专利名称：含利多卡因的氢氟烷烃气雾剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种含利多卡因的氢氟烷烃气雾剂。
背景技术：
药用气雾剂在临床上的应用非常广泛，与民众的生命健康密切相关。气雾剂一般 用于治疗呼吸道或肺部等一系列疾病。目前药用气雾剂的抛射剂主要是氟利昂(CFC)，即氯 氟烷烃。但是氟利昂分子中氟与碳形成较强的化学键，是一种十分稳定的有机物，在大气层 中一般难以降解，从而在同温层发生光催化反应破坏大气臭氧层。这是人类面临的重大环 境问题之一。 考虑到氟利昂对环境的破坏，各国都在研究氟利昂的替代产品。目前研究的替代 产品有氟代烷烃(氢氟烷烃)，例如HFA134a(1， 1， 1，2_四氟乙烷)和HFA227(1， 1， 1，2，3， 3， 3-七氟丙烷)。这2种抛射剂具有与氯氟烷烃明显不同的性质，例如氢氟烷烃在物理化 学性质上与CFC差异很大，须重新设计配方。 定量气雾剂可定量的释药于病变部位，因而对制剂的物理化学稳定性、药物与所 选的氢氟烷烃抛射剂的配伍、药物分散均一性等方面有特别苛刻的要求。而氢氟烷烃又有 极端的特性，极性非常高，几乎与所有的药物和表面活性剂不溶。氢氟烷烃与水蒸气的亲和 力为氟利昂的20倍左右，因此水蒸气对以氢氟烷烃为抛射剂的药用气雾剂制剂来说影响 非常之大。因而CFC的替代并非制剂处方中的一个辅料的简单替代，而是类似一个全新制 剂的开发。 目前国内仅有中国药科大学在几年前申请了硫酸沙丁胺醇和丙酸倍氯松以
HFC134a为抛射剂的专利(CN1296814)。此专利公开了用HFC134a短链烷烃替代氟利昂作
抛射剂的以硫酸沙丁胺醇为代表的P 2受体激动剂的和以丙酸倍氯松为代表的皮质激素
类定量吸入气雾剂，用于治疗支气管哮喘和慢性阻塞性肺病。而且上述专利所公开的气雾
剂中使用了许多昂贵的组分，例如表面活性剂等。 因此，本领域中需要开发利多卡因氢氟烷烃气雾剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种利多卡因药用气雾剂，它不含氯氟烷烃(例如氟利 昂)，物理化学性质非常稳定、制备工艺简单、使用便携、安全可靠，并且能最大程度降低生 产成本。 本发明一方面提供了一种利多卡因气雾剂，所述气雾剂包括利多卡因和抛射剂l， 1，1，2-四氟乙烷和/或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷，其中，以100重量份抛射剂计，利多卡因 为0. 001-200重量份，且所述气雾剂不含表面活性剂。 在本发明一个优选实例中，所述抛射剂还包括正丁烷和/或正丙烷。 在本发明一个优选实例中，所述抛射剂与正丁烷和/或正丙烷的重量为
1 : 99-99 : 1，较好为5 : 95-95 : 5，最好为20 : 80-80 : 20。
在本发明 一个优选实例中，所述抛射剂是1 ， 1 ， 1 ， 2-四氟乙烷。 在本发明一个优选实例中，所述利多卡因包括利多卡因碱、盐酸利多卡因和/或
碳酸利多卡因。 在本发明一个优选实例中，以100重量份抛射剂计，利多卡因的用量为0. 005-180 重量份，更好为0. 005-160重量份，最好为0. 001-150重量份。 在本发明一个优选实例中，所述气雾剂还包括药学上可接受的载体，例如溶媒、芳 香剂、抗氧化剂、pH调节剂和/或赋形剂。 在本发明一个优选实例中，所述溶媒选自乙醇、丙二醇、甘油、PEG100-1000或其组合。 在本发明一个优选实例中，以所述气雾剂的总重量计，所述溶媒的含量为0. 5-50 重量％，较好为1-30重量％，更好为1-10重量％。 本发明还提供了 1，1，1，2-四氟乙烷和/或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷在制备利多
卡因气雾剂中的用途。 本发明所述的利多卡因气雾剂不含氯氟烷烃，而且物理化学非常稳定、制备工艺 简单、使用方便、安全可靠，并且能够最大程度降低生产成本。
具体实施例方式
本发明涉及的药物组合物包含安全有效量的本发明涉及的化合物和药物上可接 受的载体。"安全有效量"系指在普遍认同的医学判定范畴内，化合物的用量足以改善待治 病情，且治疗时并未出现严重的副作用。某化合物的安全有效量应根据具体的待治病情、接 受治疗的病人的年龄和生理状况、病情严重程度、疗程长短、药用载体及给药途径等因素而 确定。此时组合物中包含按重量计约0. 1%至约99. 9%的化合物。 在本发明中，如果没有特别的说明，百分数(％ )或者份都指相对于纯的树脂的重 量百分数或者重量份。 在本发明中，如果没有特别的说明，所涉及的各组分或其优选组分可以相互组合 形成新的技术方案。 在本发明中，如果没有相反的说明，组合物中各组分的含量之和为100%。 在本发明中，如果没有相反的说明，组合物中各组分的份数之和可以为100重量份。 在本发明中，除非有其他说明，数值范围"a-b"表示a到b之间的任意实数组合的 縮略表示，其中a和b都是实数。例如数值范围"0-5"表示本文中已经全部列出了 "0-5" 之间的全部实数，"0-5"只是这些数值组合的縮略表示。 在本发明中，除非有其他说明，整数数值范围"a-b"表示a到b之间的任意整数组 合的縮略表示，其中a和b都是整数。例如整数数值范围"l-N"表示1、2……N，其中N是整数。 在本发明中，除非有其他说明，"其组合"表示所述各元件的多组分混合物，例如两 种、三种、四种以及直到最大可能的多组分混合物。 如果没有特别指出，本说明书所用的术语"一种"指"至少一种"。 本文所公开的"范围"以下限和上限的形式。可以分别为一个或多个下限，和一个
4或多个上限。给定范围是通过选定一个下限和一个上限进行限定的。选定的下限和上限限 定了特别范围的边界。所有可以这种方式进行限定的范围是包含和可组合的，即任何下限 可以与任何上限组合形成一个范围。例如，针对特定参数列出了 60-120和80-110的范围， 理解为60-110和80-120的范围也是预料到的。此外，如果列出的最小范围值1和2，和如 果列出了最大范围值3， 4和5，则下面的范围可全部预料到1-3、 1-4、 l-5、2-3、2-4、和2_5。
本发明一方面提供了一种利多卡因气雾剂，所述气雾剂包括利多卡因和抛射剂l， 1，1，2-四氟乙烷和/或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷，其中，以100重量份抛射剂计，利多卡因 为0. 001-200重量份，且所述气雾剂不含表面活性剂。 在本发明中，抛射剂1，1，1，2_四氟乙烷(HFA134a)和1， 1， 1， 2， 3， 3， 3_七氟丙烷 (HFA227ea)是常规的，它可以是任意市售产品。 在本发明中，抛射剂HFA134a和HFA227ea可以单独使用，也可以任意比例组合使 用。在本发明的另一个优选实例中，抛射剂HFA134a和HFA227ea也可与其它试剂(例如正 丁烷、正丙烷等)组合使用。通常，其它试剂(例如正丁烷和/或正丙烷)与抛射剂的重量 比可以是l : 99-99 : 1，较好为5 : 95-95 : 5，最好为20 : 80-80 : 20。
在本发明的一个优选实例中，所述抛射剂选自HFA134a。 在本发明中，利多卡因在本领域中是常规的，它可以是任意市售产品。在本发明 中，所述利多卡因也可以是药学上可接受的盐形式，例如利多卡因碱、盐酸利多卡因和碳酸 利多卡因。 在本发明中，以100重量份抛射剂计，利多卡因的用量一般为0. 001-200重量份， 较好为0. 005-180重量份，更好为0. 005-160重量份，最好为0. 001-150重量份。
以所述气雾剂的总重量计，利多卡因的含量一般但不限于0. 001% _50%，较好为 0. 005% _40%，更好为0. 01-30% ，最好为1% -10%。 以所述气雾剂的总重量计，抛射剂的含量一般但不限于50-99. 999%，较好为 60-99. 995 % ，更好为70-99. 99 % ，最好为90-99 % 。 在本发明中，所述气雾剂还可包含药学上可接受的载体，例如溶媒、芳香剂、抗氧 化剂、pH调节剂和/或赋形剂。 在本发明中，所述溶媒是常规的，它可以是本领域中任意的常用溶媒。在本发明的 一个优选实例中，所述溶媒选自乙醇、丙二醇、甘油、PEG100-1000或其组合。在本发明的另 一个优选实例中，所述溶媒选自乙醇和/或丙二醇。 在本发明中，所述溶媒的用量是常规的，本领域的普通技术人员根据本发明的描 述再结合其专业知识可以直接确定溶媒的用量。在本发明的一个优选实例中，以所述气 雾剂的总重量计，所述溶媒的含量为0. 5_50重量％，较好为1_30重量％，更好为1-10重 在本发明的一个优选实例中，以所述气雾剂的总重量计，所述溶媒为乙醇，且其用 量为0. 5-50重量％，较好为1-30重量％，更好为1-10重量％。 在本发明中，所述芳香剂是常规的，它可以是本领域中任意的芳香剂，只要它能改 善气雾剂的不良气味即可。在本发明的一个优选实例中，所述芳香剂选自薄荷脑、甘露醇、 香精或其组合。 在本发明中，所述芳香剂的用量是常规的，本领域的普通技术人员根据本发明的
5描述再结合其专业知识可以直接确定其具体用量。在本发明的一个优选实例中，以所述气 雾剂的总重量计，所述芳香剂的含量为0. 00001-10重量％，较好为0. 0001-1重量％，最好 为0. 0005% -0. 1重量％。 在本发明中，所述抗氧化剂是常规的，它可以是本领域中常用的任意抗氧化剂。在 本发明的一个优选实例中，所述抗氧化剂选自抗坏血酸。 在本发明中，所述抗氧化剂的用量是常规的，本领域的普通技术人员根据本发明 的描述再结合其专业知识可以直接确定其具体用量。在本发明的一个优选实例中，以所述 气雾剂的总重量计，所述抗氧化剂的含量为0. 00001-10重量％，较好为0. 0001-1重量％， 最好为0. 0005 % -0. 1重量% 。 在本发明中，所述pH调节剂是常规的，它可以是本领域中常用的任意pH调节剂。 在本发明的一个优选实例中，所述pH调节剂选自枸橼酸、HC1、 H2S04、 NaOH或其组合。
在本发明中，所述pH调节剂的用量是常规的，本领域的普通技术人员根据本发明 的描述再结合其专业知识可以直接确定其具体用量。在本发明的一个优选实例中，以所述 气雾剂的总重量计，所述pH调节剂的含量为0. 00001-10重量％，较好为0. 0001-1重量％， 最好为0. 0005 % -0. 1重量% 。 在本发明中，所述赋形剂是常规的，它可以是本领域中常用的任意赋形剂。在本发
明的一个优选实例中，所述赋形剂选自焦亚硫酸钠、三氯丁醇或其组合。 在本发明中，所述赋形剂的用量是常规的，本领域的普通技术人员根据本发明的
描述再结合其专业知识可以直接确定其具体用量。在本发明的一个优选实例中，以所述气
雾剂的总重量计，所述赋形剂的含量为0. 00001-10重量％，较好为0. 0001-1重量％，最好
为0. 0005% -0. 1重量％。 在本发明的气雾剂中，不需要加入表面活性剂，如油酸，吐温系列，司盘系列，磷 脂，聚乙烯吡洛烷酮等。因为氢氟烷烃有极端的特性，极性非常高，几乎与所有的表面活性 剂不溶，这就造成了制剂整体的物理性能不稳定溶液分层，并伴有油滴状的浮层物，及粘 附于瓶壁上。不加入表面活性剂的药用气雾剂制剂体系非常稳定，澄清、透明，不仅在工艺 上简化了操作，也大大降低了生产成本。 制备本发明所述气雾剂的方法是常规的，它可以是本领域中常用的制备方法。具 体的制备方法可参见CN1296814A。以下结合实施例进--步描述本发明，但本领域的范围并不局限于此。进行实验时所用到的试剂具体厂家如下
试剂厂家利多卡因江苏济州制药有限公司无水乙醇上海振兴化工一厂HFA134a英力士药用甘油上海制皂有限公司丙二醇上海市海星(军工)技术开发公司薄荷脑南通薄荷脑厂枸橼酸无锡市第二制药厂PEG 100中国医药集团化学试剂有限公司
6
PEG 200 中国医药集团化学试剂有限公司 PEG 400 中国医药集团化学试剂有限公司 含量测定方法 参考国家食品药品监督管理局颁布的国家药品标准以氟利昂为抛射剂的利多卡 因气雾剂WS1-(X-201)-2003Z，它的检查项目包括性状，鉴别，检查(每揿主药含量，含量 测定)。 实施例1 溶液型利多卡因气雾剂 试剂 含量(克) 利多卡因 0. 6 乙醇 0. 8 HFA134a 8.6 制备方法将O. 6克的经过微粉化的利多卡因溶于0. 8克的无水乙醇(经过干燥)
中，用磁力搅拌器搅拌20分钟。20分钟后药物全部溶解，澄清透明，转移到铝罐中，之后在
适当的位置安装定量阀门，压盖，注入8. 6克的HFA134a抛射剂。即得稳定的药用气雾剂。
经检测，以上处方符合规定。其中利多卡因含量为标示量的114. 30%，平均每揿利多卡因含
量为标示量的97. 25%。 实施例2 溶液型利多卡因气雾剂 试剂 含量(克) 利多卡因 0. 6 丙二醇 1. 0 HFA134a 8. 4 制备方法将O. 6克质量的经过微粉化的利多卡因溶于1克质量的丙二醇中，用磁
力搅拌器搅拌20分钟，20分钟后药物全部溶解，澄清透明，转移到铝罐中，之后在适当的位
置安装定量阀门，压盖，注入8.4克重量的HFA134a抛射剂。即得稳定的药用气雾剂。经检
测，以上处方符合规定。其中利多卡因含量为标示量的115. 20%，平均每揿利多卡因含量为
标示量的97. 58%。 实施例3 溶液型利多卡因气雾剂 试剂 含量(克) 利多卡因 1. 5 PEG 100 1.0 HFA134a 7. 5 制备方法、结果及含量测定方法同上。经检测，以上处方符合规定。其中利多卡因
含量为标示量的114. 82%，平均每揿利多卡因含量为标示量的96. 91%。 实施例4 溶液型利多卡因气雾剂 试剂 含量(克)
利多卡因 0. 6 甘油 0.8 HFA134a 8. 6 制备方法、结果及含量测定方法同上。经检测，以上处方符合规定。其中利多卡因
含量为标示量的113. 93%，平均每揿利多卡因含量为标示量的92. 87%。 实施例5 溶液型利多卡因气雾剂 试剂 含量(克) 利多卡因 0. 6 乙醇 3. 0 丙二醇 3. 0 HFA134a 3.4 制备方法将0. 6克质量的经过微粉化的利多卡因加入到3. 0克无水乙醇和3. 0
克丙二醇的混合溶媒中，使混合均匀，然后转移到铝罐中，安装定量阀门，压盖，注入3. 4克
重量的HFA134a抛射剂。即得稳定的药用气雾剂。经检测，以上处方符合规定。其中利多
卡因含量为标示量的113. 79%，平均每揿利多卡因含量为标示量的92. 20%。 实施例6 溶液型利多卡因气雾剂
:0104] 试剂 含量(克)
:0105] 禾U多卡因 0.6
:0106] 乙醇 0.8
:0107] 甘油 0.2
:0108] HFA134a 8.4 制备方法、结果及含量测定方法同上。经检测，以上处方符合规定。其中利多卡因
含量为标示量的114. 47%，平均每揿利多卡因含量为标示量的93. 54%。 实施例7 溶液型利多卡因气雾剂
:0112] 试剂 含量(克)
:0113] 利多卡因 0.6
:0114] 乙醇 0.8
:0115] PEG400 0.2
:0116] HFA134a 8.4 制备方法、结果及含量测定方法同上。经检测，以上处方符合规定。其中利多卡因
含量为标示量的114. 27%，平均每揿利多卡因含量为标示量的94. 89%。 实施例8 溶液型利多卡因气雾剂 试剂 含量(克) 利多卡因 0.6 乙醇 0.8
8
PEG100 0.2
丙二醇 0.2
HFA134a 8.2 制备方法将0. 6克质量的经过微粉化的利多卡因加入到0. 8克无水乙醇、0. 2克 丙二醇、0.2克PEG100的混合溶媒中，使混合均匀，然后转移到铝罐中，安装定量阀门，压 盖，注入8.2克重量的HFA134a抛射剂。即得稳定的药用气雾剂。经检测，以上处方符合规 定。其中利多卡因含量为标示量的115. 03%，平均每揿利多卡因含量为标示量的97. 58%。
实施例9
溶液型利多卡因气雾剂 试剂 含量(克) 利多卡因 3.0 乙醇 5.0 HFA134a 2.0 将3. 0克质量的经过微粉化的利多卡因溶于5. 0克质量的无水乙醇(经过干燥)
中，用磁力搅拌器搅拌20分钟，20分钟后药物全部溶解，澄清透明，转移到铝罐中，之后在
适当的位置安装定量阀门，压盖，注入2.0份重量的HFA134a抛射剂。即得稳定的药用气雾
剂。经检测，以上处方符合规定。其中利多卡因含量为标示量的115. 65%，平均每揿利多卡
因含量为标示量的97. 92%。 实施例10 溶液型利多卡因气雾剂 试剂 含量(克) 利多卡因 0.6 乙醇 0.5 丙二醇 0.2 薄荷脑 0.05 HFA134a 8.65 将0. 6克质量的经过微粉化的利多卡因与薄荷脑0. 05克混合均匀，然后加入到 0.5克无水乙醇中，用超声仪超声15min左右，使混合均匀，然后转移到铝罐中，安装定量阀 门，压盖，注入8.65克重量的HFA134a抛射剂。即得稳定的药用气雾剂。经检测，以上处 方符合规定。其中利多卡因含量为标示量的115.36%，平均每揿利多卡因含量为标示量的
97. 92%实施例11溶液型利多卡因气雾剂
试剂含量(克)利多卡因0. 6乙醇2. 5丙二醇0. 4甘油0. 2薄荷脑0. 05
HFA134a 6.25 制备方法、结果及含量测定方法同上。经检测，以上处方符合规定。其中利多卡因
含量为标示量的114. 12%，平均每揿利多卡因含量为标示量的93. 54%。 实施例12 溶液型利多卡因气雾剂
:0155] 试剂 含量(克)
:0156] 利多卡因 0.6
:0157] 乙醇 0.3
:0158] 丙二醇 0.2
:0159] 甘油 0.2
:0160] 薄荷脑 0.05
:0161] HFA134a 8.65 制备方法、结果及含量测定方法同上。经检测，以上处方符合规定。其中利多卡因
含量为标示量的112. 98%，平均每揿利多卡因含量为标示量的91. 52%。 实施例13 溶液型利多卡因气雾剂
:0165] 试剂 含量(克)
:0166] 利多卡因 0.6
:0167] 乙醇 0.8
:0168] PEG400 0.2
:0169] 枸橼酸 0.05
:0170] HFA134a 8.35 制备方法、结果及含量测定方法同上。经检测，以上处方符合规定。其中利多卡因
含量为标示量的112. 48%，平均每揿利多卡因含量为标示量的90. 18%。 实施例14 溶液型利多卡因气雾剂
:0174] 试剂 含量(克)
:o175] 利多卡因 0.6
:0176] 乙醇 0.45
:0177] HFA134a 8.95 制备方法将0. 6克质量的经过微粉化的利多卡因溶于0. 45克质量的无水乙
醇(经过干燥)中，用磁力搅拌器搅拌15 20分钟，20分钟后药物全部溶解，澄清透明，
转移到铝罐中，之后在适当的位置安装定量阀门，压盖，注入8. 95克重量的HFA134a抛射
剂。即得稳定的药用气雾剂。经检测，以上处方符合规定。其中利多卡因含量为标示量的
114. 68%，平均每揿利多卡因含量为标示量的94. 89%。 实施例15 溶液型利多卡因气雾剂 试剂 含量(克) 利多卡因 0.001
10
HFA134a 9.99 制备方法将0.001克微粉化的利多卡因粉末加入到铝罐中，安装定量阀门，压 盖，注入9.99克重量的HFA134a抛射剂。经检测，以上处方符合规定。其中利多卡因含量 为标示量的115. 13%，平均每揿利多卡因含量为标示量的96. 24%。
权利要求
一种利多卡因气雾剂，所述气雾剂包括利多卡因和抛射剂1，1，1，2-四氟乙烷和/或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷，其中，以100重量份抛射剂计，利多卡因为0.001-200重量份，且所述气雾剂不含表面活性剂。
2. 如权利要求1所述的气雾剂，其特征在于，所述抛射剂还包括正丁烷和/或正丙烷。
3. 如权利要求2所述的气雾剂，其特征在于，所述抛射剂与正丁烷和/或正丙烷的重量为l : 99-99 : 1，较好为5 : 95-95 : 5，最好为20 : 80-80 : 20。
4. 如权利要求1所述的气雾剂，其特征在于，所述抛射剂是1，1，1，2-四氟乙烷。
5. 如权利要求1所述的气雾剂，其特征在于，所述利多卡因包括利多卡因碱、盐酸利多卡因和/或碳酸利多卡因。
6. 如权利要求1所述的气雾剂，其特征在于，以100重量份抛射剂计，利多卡因的用量为0. 005-180重量份，更好为0. 005-160重量份，最好为0. 001-150重量份。
7. 如权利要求1所述的气雾剂，其特征在于，所述气雾剂还包括药学上可接受的载体，例如溶媒、芳香剂、抗氧化剂、pH调节剂和/或赋形剂。
8. 如权利要求7所述的气雾剂，其特征在于，所述溶媒选自乙醇、丙二醇、甘油、PEG100-1000或其组合。
9. 如权利要求78所述的气雾剂，其特征在于，以所述气雾剂的总重量计，所述溶媒的含量为0. 5-50重量％，较好为1-30重量％，更好为1-10重量％。
10. 1，1，1，2-四氟乙烷和/或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷在制备利多卡因气雾剂中的用途。
全文摘要
提供了一种利多卡因气雾剂，所述气雾剂包括利多卡因和抛射剂1，1，1，2-四氟乙烷和/或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷，其中，以100重量份抛射剂计，利多卡因为0.001-200重量份，且所述气雾剂不含表面活性剂。本发明所述的气雾剂物理化学性质非常稳定、制备工艺简单、使用便携、安全可靠，并且能最大程度降低生产成本。
文档编号A61K31/167GK101756901SQ20081020765
公开日2010年6月30日 申请日期2008年12月24日 优先权日2008年12月24日
发明者周海燕, 孙伟, 宋宇, 朱正鸣, 李超敏, 王敏娟, 邵奇 申请人:信谊药厂