剂治疗勃起功能障碍无效的患者的勃起功能障碍进行治疗口服磷酸二酯酶-5抑制剂治疗无效的患者小组的疗效测定总结见表30-33。对于完成本研究的该小组中的4个治疗组，其疗效是通过IIEF的勃起功能领域变化而测定，见表31。两个最高剂量产生的效果最大。对于所有剂量，与安慰剂相比，其评分数差异都不显著，没有p＜0.05水平的显著性差异。
表30口服磷酸二酯酶-5抑制剂无效患者的勃起功能领域
对于全体评价问题的回答，“使用本研究的药物后，你是否感受到勃起的改善？”(表31)，200mcg和300mcg的PGE1剂量与安慰剂相比都表现出p＜0.05的显著性差异。
表31口服西地那非无效的勃起功能障碍患者的全体评价问题使用本研究的药物后，你是否感受到勃起的改善？
对于性遭遇特征(SEP)的问题2，即关于阴茎进入性伙伴阴道能力的问题的回答(表32)，200mcg和300mcg的PGE1剂量与安慰剂相比表现出都表现出p≤0.05的显著性差异。
表32口服西地那非无效的勃起功能障碍患者的性遭遇特征(SEP)评分数(阴茎进入性伙伴阴道的能力)
对于SEP的问题3，即关于维持勃起至射精的能力的问题的回答(表33)，与对照组相比没有表现出显著差异。
表33口服西地那非无效的勃起功能障碍患者的性遭遇特征(SEP)分数(维持勃起至射精的能力)
实施例16治疗高血压患者的勃起功能障碍对有高血压病史的患者小组，其疗效测定总结见表34-37。对于完成本研究的该小组中的4个治疗组，其疗效是通过IIEF的勃起功能领域变化而测定，见表35。两个最高剂量产生的效果最大。对于所有剂量，与安慰剂相比，其分数差异表现出的显著性在p＜0.05水平。对于200mcg和300mcg剂量，其差异的显著性在p＜0.001水平。
表34勃起功能领域
对于全体评价问题的回答，“使用本研究的药物后，你是否感受到勃起的改善？”(表35)，所有PGE1剂量与安慰剂相比差异的显著性为p＜0.001。
表35全体评价问题使用本研究的药物后，你是否感受到勃起的改善？
对于性遭遇特征(SEP)的问题2，即关于阴茎进入性伙伴阴道能力的问题的回答(表36)，所有PGE1剂量与安慰剂相比表现出的差异显著性为p≤0.05。
表36性遭遇特征(SEP)分数(阴茎进入性伙伴阴道的能力)
对于SEP的问题3，即关于维持勃起至射精的能力的问题的回答(表37)，与对照组相比，只有200mcg剂量表现出显著差异(p＝0.001)。
表37性遭遇特征(SEP)评分数(维持勃起至射精的能力)
实施例17治疗心脏病患者的勃起功能障碍对于有心脏病病史的患者小组，其疗效测定总结见表38-41。对于完成本研究的该小组中的4个治疗组，其疗效是通过IIEF的勃起功能领域变化而测定，见表38。两个最高剂量产生的效果最大。对于所有剂量，与安慰剂相比，其评分数差异表现出显著性，在p＜0.005水平。
表38勃起功能领域
对于全体评价问题的回答，“使用本研究的药物后，你是否感受到勃起的改善？”(表39)，所有PGE1剂量与安慰剂相比差异的显著性为p＜0.005。
表39全体评价问题使用本研究的药物后，你是否感受到勃起的改善？
对于性遭遇特征(SEP)的问题2，即关于阴茎进入性伙伴阴道能力的问题的回答(表40)，只有200mcg剂量与安慰剂相比表现出的差异显著性为p≤0.05，而300mcg剂量与对照组相比差异显著性为p＝0.054。
表40性遭遇特征(SEP)分数(阴茎进入性伙伴阴道的能力)
对于SEP的问题3，即关于维持勃起至射精的能力的问题的回答(表41)，与对照组相比，两个高剂量组表现出显著差异(p＜0.05)。
表41性遭遇特征(SEP)分数(维持勃起至射精的能力)
实施例18通过勃起功能障碍的原始严重程度测定治疗有效性通过对包括3期研究的两项研究进行分别分析从而分析与原始严重程度(baseline severity)相比的治疗疗效。通过IIEF勃起功能领域分数定义原始严重程度如下重度(1-10)，中度(11-18)，轻度至中度(17-21)，轻度(23-25)。结果总结于表42-46中。
表42终点的IIEF EF领域分数与原始分数相比较的变化值(研究1)
表43终点的IIEF EF领域分数与原始分数相比较的变化值(研究2)
表44对原始ED治疗成功进入阴道比率SEPQ2/SEPQ1(成功进入的百分数/尝试次数)(研究2)
表45对原始ED治疗成功完成性交比率SEPQ3/SEPQ1(完成至射精数/尝试次数)成功患者的百分数(研究2)
实施例19综合安全分析综合安全分析的结果见表46-47。
表46治疗中的副作用总结治疗组
表47由于药物相关性副作用导致撤出的患者
本治疗没有严重的副作用。大多数副作用都产生于用药部位，且轻微、短暂，能忍受。总体而言，本发明能有效治疗大范围严重程度的勃起功能障碍以及同时有其它病症的勃起功能障碍。
实施例20治疗患有高血压且正在接受α1-阻断剂治疗的患者的勃起功能障碍对于有高血压病史且正在接受正在接受α1-阻断剂治疗的患者小组，其疗效测定总结见表48-51。由于有限的样本数，使得比较差异的P值无法计算。
对于完成本研究的该小组中的4个治疗组，其疗效是通过IIEF的勃起功能领域变化而测定，见表48。300mcg剂量产生的效果最大。任何剂量与安慰剂相比，其分数差异都没有表现出p＜0.05水平的显著性。
表48勃起功能领域
尽管样本数小，但对于全体评价问题的回答，“使用本研究的药物后，你是否感受到勃起的改善？”(表49)，300mcg剂量的PGE1与安慰剂相比差异显著性水平为p＜0.05。
表49全体评价问题使用本研究的药物后，你是否感受到勃起的改善？
对于性遭遇特征(SEP)的问题2，即关于阴茎进入性伙伴阴道能力的问题的回答(表50)，任何剂量与安慰剂相比都没有表现出p＜0.05的差异显著性。200mcg和300mcg剂量产生的效果最大。
表50性遭遇特征(SEP)分数(阴茎进入性伙伴阴道的能力)
对于SEP的问题3，即关于维持勃起至射精的能力的问题的回答(表51)，与对照组相比，没有表现出显著性差异。
表51性遭遇特征(SEP)分数(维持勃起至射精的能力)
对于有高血压医史并正在接受硝酸酯治疗的患者小组进行类似分析，但没有得出有价值的信息，原因是样本数少(4个治疗组共22名患者)。
权利要求书不应该理解为局限于所描述的种类或者元素。下述权利要求范围内的所有实施方案及其等效替代物都是本发明要求保护的范围。
权利要求
1.一种治疗同时患有其它病症的患者的勃起障碍的方法，包括步骤将勃起诱导量的半固体组合物置于患者的舟状窝内，半固体组合物包括一种血管活性前列腺素；一种促渗剂；一种聚合物增稠剂，其选自多糖胶和聚丙烯酸聚合物；一种亲脂性成分，其选自C1-C8脂肪醇、C8-C30脂肪酯、及其混合物；以及一种酸缓冲体系。
2.权利要求1所述的方法，其中所述血管活性前列腺素选自PGE1、PGA1、PGB1、PGF1a、19-羟基-PGA1、19-羟基-PGB1、PGE2、PGA2、PGB2、19-羟基-PGA2、19-羟基-PGB2、PGE3、PGF3a及其混合物。
3.权利要求1所述的方法，其中所述血管活性前列腺素为前列腺素E1。
4.权利要求1所述的方法，其中所述血管活性前列腺素占组合物总重量的0.001％-约1％。
5.权利要求1所述的方法，其中所述血管活性前列腺素占组合物总重量的约0.07％-约0.4％。
6.权利要求1所述的方法，其中所述半固体组合物为单位剂量包装，每单位剂量的血管活性前列腺素的含量为约0.05mg-约0.8mg。
7.权利要求1所述的方法，其中所述聚合物增稠剂为聚丙烯酸聚合物。
8.权利要求1所述的方法，其中所述聚合物增稠剂为剪切稀化的多糖胶。
9.权利要求8所述的方法，其中所述剪切稀化的多糖胶为半乳甘露聚糖胶。
10.权利要求8所述的方法，其中所述剪切稀化的多糖胶为修饰后的半乳甘露聚糖胶。
11.权利要求10所述的方法，其中所述修饰后的半乳甘露聚糖胶为修饰后的瓜儿豆胶。
12.权利要求1所述的方法，其中所述组合物的粘度为约5,000cps至约20,000cps。
13.权利要求1所述的方法，其中组合物的粘度为约7,000cps至约13,000cps。
14.权利要求1所述的方法，其中所述促渗剂选自烷基-2-(N-取代的氨基)-链烷酸酯、烷基-2-(N，N-二取代的氨基)-链烷酸酯、(N-取代)-链烷醇链烷酸酯、(N，N-二取代)-链烷醇链烷酸酯、其可药用盐及其混合物。
15.权利要求1所述的方法，其中所述促渗剂为十二烷基-2-(N，N-二甲氨基)-丙酸酯盐酸盐。
16.权利要求1所述的方法，其中所述亲脂性成分包括至少一种C8-C30脂肪酯。
17.权利要求1所述的方法，其中所述亲脂性成分包括至少一种甘油酯，其选自一甘油酯、二甘油酯、三甘油酯、及其混合物。
18.权利要求1所述的方法，其中所述亲脂性成分包括至少一种甘油酯，其选自甘油一油酸酯、甘油三油酸酯、三豆蔻酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、及其混合物。
19.权利要求1所述的方法，其中所述酸缓冲体系为所述组合物提供缓冲的pH值范围为约3-约7.4。
20.权利要求1所述的方法，其中所述酸缓冲体系为所述组合物提供缓冲的pH值范围为约3-约6.5。
21.权利要求1所述的方法，其中所述组合物进一步包括一种乳化剂，其选自蔗糖酯、聚氧乙烯山梨醇酯、长链醇、和甘油酯。
22.权利要求1所述的方法，其中所述乳化剂包括至少一种甘油酯，其选自甘油一油酸酯、甘油三油酸酯、三豆蔻酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、及其混合物。
23.权利要求1所述的方法，其中所述组合物进一步包括至多占组合物总重量约5％的桃金娘烯醇。
24.权利要求1所述的方法，其中所述组合物进一步包括防腐剂。
25.权利要求1所述的方法，其中所述组合物进一步包括局部用麻醉药。
26.权利要求1所述的方法，其中所述组合物进一步包括芳香剂。
27.权利要求1所述的方法，其进一步包括在需要时使用所述组合物。
28.权利要求1所述的方法，其进一步包括在性交前约5分钟至约15分钟使用所述组合物。
29.权利要求1所述的方法，其进一步包括至少一周使用两次所述半固体前列腺素E1组合物。
30.权利要求1所述的方法，其进一步包括隔天使用所述半固体前列腺素E1组合物。
31.权利要求1所述的方法，其进一步包括每天使用所述半固体前列腺素E1组合物。
32.权利要求3所述的方法，其中所述组合物为单位剂量包装，每单位剂量的血管活性前列腺素E1的含量为约0.1mg-约0.5mg。
33.权利要求3所述的方法，其中所述组合物为单位剂量包装，每单位剂量的血管活性前列腺素E1的含量为约0.1mg-约0.3mg。
34.权利要求3所述的方法，其中所述组合物包括基于组合物总重量的约0.001％-约1％重量的前列腺素E1；约0.5％-约10％重量的十二烷基-2-(N，N-二甲氨基)-丙酸酯盐酸盐；约0.5％-约10％重量的乙醇；约0.5％-约10％重量的月桂酸乙酯；以及约0.01％-约5％重量的修饰的瓜尔豆胶。
35.一种治疗同时患有糖尿病的患者的勃起障碍的方法，包括将勃起诱导量的半固体前列腺素E1组合物置于患者的舟状窝内的步骤，所述组合物包括一种促渗剂；一种剪切稀化的聚合物增稠剂，其选自多糖胶和聚丙烯酸聚合物；一种亲脂成分，其选自C1-C8脂肪醇、C8-C30脂肪酯、及其混合物；以及一种酸缓冲体系。
36.一种治疗同时患有高血压的患者的勃起障碍的方法，包括将勃起诱导量的半固体前列腺素E1组合物置于患者的舟状窝内的步骤，所述组合物包括一种促渗剂；一种剪切稀化的聚合物增稠剂，其选自多糖胶和聚丙烯酸聚合物；一种亲脂成分，其选自C1-C8脂肪醇、C8-C30脂肪酯、及其混合物；以及一种酸缓冲体系。
37.一种治疗同时患有心脏病的患者的勃起障碍的方法，包括将勃起诱导量的半固体前列腺素E1组合物置于患者的舟状窝内的步骤，所述组合物包括一种促渗剂；一种剪切稀化的聚合物增稠剂，其选自多糖胶和聚丙烯酸聚合物；一种亲脂成分，其选自C1-C8脂肪醇、C8-C30脂肪酯、及其混合物；以及一种酸缓冲体系。
38.一种治疗切除前列腺后的患者的勃起障碍的方法，包括将勃起诱导量的半固体前列腺素E1组合物置于患者的舟状窝内的步骤，所述组合物包括一种促渗剂；一种剪切稀化的聚合物增稠剂，其选自多糖胶和聚丙烯酸聚合物；一种亲脂成分，其选自C1-C8脂肪醇、C8-C30脂肪酯、及其混合物；以及一种酸缓冲体系。
39.一种治疗对口服磷酸二酯酶-5抑制剂治疗无效的勃起障碍患者的方法，包括将勃起诱导量的半固体前列腺素E1组合物置于患者的舟状窝内的步骤，所述组合物包括一种促渗剂；一种剪切稀化的聚合物增稠剂，其选自多糖胶和聚丙烯酸聚合物；一种亲脂成分，其选自C1-C8脂肪醇、C8-C30脂肪酯、及其混合物；以及一种酸缓冲体系。
40.前列腺素E1、促渗剂、聚合物增稠剂、亲脂性成份和酸缓冲体系在制备治疗勃起功能障碍的药物组合物中的应用，所述勃起功能障碍患者同时患有下述疾病中的至少一种糖尿病、高血压、心脏病、切除前列腺后或对口服磷酸二酯酶-5抑制剂治疗无效，所述治疗通过将所述所述药物组合物置于患者的舟状窝中进行；其中所述促渗剂选自烷基-2-(N-取代的氨基)-链烷酸酯、烷基-2-(N，N-二取代的氨基)-链烷酸酯、(N-取代的氨基)-烷醇链烷酸酯、(N，N-二取代的氨基)-烷醇链烷酸酯、其药学可接受盐以及上述物质的混合物；所述聚合物增稠剂选自多糖胶和聚丙烯酸聚合物；所述亲脂性成份选自C1-C8脂肪醇、C8-C30脂肪酯、或上述的混合物。
全文摘要
本发明提供了一种治疗同时患有其它病症的患者的勃起功能障碍的方法，其包括将勃起诱导量的半固体血管活性前列腺素组合物置于患者的舟状窝中。
文档编号A61K47/16GK1674912SQ03818693
公开日2005年9月28日 申请日期2003年9月5日 优先权日2002年9月6日
发明者詹姆斯·L·亚格, 那迪·布亚迪金, 瑟维特·布亚迪金 申请人:奈克斯麦德控股有限公司