专利名称：：艾塞那肽或其类似物在制备治疗或预防糖尿病合并脑梗塞药物中的用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及制药领域，具体而言，本发明涉及艾塞那肽在制备治疗或预防糖尿病合并脑梗塞药物中的应用。
背景技术：
：艾塞那肽(又称依西纳肽或依克那肽，Exenatide)是人工合成的exendin-4，是一种人胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的类似物，其氨基酸序列与GLPl的氨基酸序列部分重合，故其与GLP-1具有相同的生理功能。当艾塞那肽与胰脏GLP-1受体结合后，可剌激胰岛P细胞分泌胰岛素，从而降低II型糖尿病患者的空腹和餐后血糖，减缓胰岛13细胞功能的进行性衰退。由于艾塞那肽模拟GLP-1的葡萄糖调节作用，故又被称为肠促胰岛素激动剂。艾塞那肽用于治疗糖尿病，已经为安米林药品公司上市销售，商品名Byett^。中国专利CN00804847.9公开了新型exendin激动剂制剂及其给药方法，其中公开了艾塞那肽的化合物结构和其制备方法。糖尿病是一种严重危害人类健康的常见慢性病。目前，全球有近2亿糖尿病患者，近一半生活在亚太地区。其中，中国约有5000万糖尿病患者。由糖尿病引起的并发症，如视力损害、低位截肢、心脏病等，给患者及其家属带来巨大痛苦，但大部分患者却因治疗手段落后等原因未能有效控制血糖。有研究表明，约10_30%脑血管病病人患有糖尿病；而糖尿病病人动脉粥样硬化的发生率较正常人要多5倍，且发生的时间比正常人早，也更严重。这是由于糖尿病患者由于胰岛素分泌不足而引起糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱，其中以糖代谢紊乱为主，胰岛素不足使葡萄糖转化为脂肪而贮存的量减少，脂肪大量分解为甘油三酯和游离脂肪酸，胆固醇合成旺盛，使血脂特别是胆固醇增加，引起血管的损害，易形成动脉硬化；此外，糖尿病病人的血液常是高凝状态，血小板功能也常发生改变，而这些都可以作为形成脑血栓的因素。糖尿病患者并发脑梗塞比脑出血多，中小梗塞又比大片梗塞多，且以多发性居多。
发明内容本发明人经过广泛研究试验发现，艾塞那肽或其类似物对糖尿病合并脑梗塞有明显的治疗和/或预防作用。本发明所要解决的技术问题之一是提供艾塞那肽或其类似物在制备治疗或预防糖尿病合并脑梗塞的药物中的用途。本发明所要解决的技术问题之二是提供一种用于治疗或预防糖尿病合并脑梗塞的药物中的含有艾塞那肽或其类似物的药物组合物。本发明公开了艾塞那肽或其类似物在制备治疗或预防糖尿病合并脑梗塞的药物中的用途。本发明所述的艾塞那肽是指具有与商品名Byetta⑧相同结构的化合物。本发明艾塞那肽类似物包括但不限于与艾塞那肽具有高度同源性且具有GLP-1受体结合活性的肽变异体。优选的艾塞那肽的肽变异体和是指艾塞那肽序列中某氨基酸残基被保守取代的变异体。所述的"保守取代"是指利用另一个与被取代氨基酸具有相同净电荷和具有大约相同大小和形状的氨基酸来取代此氨基酸。当它们侧链上的碳原子和杂原子总数相差不超过4个时，具有脂肪族或取代的脂肪族氨基酸侧链的氨基酸大致上是大小相同的；当他们侧链上的分支数目相差不超过1个时，它们大致具有相同的形状；侧链上具有苯基或取代苯基的氨基酸可认为是大小和形状相同的。作为例举，下面5组中，利用同组的一个氨基酸取代该组中另一个氨基酸导致保守取代组1:甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸，以及具有ClC4脂肪族侧链或ClC4羟基取代的脂肪族侧链(直链或单支链)的非天然氨基酸。组2:谷氨酸、天冬氨酸及具有羧酸取代的ClC4脂肪族侧链(无分支或一个分支)的非天然氨基酸。组3:赖氨酸、鸟氨酸、精氨酸以及具有酰胺或胍基取代的C1C4芳香族侧链(无分支或一个分支)的非天然氨基酸。组4:谷氨酰胺、天冬酰氨及具有酰胺取代的ClC4脂肪族侧链(无分支或一个分支)的非天然氨基酸。组5:苯丙氨酸、苯甘氨酸、酪氨酸和色氨酸。优选地，保收取代通过天然氨基酸来进行。本发明艾塞那肽类似物还包括艾塞那肽或前述与艾塞那肽具有高度同源性且具有GLP-1受体结合活性的肽变异体的修饰物，包括但不限于聚乙二醇修饰、聚氨基酸(如聚赖氨酸。聚谷氨酸和聚天冬氨酸)修饰。中国专利CN00809516.7公开了修饰艾塞那肽的方法，在此全文引入本发明，作为参考。优选的，本发明艾塞那肽类似物包括艾塞那肽或前述与艾塞那肽具有高度同源性且具有GLP-1受体结合活性的肽变异体的聚乙二醇修饰物。本发明的艾塞那肽可通过商业渠道购买，也可以通过固相肽合成技术的标准方法来制备。例如，可以用AppiedBiosystems的肽合成仪及MidwestBiotech的固相合成试剂合成本发明的艾塞那肽或其肽变异体，操作根据生产说明书进行。可以参考中国专利CN01811213.7胰高血糖样素肽-1类似物的合成方法合成本发明所述的艾塞那肽或其肽变异体。本发明的艾塞那肽或其类似物一般以药物组合物的形式使用，这种组合物含有治疗有效量的作为活性成分的艾塞那肽或其类似物和可药用辅料。通常以皮下注射途径给药，主要剂型为注射液。经皮下注射给药的艾塞那肽或其类似物的组合物，一般是灭菌的水溶液形式，即注射液。这些组合物可以含有药用辅料，优选地，选自甘氨酸、甘露醇、葡萄糖、蔗糖、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和多元醇等中的一种或其任意混合物。应用艾塞那肽或其类似物治疗糖尿病合并脑梗塞时，给与需要的患者以治疗或预防有效量的艾塞那肽或其类似物，所述的"治疗有效量"是指在不造成患者不能接受的副作用的条件下，能够产生所需的治疗效果的量。"所需的治疗效果"包括与疾病和症状相关的症状的改善、延缓与疾病或症状相关的症状的出现、与没有治疗的情况相比寿命的增加或相对于没有进行治疗的情况具有更高的生活质量。在本发明中，治疗糖尿病合并脑梗塞的"有效量"是指与给与患者艾塞那肽或其类似物前后以及和不给与艾塞那肽或其类物的对照组相比，血液流变学指标如全血高切黏度、全血低切黏度、血浆黏度、红细胞聚集指数和纤维蛋白原含量具有明显改善或显著性差异的量。用于预防糖尿病合并脑梗塞的有效量是指与没有进行治疗的情况相比能明显降低空腹血糖和糖基化血红蛋白的量。进行治疗或预防糖尿病合并脑梗塞的艾塞那肽或其类似物的剂量根据病情的严重程度、治疗时间而定，一般皮下注射给药量是每天给药2次，每次5-10i！g。本发明优选的一个实施例中，皮下注射艾塞那肽5iig，一日两次，连续给药28天，治疗组和对照组相比，血液流变学指标如全血高切黏度、全血低切黏度、血浆黏度、红细胞聚集指数和纤维蛋白原含量明显改善，血液粘滞度显著降低。对本发明所进行的临床试验研究表明，艾塞那肽对糖尿病合并脑梗塞患者的疗效要优于非糖尿病合并脑梗塞患者，艾塞那肽不仅能有效缓解患者的糖尿病表现，还可以改善神经功能，从而有利于患者整体病情的恢复。具体实施例方式下面用具体实施例对本发明作进一步说明。实施例1艾塞那肽对糖尿病合并脑梗塞患者的治疗作用实验对象和分组临床随机选取发病48小时以内的脑梗塞患者348例，其中治疗组246例，对照组102例。所有病例根据病情选用口服降糖药，使空腹血糖控制在6-8mmo1/L，采取稳定血压，应用小剂量脱水剂，钙拮抗剂(尼莫地平)，及血小板抑制剂(小剂量阿司匹林)，抗感染等对症治疗。治疗组皮下注射艾塞那肽注射液5i！g，每日两次，28天为一个疗程；对照组皮下注射等量生理盐水，每日两次，28天为一个疗程。病情较重者行2个疗程。分析项目和指标血液流变学指标(全血高切黏度、全血低切黏度、血浆黏度、红细胞聚集指数和纤维蛋白原含量)。结果两组患者治疗前后血流变学指标的比较请见下表(表1)表l两组患者血流变学指标检测结果<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>注与治疗前比较，*P<0.01;与对照组比较#P<0.05经x2检验统计量分析显示糖尿病合并脑梗塞的治疗组患者与对照组患者相比，艾塞那肽更能很好地改善血液流变学指标，降低血液粘滞度，有利于患者病情恢复。实施例2艾塞那肽对糖尿病合并脑梗塞的预防作用80例患者根据计算机SPSS软件生成的随机表将人选患者随机分为两组。治疗组40例，男21例，女19例;年龄57.5-86.5岁；神经功能缺损评分15-39分，平均(23.1±7.8)分。对照组40例，男23例，女17例；年龄54.5-85.5岁；神经功能缺损评分14-38分，平均(22.7±6.6)分。两组性别、年龄、神经功能缺损评分经统计学分析，差异无显著性意义(P>0.05)，具有可比性。两组患者均给予常规治疗(OADs、脱水药及支持疗法等)。治疗组在此基础上皮下注射艾塞那肽5yg，一日两次，连续给药28天；对照组给予等量的生理盐水，一日两次，疗程也为28天。主要检测和分析指标空腹血糖(BS)和糖基化血红蛋白(HbAlc)结果两组患者治疗前后BS和HbAlc的比较请见下表(表2)。表2两组患者血流变学指标检测结果<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>注与治疗前比较，*P<0.05;与对照组比较"P<0.05本研究结果表明，艾塞那肽能明显降低空腹血糖和糖化血红蛋白含量，从而对调节糖和脂肪代谢，延缓患者病情进展具有重要作用。权利要求艾塞那肽或其类似物在制备治疗或预防糖尿病合并脑梗塞药物中的用途。2.根据权利要求1所述的用途，其中艾塞那肽或其类似物是艾塞那肽。3.根据权利要求1所述的用途，其中艾塞那肽或其类似物是与艾塞那肽具有高度同源性且具有GLP-1受体结合活性的肽变异体。4.根据权利要求3所述的用途，其中所述的肽变异体是艾塞那肽序列中氨基酸残基被保守取代的变异体。5.根据权利要求1所述的用途，其中艾塞那肽或其类似物是艾塞那肽或与艾塞那肽具有高度同源性且具有GLP-1受体结合活性的肽变异体的修饰物。6.根据权利要求5所述的用途，其中所述的修饰物是艾塞那肽或与艾塞那肽具有高度同源性且具有GLP-1受体结合活性的肽变异体的聚乙二醇修饰物。全文摘要本发明艾塞那肽或其类似物在制备治疗或预防糖尿病合并脑梗塞药物中的用途，属于制药领域。本发明公开了艾塞那肽或其类似物在制备治疗或预防糖尿病合并脑梗塞的药物中的用途，艾塞那肽或其类似物可以明显改善患者血液流变学指标，不仅能有效缓解患者的糖尿病表现，还可以改善神经功能，从而有利于患者整体病情的恢复。文档编号A61K38/22GK101766811SQ200810208089公开日2010年7月7日申请日期2008年12月29日优先权日2008年12月29日发明者乔德水,徐娟,高雪芹申请人:江苏万邦生化医药股份有限公司;上海复星医药(集团)股份有限公司