专利名称：：虫草水蛭在制备治疗难治性勃起功能障碍药物上的应用的制作方法
技术领域：
：本发明涉及中医治疗学领域，具体涉及男性性功能障碍的治疗，更具体涉及难治性勃起功能障碍的治疗。
背景技术：
：勃起功能障碍(ErectileDystunction，ED)是成年男性的常见病，既往称之"阳萎"，因含有贬义而被"勃起功能障碍"一词所取代。Feldman等在美国马萨诸州男性老年龄化研究(MAS)的随访资料显示，40-70岁男性中有52X患者有不同程度ED，并认为ED增长率与年龄明显相关(1)。中国上海40岁以上男性ED的患病率40-49岁32.8%、50-59岁为36.4%、60-69岁为74.2%、70岁以上高达86.3%。据保守估计，全世界约有1亿以上的男性有不同程度的ED(2)(3)。目前认为器质性和混合性ED占全部患者的3/4以上(4)。ED患病人数虽然增多，但寻求诊治ED的患者还不到10%，许多患者受传统思想观念的影响而羞于启齿，患者害怕治疗会带来创伤也是一个因素。ED虽不危及生命，但影响男子身心健康，并影响夫妻感情和家庭和睦。在过去几十年中，随着研究的深入，对ED的认识在逐步提高，治疗方法也不断增多。阴茎海绵体注射(ICI)和经尿道给予前列地尔(MUSE)是近年来发展起来的方法，疗效虽然较好，但由于具有侵袭性及给药不方便而使应用受到限制，中断治疗率也高。口服药物治疗更加符合病人的需要，但现有的几种口服药物，如酚妥拉明(phentolamine)，育亨宾(yohimhine)，阿朴吗啡(即omorphine)，溴隐亭(bromocriptine)，曲唑酮(trazodone)等，治疗效果不佳(5)。1998年，美国辉瑞制药公司生产的西地那非(sildenafil,SDF万艾可)应用于临床，开创了口服药物治疗ED的新纪元。因其口服给药且安全有效，作为ED治疗的一线药物(6)，已成为全世界畅销药物之一。大部分ED患者依靠长期使用万艾可达到治疗目的，但万艾可在临床使用过程中也出现一些常见副作用，如头痛(25%)，面部潮红(10%)，消化不良(7%)，鼻塞(4%)和腹泻(3%)(7)。虽然万艾可目前被认为是非常有效的ED治疗药物，但仍有30%左右的ED患者服用万艾可无效或长期服用后疗效变差(万艾可继发效差)。最近EL-Galley等报道在长期应用万艾可治疗ED的病人中，20%在用药2年以上需要增加剂量才能维持疗效，17%因失效而不再使用此药(s)。万艾可耐药机理不清楚，可能与用药前微小病变有关，或用药后万艾可作用靶点微结构或分子水平变化有关(9)。对万艾可继发效差的勃起功能障碍(本说明书中也称作难治性勃起功能障碍)，国外主要以增大用药剂量来达到治疗目的，但随着治疗时间的延长，再次失效而再次加量，随着剂量的增大，副作用也增多，以至于31%不能坚持服药(1°)。这是目前治疗ED的临床难题。加之万艾可价格昂贵，临床禁忌较多及常见的副作用也是目前使用万艾可治疗ED的主要问题。因此有效治疗万艾可继发效差ED患者成为当前须解决的主要问题。祖国医药宝库博大精深，充分利用天然药物资源开发行之有效的中药制剂治疗难治性勃起功能障碍，这既是中医男科学研究的重大课题，又有益于提高中老年人的生活质3量，促进家庭和睦，增进社会稳定。然而，迄今为止未见用单味中药辨证组合治疗难治性勃起功能障碍的研究报道。冬虫夏草(Cordyc印ssinensisberksacc)为子囊菌门麦角菌科虫草属药用真菌，产于西藏、青海、四川等地。历部《中华人民共和国药典》记载其功用为〃补肺益肾，止血化痰。用于久咳虚喘，劳嗽咯血，阳痿遗精，腰膝酸痛。〃近年来发现冬虫夏草的功效更为广泛，如镇静、止血、抗惊厥、降压、改善心肌缺血、抗血小板凝结、抗衰老和调节免疫功能等。水蛭俗称蚂蝗，又称金钱蛭。水蛭唾液中的水蛭素能抑制凝血酶活性，阻止纤维蛋白原形成纤维蛋白，从而抑制血栓形成；古医学科利用水蛭来吮吸外伤病人的脓血，达到清理瘀血的目的；中医内科将干燥后的虫体泡制成药，治疗瘕块、血瘀、闭经、跌打损伤等。近代医学进一步研究证明，水蛭用于防治心脑血管疾病和抗癌具有特效。近年来用水蛭配制生产的治心脑血管疾病的中成药逐渐增加。本发明人在长期的研究中发现中药(包括虫草、水蛭)治疗万艾可继发效差的勃起功能障碍患者有良好的疗效。因此，本发明的目的在于提供虫草、水蛭在制备治疗难治性勃起功能障碍药物上的应用。
发明内容本研究主要采用国际勃起功能指数IIEF作为勃起功能障碍的诊断标准，在严格的随机对照试验中，评价虫草、水蛭二者联合治疗万艾可继发效差ED(难治性勃起功能障碍)的临床疗效。国际勃起功能指数IIEF是目前全球许多药政管理机构广泛接受的评价ED治疗效果的重要方法。服药前、每次随访时和治疗结束后，受试者独立回答IIEF问巻。问巻共15道题，分为5个方面勃起功能(EF)、达到性高潮能力(0F)、性欲(SD)、性交满意度(IS)、总体满意度(0S)。每一题按5分制回答，5分为最好，1分为最差，0分为未尝试性交。由同一专科医生完成随访问巻，其后资料输入电脑测评。本发明提供虫草、水蛭在制备治疗难治性勃起功能障碍药物上的应用。虫草和水蛭可以是单独或合并制成的制剂。虫草制剂可用从冬虫夏草分离纯化所得虫草菌经人工发酵培养形成的虫草菌丝体制成。虫草菌丝体和水蛭可研成干粉，制成胶囊，也可与合适的添加剂一起混合均匀后制成蜜丸或颗粒剂。本发明提供的虫草、水蛭在制备治疗难治性勃起功能障碍药物上的应用，包括虫草、水蛭制剂和万艾可制剂的联合使用。虫草、水蛭制剂和万艾可制剂的联合使用按如下方法给药虫草菌丝体l-3g，水蛭粉O.5-1.5g，一日三次，口服；万艾可50毫克，房事前1小时口服。中医学对男性性功能的认识，在脏腑定位上以肾为中心，在病机病理上以虚为重点，在治疗上以补肾益精壮阳为原则。本研究中采用的虫草"甘，平"、"保肺益肾"(《本草从新》)；水蛭"咸、苦，平"、"破血逐瘀之品，逐恶血、瘀血之药也。"(《本草汇言》)。本发明者认为，虫草、水蛭均为血肉有情之品，二者联用具有攻补兼施、填精通络的功效。对于万艾可继发效差ED患者病程较长、久病及肾、久病入络的特点，切中病机。本研究结果显示，用中药虫草水蛭二联治疗万艾可继发效差ED(难治性勃起功能障碍)，在IIEF评分上，治疗后与治疗前有显著差异，与对照组(加倍剂量的万艾可)相比也有显著差异；在显效率上，与对照组(加倍剂量的万艾可)相比也有显著差异。因此，中药虫草水蛭在制备治疗难治性勃起功能障碍药物的应用上具有新的前景。具体实施例方式以下用实施例对本发明作进一步阐述。这些实施例仅仅用于举例说明本发明，而不对本发明的范围构成任何限制。本领域普通技术人员按照一下实施例，不难根据具体情况略作修改和变换而成功实施本发明，这些修改和变换均属于本申请权利要求的范围。实施例1从青海产新鲜冬虫夏草中分离得到虫草菌-蝙蝠蛾拟青霉(Paecilomycesh印ialichen)Cs_4菌株，纯化后人工发酵培养形成虫草菌丝体，将虫草菌丝体干燥、研成粉末，装入胶囊。每粒胶囊含虫草菌丝体干粉0.33g。将水蛭焙干，研成粉末，装入胶囊。每粒胶囊含含水蛭干粉0.25g。虫草菌丝体和水蛭可分别干燥、研成粉末，然后混合在一起填装胶囊。或者，将虫草菌丝体和水蛭分别干燥、研成粉末，与合适的添加剂一起混合均匀后制成蜜丸。或者，将虫草菌丝体和水蛭分别干燥、研成粉末，与合适的添加剂一起混合均匀后制成颗粒剂。实施例2虫草水蛭二联治疗万艾可继发效差的勃起功能障碍1.病例选择与分组1.1病例选择30例中医男性门诊就诊患者，年龄2665岁，平均41.6岁，病程130年，均符合万艾可继发效差的勃起功能障碍患者。1.2勃起功能障碍诊断标准美国国立卫生研究院(NIH)对勃起功能障碍的诊断标准阴茎勃起硬度不足以进入阴道或不能维持其硬度至射精，国际勃起功能评分IIEF<21。1.3入选标准1.3.l有稳定的性伙伴；1.3.2生殖器和第二性征正常；1.3.3IIEF评分<21分；1.3.4无服用万艾可禁忌症；1.3.5年龄小于70岁;1.3.6具有良好的依从性，能够完成随访观察，不经常外出者；1.3.7签署知情同意书。1.4万艾可继发效差初始口服万艾可《50mg，IIEF分值提高>9分；用药半年后，1IEF分值提高〈9分。1.5排除标准有服用硝酸酯类及应用其他ED治疗以及近期参加过其他临床药物研究者；有明显损害勃起功能的生殖器解剖学畸形，其他性功能异常(如性欲低下)；继发于脊髓损伤的ED;低血压或严重的高血压(包括恶性高血压史)，过去六个月内患中风、心肌梗塞或其他严重的心血管疾病(包括心率衰竭、不稳定性心绞痛或有危及生命心率失常)；任何严重心理异常且未能很好控制；控制不佳的糖尿病或未予治疗的糖尿病视网膜增殖性病变、酒精中毒史或药物滥用史；严重的血液、肾脏或肝脏疾病史1.6分组根据简单随机对照原则将30例患者分为治疗组15例和对照组15例，进行临床观察，两组治疗前IIEF评分、病情轻重程度无显著差异(P>0.05)。2.治疗方法2.1治疗组虫草菌粉胶囊5#，tid，p.o;水蛭粉胶囊3#，tid，p.o;万艾可50毫克(美国辉瑞制药公司生产)(房事前1小时口服)。2.2对照组万艾可100毫克(美国辉瑞制药公司生产)(房事前1小时口服)。3.指标观察3.1国际勃起功能指数IIEF，每次随访记录登记。3.2血总睾酮水平，治疗前和治疗结束后各检测一次。4.数据处理统计学方法采用t检验和Ridit分析，选用SPSS13.0件版本，观察数据i±s，以P<0.05为差异有统计学意义。5.疗效评定5.1患者基线时的性功能数据I°指既往3-6个月性生活IIEF评分在12-21分。11°指既往3-6个月性生活IIEF评分在8-11分。Iir指多数性生活时不能勃起或维持勃起，IIEF评分为5-7分。5.2疗效显效IIEF评分表现均恢复到正常范围有效治疗后IIEF评分在原评分基础上增加3-9分无效治疗后无任何变化或在原评分基础上增加不足3分(2)。临床试验结果见表1、2、3。表1两组治疗前后IIEF(5±s分)<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>*治疗组治疗前后有显著差异，P<0.05;A对照组治疗前后无显著差异，P>0.05;众治疗后治疗组与对照组有显著差异，P<0.05。表2两组治疗前后疗效(n)。<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>*血总睾酮治疗组治疗前后有显著差异，P<0.05;A血总睾酮对照组治疗前后无显著差异，P>0.05;众血总睾酮治疗后治疗组与对照组无显著差异，P>0.05。主要参考文献(l)FeldmanHA，GoldsteinI，HatzichristonDG，etal.Impotenceanditsmedicalandpsychosocialcorrelates:resultsoftheMassachusettsMateAgingStudy[J]，JUrol，1994，[5]:54-61.(2)NIHConsensusdevelopmentpanelonimpotence.JAMA，1993，270:83-90.(3)BenetAE，MelmanA，Theepidemiologyoferectiledysfunction,UrolClin-NorthAm，1995，22:699-709.(4)Foreman匪，DohertyPC.Experimentalapproachestothedevelopmentofpharmacologicaltherapiesforerectiledysfunction.In:RileyAJ，peetM，WillsonC，Eds.(5)郭应禄.朱积川.潘天明.曹坚.江鱼.王益鑫.姚德鸿.胡礼泉.口服西地那非治疗勃起功能障碍疗效和安全性临床研究.中华泌尿外科杂志，2001，22(7):389-394。(6)王振林.李彬.闫清中.董胜国.前列腺素El与西地那非治疗ED的比较.中华男禾斗学，2002，8(3):199。(7)文德元.王仁顺.西地那非治疗勃起功能障碍的现状及进展，医学临床研究92-97。(8)El-GalleyR.RutlandH.Talick，etal，long-termefficacyofsil-denafilandtachyphylaxiseffect[J].JUrol，2001，166:927-931.(9)戴继灿.黄翼然.江鱼.ED患者口服万艾可渐进性失效17例原因分析，中国男科学杂志，2002，16(3):251。(lO)McMahonCCT.Highdosesildenafilcitrateasasalvagether即yforsevereerectiledysfunction[J].IutJImpotRes，2002，14:533-538.(ll)AversaA，IsidoriAM，Demartino，etal.Androgensandpenilerectionforadirectrelationshipbetweenfeertestosteroneandcavernousvasodilationinmenwitherectiledysfunction.ClinEndocrinol2000;53:517-522.(12)GuayAT，PerezJB，JacobsonJ，etal，Efficacyandsafetyofsildenafilci—trafefortreatmentoferectiledyst皿ctioninapopulationwithassocia—tedorganicriskfactorsJAndrol，2001，22:793-797.(13)张云如.华瑞成.吴钟璇等.老年肾虚证与垂体关系的临床和实验研究[J]中医杂志，1997;9(38):5。(14)许士凯.性药学[M]:上海上海中医学院出版社，1990，87-90。(15)刘建平.中医药研究研究随机对照试验质量的现状及对策.中国中西医结合杂志2003;23(1):62-64。权利要求虫草、水蛭在制备治疗难治性勃起功能障碍药物上的应用。2.如权利要求1所述的应用，其中所述药物是虫草、水蛭单独或合并制成的制剂。3.如权利要求2所述的应用，其中所述制剂是虫草菌丝体干粉胶囊和水蛭干粉胶囊。4.如权利要求1所述的应用，其中所述药物包括虫草、水蛭的制剂和万艾可的制剂。5.如权利要求l-4之一所述的应用，其中所述药物按如下方法给药虫草菌丝体l-3g，水蛭粉O.5-1.5g，一日三次，口服；万艾可50毫克，房事前1小时口服。全文摘要本发明提供虫草、水蛭在制备治疗难治性勃起功能障碍药物上的应用。文档编号A61K35/62GK101766661SQ200810208240公开日2010年7月7日申请日期2008年12月30日优先权日2008年12月30日发明者孙建明申请人:孙建明