专利名称：可降解高分子肿瘤治疗药物以及正常细胞保护剂缓释药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及治疗肿瘤的药物，具体地说，本发明涉及一种可降解高 分子肿瘤治疗药物以及正常细胞保护剂缓释药物。
背景技术：
目前，现有的肿瘤化疗药物中的剂型以静脉给药为最主要的给药方 式，口服的方式次之，其他的给药方式非常之少。静脉化疗时药物分布于 全身，肿瘤组织中的药物浓度也就不可能很高，而正常的组织与器官却因 血液中的化疗药物而受到极大的损害。口服化疗的方式会引起肠胃道损伤 和由于肝的首过效应而造成药物疗效的改变，且肿瘤组织中的药物浓度也 不可能很高。并且以上二种给药方法的体内药物浓度随时间呈波型分布， 使肿瘤细胞在药物低浓度时得到修养生息。
局部植入的缓释药的给药方式可以解决以上两个问题。局部给药可 以极大的提高肿瘤组织(或周边组织)中的药物浓度，还可避免远端正常 组织受到损伤，缓释的方式则可以使局部始终处于高浓度的药物之中。
虽然抗肿瘤的新型药物层出不穷，但恶性肿瘤(特别是晚期)的五 年生存率仍然很低。肿瘤病人在接受化疗时往往需要作出两难的选择大 剂量的用药能最大程度的杀灭(手术后残存的)肿瘤细胞，但全身化疗时
的副作用却令人难以忍受；减少用药剂量又可能达不到杀灭(残存)肿瘤
细胞的作用，最后已经被疾病长期折磨的病人往往被化疗药物打垮。所以 在肿瘤治疗中急需解决的问题是最大程度的打击肿瘤细胞和最大程度的 保护病人自身的安全。除此外肿瘤治疗中一般的用药多是脉冲式给药(例 如静脉化疗)，两次化疗的间隔可使病人得到适当的恢复，但不幸的是肿瘤细胞也在这一过程中修养生息，所以脉冲式化疗的效果往往不太理想。
发明内容
本发明的目的是提供一种可降解高分子肿瘤治疗药物以及正常细胞
保护剂缓释药物。
为了实现上述的发明目的，本发明采用以下技术方案 一种可降解高分子肿瘤治疗药物以及正常细胞保护剂缓释药物，包含
以下缓释体系中的一种或多种
(1)肿瘤组织内及周边植入药物缓释体系；(2)含有含淋巴结示综
药物的淋巴内可吸收纳米药物缓释体系；(3)血液或体液内纳米药物缓释 体系；(4)特定组织中纳米药物缓释体系；所述的特定组织是肝，脾，肺 或骨髓；
并均以阿米福汀作为正常细胞保护剂。
上述的缓释体系中化疗药物与阿米福汀之间的重量比例是1:
0.001 20000。
所述的肿瘤组织内及周边植入药物缓释体系由可降解高分子化合物 聚乳酸，化疗药物草酸铂、吉西他滨中的一种或多种，肝细胞癌靶向药物 索拉非尼或埃罗替尼，细胞凋亡诱导剂三氧化二砷以及释放阻滞剂三硬脂 酸甘油酯组成；其中治疗药物草酸铂、吉西他滨，索拉非尼或埃罗替尼， 三氧化二砷之间的重量比例是1: 0.001-35: 0細 20: 0.001~2。
所述的淋巴内可吸收纳米药物缓释体系由可降解高分子化合物聚乳 酸/聚乙醇酸，化疗药物氟达拉宾、阿胞糖苷、博来霉素中的一种或多种， 细胞凋亡诱导剂三氧化二砷，化疗增敏剂R-维拉帕米与泛细胞保护剂阿 米福汀所组成；其中治疗药物氟达拉宾，阿胞糖苷，博来霉素，三氧化二 砷，R-维拉帕米之间的重量比例是1: 0細 2.5: 0.001-15: 0.001 5: 0.001~500。所述的特定组织中纳米药物缓释体系由可降解高分子化合物聚乳酸, 化疗药物草酸铂、吉西他滨中的一种或多种，肝细胞癌靶向药物索拉非尼， 细胞凋亡诱导剂三氧化二砷与泛细胞保护剂阿米福汀所组成;其中治疗药 物草酸铂，吉西他滨，索拉非尼，三氧化二砷之间的重量比例是1:
0.001 85: 0.001~20: 0.001~1。
上述缓释药物可以在制备治疗恶性肿瘤的药物中得到应用。所述的恶 性肿瘤优选但不限于地是肝细胞癌、非小细胞肺癌、肾细胞癌、胃肠道间 质瘤、激素非依赖性前列腺癌和恶性间质瘤。
所述的血液或体液内纳米药物缓释体系由可降解高分子化合物甲氧 基封端聚乙二醇/聚乳酸/聚乙醇酸共聚物，化疗药物阿糖胞苷、阿克拉霉 素中的一种或多种，细胞凋亡诱导剂三氧化二砷，化疗增敏剂R-维拉帕 米与泛细胞保护剂阿米福汀所组成;其中治疗药物阿糖胞苷，阿克拉霉素， 三氧化二砷，R-维拉帕米之间的重量比例是1: 0週 15: 0麓 12.5: 0.001 75。
上述缓释药物可以在制备治疗急性髓性白血病的药物中得到应用。 当使用(1)肿瘤组织内及周边植入药物缓释体系治疗实体瘤时可在 手术切除绝大部分瘤体后采用周边种植，播洒或采用各种形式的内镜，腔 镜或经皮穿刺的方法直接将药物放置到肿瘤的内部(或周边)，避免了静 脉化疗时血液中药物浓度最大的模式，当然也使骨髓抑制与重要脏器的损 伤减到最少。同时还可将正常细胞保护剂植入到肿瘤组织的周边，以期形 成对正常组织的更好保护。当使用(2)淋巴内可吸收纳米药物缓释体系 治疗恶性淋巴瘤时可将药物通过各种形式的内镜，腔镜或经皮穿剌的方法 直接将药物植入到病患部位淋巴结周围，巨噬细胞吞噬药物颗粒后进入毛 细淋巴管，由于高分子纳米载体颗粒的大小不会进入毛细血管所以药物在 局部的淋巴管，结内将有最大浓度。同时使用的正常细胞保护剂可使正常的细胞受到更好的保护。当载药纳米颗粒用淋巴结示综染料美蓝(也可用 异磺蓝，专利蓝，荧光素，靛红，靛青，叶绿素等)染色后可在手术中作 为示综剂使用，与现有的碳黑纳米颗粒示踪剂相比具有可降解的优点，并 且对手术尚不能完全清除的微小淋巴结有持续的化疗作用。当使用(3) 血(体)液内纳米药物缓释体系治疗血液系统肿瘤时可将药物一次性注入，
较长时间的存在于血液中，避免了每天化疗对静脉血管的损伤；当肿瘤引 起胸腹腔等积液时也可将药物一次性注入，药物将长期在体液中缓释。同 时使用的正常细胞保护剂可使正常的细胞受到更好的保护。当肝，脾，肺， 骨髓中发生恶性肿瘤时也可使用(4)特定组织如肝，脾，肺，骨髓中纳 米药物缓释体系。由于载药颗粒的特定大小会在特定的组织中富集，所以 从静脉中注射的药物会集中在特定的组织中，同时使用的正常细胞保护剂 可使正常的细胞受到更好的保护。
可降解高分子作为载体的肿瘤治疗药物缓释平台包括载体一生物可 降解，生物安全性好且相容性好的聚合物，有天然与合成两大类。天然的 高分子材料如木糖醇，软骨素，透明质酸，胶原蛋白，黄胶原，果胶，明 胶，血清蛋白，血红蛋白，白蛋白，植物蛋白，纤维素，淀粉及其衍生物， 海藻酸盐，壳多糖，脱乙酰壳多糖等；合成的高分子材料有聚乳酸，羟基 聚乳酸，聚碳酯，聚氨基酸，聚乙烯醇，聚乳酸一羟基乙酸共聚物，聚一 氰基丙烯酸烷基酯，丙交酯乙交酯共聚物，聚乳酸聚乙二醇共聚物，聚乳 酸一聚乙二醇单甲醚共聚物，己交酯丙交酯共聚物，聚酸酐共聚物，聚乳 酸一聚三亚甲基碳酸酯，聚乳酸一聚二环己酮，乙烯乙酸乙烯酯共聚物， 双脂肪酸一葵二酸共聚物等。
除了可降解高分子支持结构外还可选用具有不同作用的药用辅料如 充填剂，致孔剂，赋型剂，分散剂，等渗剂，保存剂，阻滞剂，增溶剂， 吸收促进剂，成膜剂，胶凝剂，交联剂，酸碱性调节剂等。缓释体系的药物可由化疗药物，化疗增敏剂，肿瘤耙点药物与正常细 胞保护剂或其中若干组份所组成。
可选择的化疗药物有干扰核苷酸合成类，干扰DNA合成类，干扰 DNA转录类，干扰蛋白质合成类与干扰微管功能类等不同细胞生长时期 作用的药物等。干扰核苷酸合成的有抗嘌呤药如巯嘌呤，硫鸟嘌呤，喷 司他丁等；抗嘧啶药如氟尿嘧啶，卡莫氟，脱氧氟尿苷，呋喃氟尿嘧啶 等；抗叶酸药如甲氨蝶昤，二氯甲氨蝶呤等。干扰脱氧核苷酸生成的药 如核苷酸还原酶抑制剂羟基脲，羟基胍等。干扰DNA生成的药如DNA 多聚酶抑制剂阿糖胞苷，环胞苷，氟环胞苷，(异)环磷酰胺等。直接破 坏DNA的药有与DNA交联的垸化剂如氮芥，苯丁酸氮芥，磷酸雌二醇 氮芥等；抗生素如丝裂霉素等；金属类化合物如顺铂，卡铂，草酸铂等； 使DNA链断裂的如抗生素博来霉素，平阳霉素等，生物碱类如(羟基) 喜树碱等。干扰DNA转录的有放线菌素类，蒽环类如阿霉素，吡柔比星， 柔红霉素等，以及有蒽环类结构的米托蒽醌。干扰蛋白质合成的有甾体激 素类如雌，孕激素和肾上腺皮质激素等。而甲基苄肼则对DNA， RNA与 蛋白质的合成均有干扰作用。抑制微管功能的药有生物碱类如长春花(新) 碱，长春酰胺等，秋水仙碱，鬼臼毒素类如依托泊苷，替尼泊苷等，紫杉 醇与泰索帝等。
可选择的化疗增敏剂有针对膜蛋白介导的(P-糖蛋白介导的，多药耐 药蛋白介导的，乳腺耐药蛋白介导的，肺耐药蛋白介导的)MDR (多药 耐药性，multidrug resistance):钙离子通道阻滞剂如维拉帕米(R-维拉帕 米)，硫氮酮，尼莫地平，硝苯吡啶等；钙调蛋白抑制剂如吩噻嗪类衍生 物；免疫抑制剂如环孢菌素A及其衍生物；肾上腺皮质素及其衍生物。 针对酶介导的如谷胱甘肽-S-转移酶介导的MDR，抑制谷胱甘肽的药物有 丁硫氨酸亚砜胺，硝基咪唑类，硒酸钠，硒半胱氨酸等。拓扑异构酶II介导的MDR抑制剂有喜树类衍生物如拓扑特肯，依林特肯，9-氨基喜树 碱等。针对DNA修复相关的酶(如DNA聚合酶，脱氧核苷酸合成酶， 拓扑异构酶I)所介导的MDR抑制剂如阿非迪霉素，XR11576等。针对 甲基鸟嘌呤甲基转移酶所介导的MDR抑制剂如链脲霉素。除外还有针对 核苷酸切割修复与错配修复相关的酶抑制剂。还有针对二氢叶酸还原酶与 醛脱氢酶等所引起的MDR的抑制药物。针对蛋白激酶C所介导的MDR 的抑制剂有星状孢子极其衍生物N-苯甲酰星状孢子等。针对细胞凋亡调 控基因介导的MDR抑制剂有三氧化二砷，紫杉醇，天化粉，黄芩甙，羟 基喜树碱等。中药类如姜黄素，川穹嗪，人参皂甙，鸦胆子油乳，榄香烯， 葡萄籽多酚，茶多酚，槲皮素，汉防己甲素，浙贝母碱等也因各种机制而 成为化疗增敏剂。
可选择的肿瘤靶点药物有小分子的蛋白激酶抑制剂，细胞周期调节基 因抑制剂，细胞凋亡调节基因抑制剂，细胞分化与凋亡诱导剂，蛋白法尼 基转移酶抑制剂，组蛋白去乙酰化酶抑制剂，基质金属蛋白酶抑制剂，肿 瘤端粒酶抑制剂，5-脂氧合酶抑制剂，乙酰肝素酶抑制剂与芳香化酶抑制 剂等。蛋白激酶中与肿瘤发生，发展高度相关的是氨酸激酶，常用的氨 酸激酶受体抑制剂为表皮生长因子受体抑制剂，血管内皮细胞生长因子受 体抑制剂，血小板源生长因子受体抑制剂，纤维细胞生长因子受体抑制剂， 角化细胞生长因子受体抑制剂，肝细胞生长因子受体抑制剂，纤维连接蛋 白m型受体抑制剂，神经细胞生长因子受体抑制剂等。表皮生长因子受体 抑制剂有吉非替尼，埃罗替尼；血管内皮细胞生长因子受体抑制剂有烟曲 霉素衍生物TNP-470，来那度胺，范得他尼，伐他拉尼；血小板源生长因 子受体抑制剂有格列卫，CP-547632，索拉非尼，伊马替尼，苏尼替尼， 卡培他滨等。除此外多靶点会比单靶点的氨酸激酶抑制剂具有更好的效 果，可选用有(范得他尼，伐他拉尼，苏尼替尼)索拉芬尼，达沙替尼，拉帕替尼，米哚妥林等。细胞周期调节基因抑制剂有L86-8275， UCN-01 等。细胞凋亡调节基因抑制剂有棉酚，L86-8275， flavorpiridol， havopiredol 与长春新碱以及蛋白酶小体抑制剂bortezomib等。除外诱导细胞分化与 凋亡的有砷类如三氧化成二砷，四硫化四砷等；维甲类如全反式维甲酸， 9(13) —顺式维甲酸等；维生素D3类如二羟维生素D3等；丁酸盐类如 丁酸钠，三丁酸甘油酯等；硒酸盐类如(亚)硒酸钠，甲基硒酸等；苯乙 酸盐类如苯丁酸钠等；佛波酯及衍生物；极性化合物如二甲基甲酰胺，六 亚甲基甲酰胺等；环磷酸腺苷(cAMP)类如双丁酰cAMP， 8-溴cAMP 等；环氧化酶-2抑制剂如二苯基芳环类如DuP-697， SC-58125, SC-58635 等；甲磺酰苯胺类如尼美舒利，罗非昔布，塞来昔布，NS-398, CGP-28238， L-745337等；二叔丁基取代苯酚类如BF-389，萘丁美酮，依托度酸等； 通过抑制微管蛋白而产生作用的有植物提取药紫杉醇，泰索帝，长春碱类 等；另有多种中药能诱导分化与凋亡如人参皂甙，茶多酚，槲皮素，大豆 异黄酮，鸦胆子油乳，丹参酮，紫草，冬菱草，榄香烯，白藜芦醇，姜黄 素，大蒜提取物等。蛋白法尼基转移酶抑制剂有SCH44342， SCH66336 与R115777等。组蛋白去乙酰化酶抑制剂有SAHA， FK228等。基质金 属蛋白酶抑制剂有马立马司他，AG3340, COL-3, AE941, BMS-275291 等。端粒酶抑制剂有BSU-1051， PIPER， TMPyP4，叠氮脱氧胸苷，格尔 德霉素，新生霉素，平阳霉素与双吲哚马来酰亚胺等。5-脂氧合酶抑制 剂有齐留通等。乙酰肝素酶抑制剂有硫酸昆布多糖，硫酸海带多糖，硫酸 木聚糖，苏拉明及其类似物等。芳香化酶抑制剂有来曲唑，依西美坦，芮 宁德等。
正常细胞保护剂可用泛细胞保护剂——阿米福汀。其他的保护剂如美 司钠只能特异性地用于环磷酰胺类所至的出血性膀胱炎，右雷佐生只能特 异性地用于蒽环类药物所引起的心脏毒性。所以不在本发明中使用。(1 )肿瘤组织内及周边植入药物缓释体系的制备方法可有多种如 将载体支持物等与药物粉末混匀后压制而成的混合法，将载体支持物等融 化后与药物粉末混合后冷却而成的熔融法，将载体支持物等溶解后与药物 粉末混合后蒸发溶剂的溶解法以及喷雾干燥法，冷冻干燥法，可降解高分 子材料包衣法等。组织内植入药物缓释体系化疗药物的选择不应使用需经 肝酶活化的化疗前药如(异)环磷酰胺，卡莫氟，呋喃氟尿嘧啶，巯嘌 呤，硫鸟嘌呤等；除外也不能使用对组织有极大剌激性，如会引发疱症进 而使组织坏死的如(表)阿霉素，柔红霉素，丝裂霉素，光辉霉素，放线 菌素D，氮芥，苯胺吖啶，美登素，长春碱类等药物。 本发明具有以下的优点
本发明是一新型的药物使用平台，除了现有药物外无论将来何种新的 化疗药，化疗增敏剂，肿瘤靶向药，泛细胞保护剂等都可在这一平台上使 用，为将来最终征服癌症发挥作用。
具体实施例方式
以下对本发明中各体系做详细说明。 (1 )肿瘤组织内及周边植入药物缓释体系的制备方法可有多种如 将载体支持物等与药物粉末混匀后压制而成的混合法，将载体支持物等融 化后与药物粉末混合后冷却而成的熔融法，将载体支持物等溶解后与药物 粉末混合后蒸发溶剂的溶解法以及喷雾干燥法，冷冻干燥法，可降解高分 子材料包衣法等。组织内植入药物缓释体系化疗药物的选择不应使用需经 肝酶活化的化疗前药如(异)环磷酰胺，卡莫氟，呋喃氟尿嘧啶，巯嘌 呤，硫鸟嘌昤等；除外也不能使用对组织有极大刺激性，如会引发疱症进 而使组织坏死的如(表)阿霉素，柔红霉素，丝裂霉素，光辉霉素，放线 菌素D，氮芥，苯胺吖啶，美登素，长春碱类等药物。
实施例1肝细胞癌的早期很难察觉而晚期的生存期只有三个月左右，目前仍尚 难有较大的治疗突破。缓释植入剂的配方由可降解高分子化合物聚乳酸， 化疗药物草酸铂，吉西他滨(健择)与肝细胞癌靶向药物索拉非尼(多吉
美)，细胞凋亡诱导剂三氧化二砷以及释放阻滞剂三硬脂酸甘油酯等所组 成。药物颗粒外用抗肿瘤抗生素平阳霉素喷洒，平阳霉素除了对肝癌有较 好的治疗效果外还有抗菌作用，可以进一步防止手术种植过程中的细菌感 染。
秤取分子量5万的L-聚乳酸5.4克溶解于25毫升二氯甲垸中，加入 草酸铂0.2克，吉西他滨1.7克，索拉非尼0.4克，三氧化二砷20毫克， 三硬脂酸甘油酯0.4克。混匀并真空干燥，后经模具压制成直径为lmm， 长度为4mm的子弹状圆柱体。用生理盐水溶解平阳霉素后反复喷洒药物 颗粒，干燥后经钴60辐照灭菌备用。
实施例2
非小细胞肺癌占肺癌总数的80%，在使用常规化疗药物的同时加入 肿瘤靶向与血管生长因子抑制药物将会取得更好的治疗效果。缓释植入剂 的配方由可降解高分子化合物聚乳酸/聚乙醇酸，化疗药物紫杉醇，卡铂， 肿瘤靶向药物吉非替尼(易瑞沙)与血管生长因子抑制药物来那度胺以及 释放阻滞剂三硬脂酸甘油酯等所组成。药物颗粒外用抗肿瘤抗生素新福菌 素喷洒，新福菌素除了对肺癌有治疗作用外还有抗菌作用，可以进一步防 止手术种植过程中的细菌感染。
秤取分子量5万，聚乳酸/聚乙醇酸比例为9: 1的PLGA10克，溶 解于40毫升的四氢呋喃中作为包衣液。将9克紫杉醇，0.5克三硬脂酸甘 油酯混和于微型包衣锅中，喷入包衣液进行包衣；同样包衣9克卡铂，9 克吉非替尼，9克来那度胺。秤取来那度胺l份，卡铂10份，紫杉醇7.2 份，吉非替尼10份，混匀后经模具压制成直径为lmm，长度为4mm的子弹状圆柱体。用生理盐水溶解新福菌素后喷洒药物颗粒，干燥后经钴 60辐照灭菌备用。 实施例3
胰腺癌俗称癌中之王，早期往往不易被发现且对化疗不敏感，晚期会 给病人带来极大的痛苦。缓释植入剂的配方由可降解高分子化合物聚乳酸 /聚乙醇酸，化疗药物健择，草酸铂，分子靶向药物埃罗替尼(特罗凯)，
化疗增敏剂R-维拉帕米以及释放阻滞剂三硬脂酸甘油酯等所组成。药物
颗粒外用抗肿瘤抗生素新制癌菌素喷洒，新制癌菌素除了对胰腺癌有治疗 作用外还有抗菌作用，可以进一步防止手术种植过程中的细菌感染。
秤取分子量5万，聚乳酸/聚乙醇酸比例为9: 1的PLGA2.3克，溶 解于20毫升丙酮中，加入埃罗替尼0.3克，草酸铂0.22克，吉西他滨1.6 克，三硬脂酸甘油酯0.2克。混匀后喷雾冷冻干燥，后经模具压制成直径 为lmm，长度为4mm的子弹状圆柱体。用生理盐水溶解新制癌菌素后反 复喷洒药物颗粒，干燥后经钴60辐照灭菌备用。
实施例4
肾细胞癌是肾癌中发病比例较高的肿瘤，因其组织特异性对化疗药物 具有各种机制所引起的多药耐药性，因此对化疗很不敏感。缓释植入剂的 配方由可降解高分子化合物聚乳酸，化疗药物甲氨蝶呤，顺铂，肾细胞癌 分子耙向药物索拉非尼(多吉美)，化疗增敏剂R-维拉帕米以及释放阻滞 剂三硬脂酸甘油酯等所组成。药物颗粒外用抗肿瘤抗生素博来霉素喷洒， 博来霉素除了对肾癌有治疗效果外还有抗菌作用，可以进一步防止手术种 植过程中的细菌感染。
秤取分子量5万的L-聚乳酸20克溶解于50毫升丙酮中作为包衣液， 将索拉非尼19克与三硬脂酸甘油酯粉末1克置于微型包衣锅中，喷入包 衣液进行包衣；同样包衣甲氨蝶呤4.75克与三硬脂酸甘油酯粉末0.25克，顺铂4.75克与三硬脂酸甘油酯粉末0.25克，R-维拉帕米19克与三硬脂酸 甘油酯粉末1克。秤取甲氨蝶呤1份，顺铂3.3份，索拉非尼与R-维拉帕 米各6.7份，混匀后经模具压制成直径为lmm,长度为4mm的子弹状圆 柱体。用生理盐水溶解博来霉素后反复喷洒药物颗粒，干燥后经钴60辐 照灭菌备用。经钴60辐照灭菌备用。 实施例5
胃肠道间质瘤是一种手术很难彻底清除并且易复发，易转移的肿瘤， 单独化疗的效果不好。缓释植入剂的配方由可降解高分子化合物聚乳酸/ 聚乙醇酸，化疗药物5-Fu，顺铂与胃肠道间质瘤分子靶向药物伊马替尼 (格列卫)以及释放阻滞剂三硬脂酸甘油酯所组成。药物颗粒外用抗肿瘤 抗生素阿克拉霉素喷洒，阿克拉霉素除了对各种肿瘤有较好的治疗效果外 还有抗菌作用，可以进一步防止手术种植过程中的细菌感染。
秤取分子量5万，聚乳酸/聚乙醇酸比例为9:1的PLGA3克，溶解 于10毫升丙酮中，加入5-Ful.6克，顺铂200毫克，甲磺酸伊马替尼L2 克，三硬脂酸甘油酯0.3克。混匀加热干燥后模具压制成直径为lmm， 长度为4mm的子弹状圆柱体。用生理盐水溶解阿克拉霉素后反复喷洒药 物颗粒，千燥后经钴60辐照灭菌备用。
实施例6
激素非依赖性前列腺癌是前列腺癌发展至晚期的一种必然形式，治疗
上有较大的难度。缓释植入剂的配方由可降解高分子化合物聚乳酸，化疗 药物泰索帝，前列腺癌特异性药物磷酸雌二醇氮芥(艾去适)以及释放阻 滞剂三硬脂酸甘油酯所组成。药物颗粒外用抗肿瘤抗生素派来霉素喷洒， 派来霉素除了对前列腺癌有较好的治疗效果外还有抗菌作用，可以进一步 防止手术种植过程中的细菌感染。
秤取分子量5万的L-聚乳酸3.5克60度加热融熔，加入磷酸雌二醇氮芥(艾去适)2.8克，泰索帝0.4克，三硬脂酸甘油酯0.32克。混匀后 模具压制成直径为lmm，长度为4mm的子弹状圆柱体。用生理盐水溶解 派来霉素后反复喷洒药物颗粒，干燥后经钴60辐照灭菌备用。 实施例7
恶性胶质瘤具有侵袭生长的特点，而脑部的手术又难以将肿瘤彻底清 除，只有术后进行植入式化疗才有可能改变愈后很差的境况。缓释植入剂 的配方由可降解高分子化合物聚乳酸，胶质瘤特异性化疗药物替莫唑胺， 顺铂，针对甲基鸟嘌呤甲基转移酶所介导MDR的抑制剂链脲霉素，肿瘤 细胞凋亡诱导剂三氧化二砷以及释放阻滞剂三硬脂酸甘油酯所组成。由于 MDR的抑制作用须提前一小时用药，所以将替莫唑胺，顺铂与三氧化二 砷以及药用辅料压制成颗粒，外层喷涂足量的链脲霉素，链脲霉素的抗菌 作用还可以进一步防止手术种植过程中的细菌感染。
秤取分子量5万的L-聚乳酸200毫克溶解于10毫升丙酮中，加入替 莫唑胺60毫克，顺铂100毫克，三氧化二砷30毫克，三硬脂酸甘油酯 20毫克。混匀后喷雾冷冻干燥，后经模具压制成直径为0.5mm，长度为 2mm的子弹状圆柱体。用生理盐水溶解链脲霉素成近饱和溶液后反复喷 洒药物颗粒，干燥后经钴60辐照灭菌备用。
由于泛细胞保护剂阿米福汀不能通过血脑屏障，所以肿瘤周边正常脑 组织中的种植成为静脉注射不能替代的保护措施。可制作直径为0.5mm， 长度为2mm的子弹状圆柱体，以减少植入时的机械伤害。
实施例8
泛细胞保护剂阿米福汀是由于在正常组织中生成巯基化合物而对细 胞进行保护，与肿瘤组织中的浓度相差可达100倍。阿米福汀是一前药， 经组织中碱性磷酸酶作用后产生具有细胞保护作用的活性代谢产物，碱性 微环境将有利于碱性磷酸酶的作用而使药物具有更大的局部浓度。阿米福汀使用时至少需在化疗前提早15分钟，以期正常细胞得到更 好的保护。
正常细胞保护缓释植入剂的配方由可降解高分子化合物聚乳酸与聚
乙醇酸共聚物PLGA，药物阿米福汀，酸碱度调节剂碳酸氢钠以及释放阻 滞剂三硬脂酸甘油酯等组成。由于阿米福汀的保护作用有赖于环境的pH 值，所以制剂中加入10%的碳酸氢钠可使缓释载体在降解的过程中保持 在pH值为8左右，而未加酸碱调节剂的化疗药物植入剂降解时pH值会 有很大的下降，这一区别也更有利于正常细胞的保护。药物颗粒外用抗生 素喷洒，可以进一步防止手术种植过程中的细菌感染。
秤取分子量5万，聚乳酸/聚乙醇酸比例为9: 1的PLGA4克，溶 解于30毫升二氯甲垸中，加入阿米福汀4.5克，碳酸氢钠1克，三硬脂 酸甘油酯0.5克，混匀后真空干燥，经模具压制成直径为lmm，长度为 4mm的子弹状圆柱体。用生理盐水溶解抗生素后反复喷洒药物颗粒，干 燥后经钴60辐照灭菌备用。
方案1:
以上1至7实施例中各个可降解化疗药物缓释剂均可配合实施例8 正常细胞保护缓释剂一同使用。对于未能进行手术切除者使用时可经皮或 由内镜将正常细胞保护缓释剂种植在肿瘤组织周边的正常组织中而肿瘤 中则种植化疗药物缓释剂；对于能进行手术切除者可在术中使用，与预防 性化疗药物缓释剂间隔地种植于(已切除肿瘤的)周边手术野中，以期在 消灭个别转移或播散肿瘤细胞的同时对正常组织进行最有效的保护。临床 使用时最好先植入阿米福汀，这样能取得最好的保护效果。
方案2:
以上1至7实施例中各个可降解化疗药物缓释剂均在制备时均加入阿 米福汀，并在植入剂的表面喷洒阿米福汀溶液后依照常规灭菌备用。药物颗粒表面的阿米福汀有利于正常细胞在未接触化疗药物时先接受保护。依 照此法制备的药物可种植于(切除)肿瘤的周边组织中，在保护正常组织 的同时杀灭游离的肿瘤细胞。
(2)淋巴内可吸收纳米药物缓释体系(含淋巴结示综药物)的制备 方法可有多种如盐析法，乳剂一溶剂扩散法，纳米沉淀法，乳剂—溶剂 挥发法，溶剂一非溶剂法，超声乳化法，喷雾法等。 实施例9
恶性淋巴瘤是起源于网状系统的恶性肿瘤，组织类型多样，各器官， 部位都有可能被侵袭，治疗难度大。以往的治疗都是静脉给药，病人往往 因药物的副作用而不能使治疗达到最好的效果。缓释植入剂的配方由可降 解高分子化合物聚乳酸/聚乙醇酸，化疗药物氟达拉宾，阿胞糖苷，博来
霉素，细胞凋亡诱导剂三氧化二砷，化疗增敏剂R-维拉帕米与泛细胞保
护剂阿米福汀所组成。
秤取分子量5万，聚乳酸/聚乙醇酸比例为9: 1的PLGA75毫克， 氟达拉宾2.5毫克，共溶解于5毫升丙酮中，混匀备用(A液)。另准备 75毫克Pluronic F68 (泊洛沙玛)溶解于15毫升室温水中，混匀备用(B 液)。将A液倒入B液并温和搅拌即有纳米颗粒形成，减压挥发除去丙酮， 用l.Oum的硝酸纤维素膜过滤，得到平均直径为160-170nm的载药纳米 颗粒，干燥备用。同样制备阿胞糖苷，博来霉素，三氧化二砷，R-维拉帕 米与阿米福汀纳米颗粒。称取氟达拉宾4份，阿胞糖苷1份，博来霉素6 份，三氧化二砷2份，R-维拉帕米200份与阿米福汀80份，混匀后经模 具轻压成直径为lmm，长度为4mm的子弹状圆柱体，经钴60辐照灭菌备用。
对于恶性淋巴瘤病人可将药物通过各种形式的内镜，腔镜或经皮穿刺 的方法直接将药物植入到病患部位淋巴结周围，巨噬细胞吞噬药物颗粒后进入毛细淋巴管能使病患淋巴结处具有最高的药物浓度。通过药物的纳米 颗粒不断从植入体上脱落进入毛细淋巴管就能达到持续化疗的效果。 实施例10
用以上方法分别制备肝，非小细胞肺癌，胰腺癌，肾癌，胃肠道间质 瘤，前列腺癌等的纳米载药颗粒。用美兰的乙醇或水的近饱和溶液喷洒并
干燥，经钴60辐照灭菌备用。
当不同的实体瘤患者需进行淋巴结清扫时可分别选用不同的纳米示 综剂。用生理盐水稀释美兰纳米载药颗粒即可进行肿瘤组织周边注射，巨 噬细胞吞噬纳米颗粒进入毛细淋巴管进而进入淋巴结时就会出现蓝染，避 免了可能病患淋巴结的不完全清扫。对于不慎漏扫的淋巴结与不需要清扫 的二，三站淋巴结也因纳米颗粒的化疗作用而使逃逸的肿瘤细胞得到杀 灭。
(3)血(体)液内纳米药物缓释体系的制备方法同上，不同的是普 通的纳米颗粒进入血管后就会因为在几分钟甚至是几秒钟内被体内单核 细胞吞噬系统中的巨噬细胞所吞噬而不能在血(体)液中作长时间的循环。 只有将可降解纳米颗粒进行表面的亲水改性处理后才能制成长循环纳米 载药颗粒。亲水改性可采用亲水聚合物修饰颗粒表面的方法，也可直接合
成具有亲水链段的可降解聚合物。常用的表面修饰材料有聚乙二醇，聚
氧乙烯，聚氧乙烯醚，聚氧乙烯酯，泊洛沙玛(pluronic，聚氧乙烯-聚氧 丙烯-聚氧乙烯三嵌段共聚物)，泊洛沙敏(poloxamin，聚氧乙烯-聚氧丙 烯共聚物乙二胺)。 实施例11
白血病是血液系统的恶性肿瘤，类型众多，其中多次复发的急性髓性 白血病被称为难治性急性白血病。血液系统的肿瘤化疗时用了长循环纳米 药后可以使血液中长期保持药物的治疗浓度，很大程度的减少静脉注射次数，起到静脉保护作用；且药物组方中的阿米福汀会在化疗中更好地保护
正常细胞。缓释植入剂的配方由可降解高分子化合物甲氧基封端聚乙二醇
/聚乳酸/聚乙醇酸共聚物(mPEG-PLGA)与化疗药物阿糖胞苷，阿克拉 霉素，细胞凋亡诱导剂三氧化二砷，化疗增敏剂R-维拉帕米与泛细胞保 护剂阿米福汀所组成。
秤取分子量l万的聚乳酸/聚乙醇酸与分子量5千的甲氧基封端聚乙 二醇的共聚物(聚乳酸/聚乙醇酸的比例为l:l，聚乙二醇的含量为10%) 300毫克，阿糖胞苷80毫克，阿克拉霉素120毫克，三氧化二砷100毫 克，R-维拉帕米600毫克，阿米福汀300毫克，共溶解于10毫升丙酮中， 混匀备用。将此液快速滴加到10毫升含0.25n/。pluronicF68 (泊洛沙玛) 快速磁力搅拌的注射用水中，搅拌20分钟后减压至丙酮完全挥发。将300 毫克阿米福汀溶解于生理盐水中配成近饱和溶液后反复喷洒药物颗粒，彻 底干燥后经钴60辐照灭菌备用。所得到的载药纳米的平均粒径为90nm， 可长时间地存在于血液中。
实施例12
用以上方法分别制备肝，非小细胞肺癌，胰腺癌，肾癌，胃肠道间质 瘤，前列腺癌等的长循环纳米载药颗粒。由各种实体瘤所造成的胸腹腔转 移灶也可用长循环纳米药进行腔内化疗，但应分别选用有针对性化疗药物 所制成的长循环纳米药。同样这种长循环药物可以最大限度的避免巨噬细 胞的吞噬，尽量延长在腔体中存在的时间。
(4)特定组织如肝，脾，肺，骨髓中纳米药物缓释体系的制备方法 基本同上。其药理机制是纳米颗粒的表面性质会影响在器官中的富集， 如亲水性的，带正电荷的纳米颗粒易富集于肺部，疏水性的，带负电荷的 纳米颗粒则易富集于肝部；除此外不同大小的纳米颗粒会被不同器官的巨 噬细胞所吞噬并截留在器官中而发挥化疗作用。例如100-200纳米的颗粒会富集于肝部，3-12微米的颗粒会富集于肺部，50纳米的颗粒则会富集
于脾脏与骨髓。
实施例13
肝癌的治疗除了使用局部植入的可降解缓释药物外，还可使用静脉注 射的能富集于肝部的可降解缓释纳米药物。缓释纳米药物的配方由可降解 高分子化合物聚乳酸，化疗药物草酸铂，吉西他滨(健择)与肝细胞癌靶 向药物索拉非尼(多吉美)，细胞凋亡诱导剂三氧化二砷与泛细胞保护剂 阿米福汀所组成。
秤取分子量1万的L-聚乳酸540毫克溶解于15毫升丙酮中，加入草 酸铂20毫克，吉西他滨170毫克，索拉非尼40毫克，三氧化二砷2毫克， 阿米福汀60毫克，混匀后中速搅拌下加入到15毫升含0.1% pluronicF68 (泊洛沙玛)的注射用水中，搅拌20分钟后减压至丙酮完全挥发。彻底 干燥后经钴60辐照灭菌备用。所得到的载药纳米的平均粒径为100nm， 会在肝内大量富集。
本发明是一新型的药物使用平台，除了现有药物外无论将来何种新的 化疗药，化疗增敏剂，肿瘤靶向药，泛细胞保护剂等都可在这一平台上使 用，为将来最终征服癌症发挥作用。
以上对本发明所提供的可降解高分子肿瘤治疗药物以及正常细胞保 护剂缓释药物进行了详细介绍，本文中应用了具体个例对本发明的原理及 实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法 及其核心思想；同时，对于本领域的一般技术人员，依据本发明的思想， 在具体实施方式
及应用范围上均会有改变之处，综上所述，本说明书内容
不应理解为对本发明的限制。
权利要求
1. 一种可降解高分子肿瘤治疗药物以及正常细胞保护剂缓释药物，其中含有化疗药物，化疗增敏剂，肿瘤靶向药物与正常细胞保护剂；其特征在于，包含以下缓释体系中的一种或多种(1)肿瘤组织内及周边植入药物缓释体系；(2)含有含淋巴结示综药物的淋巴内可吸收纳米药物缓释体系；(3)血液或体液内纳米药物缓释体系；(4)特定组织中纳米药物缓释体系；所述的特定组织是肝，脾，肺或骨髓；并均以阿米福汀作为正常细胞保护剂。
2. 根据权利要求1所述的可降解高分子肿瘤治疗药物以及正常细胞 保护剂缓释药物，其特征在于所述的缓释体系中化疗药物与阿米福汀之 间的重量比例是l: 0.001~20000。
3. 根据权利要求1所述的可降解高分子肿瘤治疗药物以及正常细胞 保护剂缓释药物，其特征在于所述的肿瘤组织内及周边植入药物缓释体系由可降解高分子化合物聚乳酸，化疗药物草酸铂、吉西他滨中的一种或 多种，肝细胞癌靶向药物索拉非尼或埃罗替尼，细胞凋亡诱导剂三氧化二砷以及释放阻滞剂三硬脂酸甘油酯组成;其中治疗药物草酸铂、吉西他滨，索拉非尼或埃罗替尼，三氧化二砷之间的重量比例是1: 0.001-35:0細 20: 0.001~2。
4. 根据权利要求1所述的可降解高分子肿瘤治疗药物以及正常细胞保护剂缓释药物，其特征在于所述的淋巴内可吸收纳米药物缓释体系由 可降解高分子化合物聚乳酸/聚乙醇酸，化疗药物氟达拉宾、阿胞糖苷、 博来霉素中的一种或多种，细胞凋亡诱导剂三氧化二砷，化疗增敏剂R-维拉帕米与泛细胞保护剂阿米福汀所组成；其中治疗药物氟达拉宾，阿胞糖苷，博来霉素，三氧化二砷，R-维拉帕米之间的重量比例是1: 0.001~2.5: 0細 15: 0扁 5: 0細 500。
5. 根据权利要求1所述的可降解高分子肿瘤治疗药物以及正常细胞 保护剂缓释药物，其特征在于所述的特定组织中纳米药物缓释体系由可 降解高分子化合物聚乳酸，化疗药物草酸铂、吉西他滨中的一种或多种， 肝细胞癌靶向药物索拉非尼，细胞凋亡诱导剂三氧化二砷与泛细胞保护剂 阿米福汀所组成；其中治疗药物草酸铂，吉西他滨，索拉非尼，三氧化二 砷之间的重量比例是l: 0連 85: 0細 20: 0.001-1。
6. 根据权利要求1所述的可降解高分子肿瘤治疗药物以及正常细胞保护剂缓释药物，其特征在于所述的血液或体液内纳米药物缓释体系由 可降解高分子化合物甲氧基封端聚乙二醇/聚乳酸/聚乙醇酸共聚物，化疗 药物阿糖胞苷、阿克拉霉素中的一种或多种，细胞凋亡诱导剂三氧化二砷，化疗增敏剂R-维拉帕米与泛细胞保护剂阿米福汀所组成；其中治疗药物阿糖胞苷，阿克拉霉素，三氧化二砷，R-维拉帕米之间的重量比例是h0細 15: 0週 12.5: 0.001 75。
7. 权利要求1~5任意一项所述的缓释药物在制备治疗恶性肿瘤的药 物中的应用。
8. 根据权利要求7所述的缓释药物的应用，其特征在于所述的恶 性肿瘤是肝细胞癌、非小细胞肺癌、肾细胞癌、胃肠道间质瘤、激素非依 赖性前列腺癌和恶性间质瘤。
9. 权利要求6所述的缓释药物在制备治疗急性髓性白血病的药物中 的应用。
全文摘要
本发明公开了一种可降解高分子肿瘤治疗药物以及正常细胞保护剂缓释药物。该缓释药物包含以下缓释体系中的一种或多种(1)肿瘤组织内及周边植入药物缓释体系；(2)含有含淋巴结示综药物的淋巴内可吸收纳米药物缓释体系；(3)血液或体液内纳米药物缓释体系；(4)特定组织中纳米药物缓释体系；所述的特定组织是肝，脾，肺或骨髓。肿瘤治疗药物可由化疗药物，化疗增敏剂，肿瘤靶向药物中的一种或多种组成，并以阿米福汀作为正常细胞保护剂。肿瘤治疗范围可以通过改变不同的治疗药物而适用于任何肿瘤。本发明是一新型的药物使用平台，除了现有药物外无论将来何种新药都可在这一平台上使用，为将来最终征服癌症发挥作用。
文档编号A61K45/00GK101444625SQ20081020770
公开日2009年6月3日 申请日期2008年12月25日 优先权日2008年12月25日
发明者盛小禹 申请人:盛小禹