苯骈异恶唑哌啶衍生物及在制备镇痛、镇静药物中的应用的制作方法

专利名称：：苯骈异恶唑哌啶衍生物及在制备镇痛、镇静药物中的应用的制作方法
技术领域：
：本发明涉及所述苯骈异恶唑哌啶衍生物还可能用于制备其它中枢神经系统紊乱性疾病的药物。例如用于治疗神经性疼痛、躁狂症、焦虑症、各种抑郁症、精神分裂症、帕金森病(PD)、亨廷顿舞蹈病(HD)、阿尔茨海默氏病、老年性痴呆、阿尔茨海默氏型痴呆、记忆障碍、执行功能丧失、血管性痴呆和其它痴呆，以及与智力、学习或记忆相关的功能障碍性疾病等药物。本发明的衍生物可以组合物的形式通过口服、注射等方式施用于需要这种治疗的患者，给药日剂量一般为0.1lmg/kg(口服)或0.020.5mg/kg(注射)，可根据临床实验结果及患者的病情、年龄等由医师决定。所述组合物包括治疗有效量的所述的苯骈异恶唑哌啶衍生物和医学上可接受的载体；所述及的载体是指药学领域常规的载体，例如稀释剂、赋形剂如水等；粘合剂如纤维素衍生物、明胶、聚乙烯吡咯烷酮等；填充剂如淀粉等；崩裂剂如碳酸f丐、碳酸氢钠；润滑剂如硬脂酸钙或硬脂酸镁等。另外，还可以在组合物中加入其他辅助剂如香味剂和甜味剂。用于口服时，可将其制备成常规的固体制剂如片剂、粉剂或胶囊等；用于注射时，可将其制备成注射液。本发明的组合物的各种剂型可以采用医学领域常规的方法进行制备，其中活性成分的含量为O.1%99.5%(重量比)。本发明涉及的新型的苯骈异恶唑哌啶衍生物及其生理上可接受的盐具有非常有用的药学性质及良好的耐受性，它们显示出对中枢神经系统的作用，特别是选择性5-羟色胺再摄取抑制和选择性5_HT2A受体的作用。这类化合物对各种类型的疼痛都具有镇痛作用，包括各种伤害感受性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、精神性疼痛和混合性疼痛等。它特别包括但不限于手术后疼痛、神经原性疼痛、中枢性痛、躯体痛、内脏痛、慢性后背痛、颈和腰痛、癌症痛、炎症疼痛、糖尿病性神经痛、坐骨神经痛、紧张性头痛、丛集性头痛、每日慢性头痛、疱疹神经痛、面部和口腔神经痛以及肌筋膜痛综合征、假性肢痛、残肢痛和截瘫痛、牙痛、耐阿片样物质疼痛、包括心脏手术和乳房切除术在内的术后疼痛、心绞痛、骨盆疼痛、膀胱炎以及阴道前庭炎和睾丸痛在内的泌尿生殖道疼痛、月经前期疼痛综合症。中风后疼痛、过敏性肠综合征、劳累和分娩疼痛、分娩后疼痛、因烧伤和化学损伤或日晒导致的疼痛和骨损伤性疼痛。此外，本发明涉及的新型的苯骈异恶唑哌啶衍生物及其生理上可接受的盐显示出对中枢神经系统的作用，特别是对5-羟色胺再摄取和5_HT2A受体的双重作用，可通过调节神经突触间隙的5-羟色胺水平而发挥多种生理和药理作用，可以用作药物活性物质，特别是抗抑郁药、抗焦虑药、抗精神病药、抗高血压药，并且还可以用作制备其它药物活性化合物的中间体。本发明涉及的新型的苯骈异恶唑哌啶衍生物及其生理上可接受的盐具有非常有用的药学性质及良好的耐受性，尤其是作为新型镇痛、镇静药物的应用。该类化合物为具有非成瘾性的中枢镇痛剂，且具有较小的毒副作用和较高的安全指数。1具体实施例方式通法一苯骈异恶唑哌啶类化合物(II)盐酸盐的制备取代的喷哚(苯骈咪唑或苯骈吡唑)(0.Olmol)溶解于10mlNMP中，分批加入重量百分含量为50%钠氢(O.Olmol)的固体石蜡混合物，搅拌反应0.5小时。氯代烷基溴(0.015mol)溶解于5mlNMP中，加入到上述的溶液中，室温下反应12小时。将反应液倒入50ml水中，乙酸乙酯萃取(3x30ml)，合并有机相，用20ml水洗，加入无水硫酸镁干燥有机相，过滤，蒸干溶剂，剩余物经A1203柱层析分离纯化，石油醚/二氯甲烷洗脱，浓縮得相应的氯化物，收率8085%。上述氯化物(0.0055mol)，化合物(I)(0.005mol)、KI(0.005mol)和DIPEA(O.02mol)加入到30ml的乙腈溶液中，升温至回流，反应816小时，减压蒸除溶剂，剩余物经A1^3柱层析分离纯化，二氯甲烷/甲醇洗脱，洗脱液浓縮至干，溶解于30ml乙酸乙酯中，用HC1/CA0H(5N)调KK3，固体析出，过滤固体，经乙酸乙酯/乙醇溶剂重结晶，得目标化合物(II)的盐酸盐，收率6070%。通法二苯骈异恶唑哌啶类化合物(III)盐酸盐的制备取代的邻卤代硝基苯(25.2mmo1)，相应的氨基烷醇(30.2mmo1)和DIPEA(60.35mmo1)溶解于50ml乙腈中，室温下搅拌反应72小时。减压蒸除溶解，残余物溶解于50ml二氯甲烷中，用20mlx2水洗，饱和食盐水洗。蒸除溶剂，得到相应的邻硝基苯氨基烷醇。将上述邻硝基苯氨基烷醇(0.02mmo1)溶解于120ml的重量百分含量为95%乙醇中，搅拌下加入重量百分比为5%的钯碳(0.4g)，置于摇瓶中，通入氢气反应1小时至无氢气消耗。过滤，蒸除母液，得油状物。将所得油状物和15ml96%的甲酸混合，升温回流反应2.5小时。冷却至室温，加入15ml水，冰水冷却下，缓慢加入30ml氢氧化钠水溶液(重量百分比为40%)，搅拌反应2小时。用二氯甲烷(30mlx3)萃取，合并有机相，用20ml水洗涤，20ml饱和食盐水洗涤，干燥有机相，蒸干溶剂得油状物粗品，用硅胶柱层析分离纯化，用二氯甲烷/甲醇洗脱，得到相应的苯骈咪唑基烷醇，收率6570%。将三苯基磷(4.16mmo1)，咪唑(4.16mmo1)溶解于15ml的二氯甲烷，加入碘(4.16mmo1)，室温下搅拌反应20分钟。将所得苯骈咪唑基烷醇(3.2mmo1)溶解于5ml二氯甲烷中，滴加到上述反应液中，搅拌反应20小时。加入20ml水，搅拌10分钟，分液。用20ml二氯甲烷萃取水层，合并有机相，用重量百分含量为5%硫酸氢钠水溶液洗涤(2xl0ml)，再用20ml饱和食盐水洗。有机相经干燥，硅胶柱层析分离纯化，得苯骈咪唑烷基碘化物，收率8590%。上述所得的碘化物(0.0055mol)，化合物(I)(0.005mol)和DIPEA(O.02mol)加入到30ml的乙腈溶液中，升温至回流，反应8-16小时，减压蒸除溶剂，剩余物经A1203柱层析分离纯化，二氯甲烷/甲醇洗脱，洗脱液浓縮至干，溶解于30ml乙酸乙酯中，用HC1/C2H50H(5N)调KK3，固体析出，过滤固体，经乙酸乙酯/乙醇溶剂重结晶，得目标化合物(III)的盐酸盐，收率6070%。通法三苯骈异恶唑哌啶类化合物(IV)盐酸盐的制备取代N-羟基苯骈五元氮杂化合物(O.Olmol)溶解于10mlNMP中，分批加入重量百分含量为50%钠氢(O.Olmol)的固体石蜡混合物，搅拌反应0.5小时。氯代烷基溴(0.015mol)溶解于5mlNMP中，加入到上述的溶液中，室温下反应12小时。将反应液倒入50ml水中，乙酸乙酯萃取(3x30ml)，合并有机相，用20ml水洗，加入无水硫酸镁干燥有机相，过滤，蒸干溶剂，剩余物经A1203柱层析分离纯化，石油醚/二氯甲烷洗脱，浓縮得相应的氯化物，收率8085%。上述所得的氯化物(0.0055mol)，化合物(I)(0.005mol)、KI(0.005mol)和DIPEA(O.02mol)加入到30ml的乙腈溶液中，升温至回流，反应816小时，减压蒸除溶剂，剩余物经A1^3柱层析分离纯化，二氯甲烷/甲醇洗脱，洗脱液浓縮至干，溶解于30ml乙酸乙酯中，用HC1/CA0H(5N)调KK3，固体析出，过滤固体，经乙酸乙酯/乙醇溶剂重结晶，得目标化合物(IV)的盐酸盐，收率6070%。实施例1N-(2-(l-吲哚基)乙基)-4-(3-(6-氟苯骈异恶唑基))哌啶(II-1)盐酸盐的制备以吲哚为原料，按通法一中的合成及后处理方法制备N-(2-氯乙基)吲哚。取N-(2-氯乙基)口引哚(1.0g，0.0055mol)，4-(3-(6-氟苯骈异恶唑基))哌啶(1.10g，0.005mol)，DIPEA(2.58g，0.02mol)和KI(0.83g，0.005mol)在30ml乙腈溶液中，回流反应12小时，按通法一中的后处理操作，得到白色晶体1.31g，收率65.5%。熔点216218°C。元素分析:C22H22FN30HC1H20(理论值％:C63.23，H6.03，N10.05，CI8.48;实验值％C63.15，H6.021，N10.08，CI8.51);MS:m/z363.2(M+)'HNMR(DMS0-d6):S2.212.25(m，2H)，2.342.44(m，2H)3.133.22(m，2H，)，3.433.52(m，3H)，3.633.67(m，2H)，4.764.81(m，2H)，6.506.52(d，1H，J=3.2Hz，)，7.057.09(t，1H，J=7.6Hz)，7.177.22(t，1H，J=7.6Hz)，7.327.38(td，1H，J=9.2Hz，J=2.0Hz)，7.497.51(d，1H，J=3.2Hz)，7.547.60(d，1H，J=7.6Hz)，7.707.75(m，2H)，8.208.24(dd，1H，J=9.2Hz，J=3.2Hz)，11.46(br，1H，HC1)。实施例2N-(3-(l-吲哚基)丙基)-4-(3-(6-氟苯骈异恶唑基))哌啶(II_2)盐酸盐的制备以吲哚为原料，按通法一中的合成及后处理方法制备N-(3-氯丙基)吲哚。取N-(3-氯丙基)吲哚(1.07g，0.0055mol)，4-(3-(6-氟苯骈异恶唑基))哌啶(1.10g，0.005mol)，DIPEA(2.58g，0.02mol)和KI(0.83g，0.005mol)在30ml乙腈溶液中，回流反应12小时，按通法一中的后处理操作，得到白色晶体1.28g，收率61.8X。熔点209211°C。元素分析:C23H24FN30HC12H20(理论值％:C66.74，H6.02，N10.15，CI8.57;实验值％C66.70，H6.01，N10.12，CI8.55);MS:m/z377.2(M+)'HNMR(DMS0-d6):S2.122.20(m，2H)，2.212.25(m，2H)，2.342.45(m，2H)，3.143.22(m，2H)，3.423.50(m，3H)3.643.67(m，2H)，4.774.80(m，2H2)，6.528.22(m，9H，Ar_H)，11.20(br，1H，HC1)。实施例3N-(4-(l-吲哚基)丁基)-4-(3-(6-氟苯骈异恶唑))哌啶(II_3)盐酸盐的制备以吲哚为原料，按通法一中的合成及后处理方法制备N-(4-氯丁基)吲哚。取N-(4-氯丁基)吲哚(1.14g，0.0055mol)，4-(3-(6-氟苯骈异恶唑基))哌啶(1.10g，0.005mol)，DIPEA(2.58g，0.02mo1)和KI(0.83g，0.005mol)在30ml的乙腈溶液中，回流反应16小时，按通法一中的后处理操作，得到白色晶体1.33g，收率62.1%。熔点201203°C。MS:m/z391.2(M+)^NMR(DMS0-d6):1.681.74(m，2H)，1.791.85(m，2H)，2.162.21(m，2H)，2.272.37(m，2H)，3.003.13(m，4H)，3.413.48(m，1H)，3.533.57(m，2H)，4.204.25(t，2H，J=6.8Hz)，6.43(d，1H，J=6.4Hz)，7.01(t，1H，J=7.6Hz)，7.13(t，1H，J=7.6Hz)，7.33(td，1H，J=9.2Hz，J=2.OHz)，7.42(d，1H，J=3.2Hz)，7.52(d，1H，J=7.6Hz)，7.54(d，1H，J=7.6Hz)，7.71(dd，1H，J=8.8Hz，J=2.OHz)，8.20(dd，1H，J=8.8Hz，J=3.2Hz)，10.60(br，1H，HC1)。实施例4N-(5-(l-吲哚基)戊基)-4-(3-(6-氟苯骈异恶唑))哌啶(II-4)盐酸盐的制备以吲哚为原料，按通法一中的合成及后处理方法制备N-(5-氯戊基)吲哚。取N-(5-氯戊基)吲哚(1.22g，0.0055mol)，4-(3-(6-氟苯骈异恶唑基))哌啶(1.10g，0.005mol)，DIPEA(2.58g，0.02mol)和KI(0.83g，0.005mol)在30ml乙腈溶液中，回流反应15小时，按通法一中的后处理操作，得到白色晶体1.41g，收率63.8%。熔点181183°C。MS:m/z405.2(M+)^NMR(DMS0-d6):S1.451.54(m，2H)，1.811.93(m，4H)，2.202.25(m，2H)，2.342.46(m，2H)，3.153.22(m，2H)，3.443.50(m，3H)，3.653.67(m，2H)，4.774.82(m，2H)，6.508.21(m，9H，Ar_H)，11.14(br，1H，HC1)。实施例5N-(3-(6-氟吲哚基)丙基)-4-(3-(6-氟苯骈异恶唑))哌啶(II_5)盐酸盐的制备以6-氟吲哚为原料，按通法一中的合成及后处理方法制备N-(3-氯丙基)-6-氟吲哚。取N-(3-氯丙基)-6-氟吲哚(1.16g，0.0055mol)，4-(3-(6-氟苯骈异恶唑基))哌啶(1.lOg，O.005mol)，DIPEA(2.58g，0.02mo1)和KI(0.83g，0.005mol)在30ml乙腈溶液中，回流反应12小时，按通法一中的后处理操作，得到白色晶体1.37g，收率63.4%。熔点211213°C。MS:m/z395.2(M+)^NMR(DMS0-d6):52.102.18(m，2H)，2.212.25(m，2H)，2.342.45(m，2H，)，3.143.22(m，2H)，3.423.50(m，3H)，3.643.67(m，2H)，4.774.80(m，2H)，6.538.20(m，8H，Ar-H)，10.90(br，1H，HC1)。实施例6N-(3-(6-氰基吲哚基)丙基)-4-(3-(6-氟苯骈异恶唑))哌啶(11_6)盐酸盐的制备以6-氰基吲哚为原料，按通法一中的合成及后处理方法制备N-(3-氯丙基)-6-氰基吲哚。取N-(3-氯丙基)-6-氰基吲哚(1.20g，0.0055mol)，4-(3-(6-氟苯骈异恶唑基))哌啶(1.lOg，O.005mol)，DIPEA(2.58g，0.02mo1)和KI(0.83g，0.005mol)在30ml乙腈溶液中，回流反应12小时，按通法一中的后处理操作，得到白色晶体1.32g，收率60.3%。熔点203205°C。MS:m/z402.2(M+)^NMR(DMS0-d6):52.152.20(m，2H)，2.272.38(m，4H)，3.043.11(m，4H)，3.40-3.44(m，1H)，3.583.62(m，2H)，4.394.43(m，2H)，6.63(d，1H，J=6.8Hz)，7.31(dd，2H，J=9.2Hz，J=2.OHz)，7.37(d，1H，J=8.4Hz)，7.707.75(m，2H)，7.76(d，1H，J=6.8Hz)，8.20(dd，1H，J=8.8Hz，J=3.6Hz)，8.23(s，1H)，10.91(br，1H，HC1)。实施例7N-(3_(6-甲氧羰基吲哚基)丙基)-4-(3-(6-氟苯骈异恶唑))哌啶(11_7)盐酸盐的制备以6-甲氧羰基吲哚为原料，按通法一中的合成及后处理方法制备N-(3-氯丙基)-6-甲氧羰基喷哚。取N-(3-氯丙基)-6-甲氧羰基n引哚(1.38g，0.0055mo1)，4_(3-(6-氟苯骈异恶唑基))哌啶(1.lOg，O.005mol)，DIPEA(2.58g，0.02mol)和KI(0.83g，0.005mol)在30ml乙腈溶液中，回流反应12小时，按通法一中的后处理操作，得到白色晶体1.44g，收率61.0%。熔点208210°C。MS:m/z435.2(M+)'HNMR(DMS0-d6):S2.162.21(m，2H)，2.262.38(m，4H)，3.053.15(m，4H)，3.40-3.43(m，1H)，3.593.64(m，2H)，3.89(s，3H)，4.404.43(m，2H)，6.658.22(m，8H)，11.02(br，1H，HC1)。实施例8N-(4-(6-氟吲哚基)丁基)-4-(3-(6-氟苯骈异恶唑))哌啶(11_8)盐酸盐的制备以6-氟吲哚为原料，按通法一中的合成及后处理方法制备N_(4-氯丁基)_6-氟吲哚。取N-(4-氯丁基)-6-氟吲哚(1.24g，0.0055mol)，4-(3-(6-氟苯骈异恶唑基))哌啶(1.lOg，O.005mol)，DIPEA(2.58g，0.02mo1)和KI(0.83g，0.005mol)在30ml乙腈溶液中，回流反应12小时，按通法一中的后处理操作，得到白色晶体1.38g，收率61.9%。熔点198200°C。MS:m/z概2(M+)'H画R(DMS0-d6):1.691.75(m，4H)，2.182.36(m，4H)，3.013.15(m，4H)，3.413.47(m，1H)，3.553.58(m，2H)，4.33(t，2H)，6.608.22(m，8H，Ar—H)，10.76(br，1H，HC1)。实施例9N-(4-(6-氰基吲哚基)丁基)-4-(3-(6-氟苯骈异恶唑))哌啶(11_9)盐酸盐的制备以6-氰基吲哚为原料，按通法一中的合成及后处理方法制备N-(4-氯丁基)-6-氰基吲哚。取N-(4-氯丁基)-6-氰基吲哚(1.28g，0.0055mol)，4-(3-(6-氟苯骈异恶唑基))哌啶(1.lOg，O.005mol)，DIPEA(2.58g，0.02mol)和KI(0.83g，0.005mol)在30ml乙腈溶液中，回流反应12小时，按通法一中的后处理操作，得到白色晶体1.45g，收率64.2%，熔点:216218°C。MS:m/z416.2(M+)^NMR(DMS0-d6):1.681.76(m，4H)，2.172.36(m，4H)，3.013.14(m，4H)，3.423.49(m，1H)，3.543.58(m，2H)，4.32(t，2H，J=8.4Hz)，6.61(d，1H，J=2.8Hz)，7.31-7.36(m，2H)，7.72(d，1H，J=8.4Hz)，7.75(d，2H，J=2.8Hz)，8.158.22(m，2H)，10.53(br，1H，HC1)。实施例10N-(4-(6-氯吲哚基)丁基)-4-(3-(6-氟苯骈异恶唑))哌啶(11_10)盐酸盐的制备以6-氯吲哚为原料，按通法一中的合成及后处理方法制备N_(4-氯丁基)_6-氯吲哚。取N-(4-氯丁基)-6-氯吲哚(1.33g，0.0055mol)，4-(3-(6-氟苯骈异恶唑基))哌啶(1.lOg，O.005mol)，DIPEA(2.58g，0.02mol)和KI(0.83g，0.005mol)在30ml乙腈溶液中，回流反应12小时，按通法一中的后处理操作，得到白色晶体1.54g，收率66.7%。熔点203204°C。MS:m/z425.2(M+)^NMR(DMS0-d6):1.681.76(m，4H)，2.172.36(m，4H)，3.013.14(m，4H)，3.423.49(m，1H)，3.543.58(m，2H)，4.32(t，2H，J=8.4Hz)，6.61(d，1H，J=2.8Hz)，7.29-7.40(m，2H，)，7.72(d，1H，J=8.4Hz)，7.76(d，2H，J=2.8Hz)，8.168.24(m，2H)，10.80(br，1H，HC1)。实施例11N-(3-(l-苯骈咪唑基)丙基)-4-(3-(6-氟苯骈异恶唑))哌啶(11-11)盐酸盐的制备以苯骈咪唑为原料，按通法一中的合成及后处理方法制备N_(3-氯丙基)苯骈咪唑。取N-(3-氯丙基)苯骈咪唑(1.07g，0.0055mol)，4-(3-(6-氟苯骈异恶唑基))哌啶(1.10g，0.005mol)，DIPEA(2.58g，0.02mol)和KI(0.83g，0.005mol)在30ml乙腈溶液中，回流反应12小时，按通法一中的后处理操作，得到白色晶体1.32g，收率63.8%。熔点252254°C。MS:m/z378.2(M+)'HNMR(DMS0-d6):S2.152.19(m，2H)，2.442.49(m，2H)，3.073.22(m，4H)，3.433.49(m，1H)，3.613.65(m，2H)，4.70(t，2H，J=6.8Hz)，7.32(tt，1H，J=9.2Hz，J=2.OHz)，7.62(t，2H，J=6.8Hz)，7.72(dd，lH，J=9.2Hz，J=2.OHz)，7.89(d，1H，J=6.8Hz)，8.13(d，1H，J=6.8Hz)，8.26(dd，1H，J=9.2Hz，J=3.2Hz)，9.74(s，1H)，11.51(br，lH，HCl)。实施例12N-(4-(l-苯骈咪唑基)丁基)-4-(3-(6-氟苯骈异恶唑))哌啶(II-12)盐酸盐的制备以苯骈咪唑为原料，按通法一中的合成及后处理方法制备N_(4-氯丁基)苯骈咪唑。取N-(4-氯丁基)苯骈咪唑(1.15g，0.0055mol)，4-(3-(6-氟苯骈异恶唑基))哌啶(1.10g，0.005mol)，DIPEA(2.58g，0.02mol)和KI(0.83g，0.005mol)在30ml乙腈溶液中，回流反应12小时，按通法一中的后处理操作，得到白色晶体1.37g，收率63.9%。熔点205207°C。MS:m/z392.2(M+)力画R(DMS0-d6):S1.83-1.86(m，2H)，1.97-2.08(m，2H)，2.15-2.19(m，2H，)，2.392.48(m，2H)，3.043.16(m，4H)，3.463.50(m，1H)，3.57-3.61(m，2H)，4.56(t，2H，J=6.8Hz)，7.32(td，1H，J=9.2Hz，J=2.OHz)，7.62(m，2H)，7.72(dd，1H，J=9.2Hz，J=2.OHz)，7.88(dd，1H，J=6.8Hz，J=2.OHz)，8.07(d，1H，J=6.8Hz)，8.26(dd，1H，J=9.2Hz，J=3.6Hz)，9.71(s，lH)，11.20(br，lH，HC1)。实施例13N-(3-(l-苯骈吡唑基)丙基)-4-(3-(6-氟苯骈异恶唑))哌啶(11-13)盐酸盐的制备以苯骈吡唑为原料，按通法一中的合成及后处理方法制备l-(3-氯丙基)苯骈吡唑。取l-(3-氯丙基)苯骈吡唑(1.07g，0.0055mol)，4-(3-(6-氟苯骈异恶唑基))哌啶(1.10g，0.005mol)，DIPEA(2.58g，0.02mol)和KI(0.83g，0.005mol)在30ml乙腈溶液中，回流反应12小时，按通法一中的后处理操作，得到白色晶体1.30g，收率62.7%。熔点201203°C。MS:m/z378.2(M+)^NMR(DMS0-d6):S2.102.21(m，2H)，2.412.52(m，2H)，3.053.29(m，4H)，3.413.65(m，3H)，4.68(t，2H，J=6.8Hz)，7.209.86(m，8H，Ar_H)，11.32(br，1H，HC1)。实施例14N-(4-(6-氰基苯骈吡唑基)丁基)-4-(3-(6-氟苯骈异恶唑))哌啶(11-14)盐酸盐的制备以6-氰基苯骈吡唑为原料，按通法一中的合成及后处理方法制备l-(4-氯丁基)-6-氰基苯骈吡唑。取l-(4-氯丁基)-6-氰基苯骈吡唑(1.29g，0.0055mo1)，4_(3-(6-氟苯骈异恶唑基))哌啶(1.lOg，O.005mol)，DIPEA(2.58g，0.02mol)和KI(0.83g，0.005mol)在30ml乙腈溶液中，回流反应12小时，按通法一中的后处理操作，得到白色晶体1.43g，收率63.0%。熔点189191°C。MS:m/z417.2(M+)'HNMR(DMS0-d6):S2.092.22(m，2H)，2.402.53(m，2H)，3.043.29(m，4H)，3.433.67(m，3H)，4.71(t，2H，J=6.8Hz)，7.158.29(m，7H，Ar_H)，11.07(br，1H，HC1)。实施例15N-(4-(6-氰基吲哚基)丁基)-4-(3-骈异恶唑)哌啶(11-15)盐酸盐的制备以6-氰基吲哚为原料，按通法一中的合成及后处理方法制备N-(4-氯丁基)_6-氰基吲哚。取N-(4-氯丁基)-6-氰基吲哚(1.28g，0.0055mol)，4-(3-苯骈异恶唑基)哌啶(1.Olg，O.005mol)，DIPEA(2.58g，0.02mol)和KI(0.83g，0.005mol)在30ml乙腈溶液中，回流反应12小时，按通法一中的后处理操作，得到白色晶体1.41g，收率64.8%。熔点:215217°C。MS:m/z398.2(M+)'HNMR(DMS0-d6):1.661.75(m，4H)，2.182.40(m，4H)，3.003.14(m，4H)，3.423.51(m，1H)，3.543.59(m，2H)，4.31(t，2H，J=8.4Hz)，6.827.79(m，9H)，10.92(br，1H，HC1)。实施例16N-(3-(6-氟苯骈咪唑基)丙基)-4-(3-(6-氟苯骈异恶唑))哌啶(II1-1)盐酸盐的制备以2，4-二氟硝基苯为原料，按通法二中的合成及后处理方法制备6-氟-1-(3-碘丙基)苯骈咪唑。取6-氟-l-(3-碘丙基)苯骈咪唑(1.67g，0.0055mol)，4-(3-(6-氟苯骈异恶唑))哌啶(1.lOg，O.005mol)和DIPEA(2.58g，0.02mo1)在30ml乙腈溶液中，回流反应15小时，按通法二中的后处理操作，得到白色晶体1.51g，收率69.6%。熔点206208。C。MS:m/z397.2(M+)'HNMR(DMS0-d6):S2.042.27(m，2H)，2.402.54(m，2H)，3.033.30(m，4H)，3.413.66(m，3H)，4.63(t，2H，J=6.8Hz)，7.219.82(m，8H，Ar—H)，10.96(br，1H，HC1)。实施例17N-(4-(6-氟苯骈咪唑基)丁基)-4-(3-(6-氟苯骈异恶唑))哌啶(II1-2)盐酸盐的制备以2，4-二氟硝基苯为原料，按通法二中的合成及后处理方法制备6-氟-1-(4-碘丁基)苯骈咪唑。取6-氟-l-(4-碘丁基)苯骈咪唑(1.75g，0.0055mol)，4-(3-(6-氟苯骈异恶唑))哌啶(1.lOg，O.005mol)和DIPEA(2.58g，0.02mo1)在30ml乙腈溶液中，回流反应15小时，按通法二中的后处理操作，得到白色晶体1.49g，收率66.5X。熔点199201°C。MS:m/z411.2(M+)^NMR(DMS0-d6):S1.812.09(m，4H)，2.102.48(m，4H)，3.043.22(m，4H)，3.433.68(m，3H)，4.59(t，2H，J=6.8Hz)，7.279.76(m，7H)，11.14(br，1H，HC1)。实施例18N-(4-(6-氰基苯骈咪唑基)丁基)-4-(3-(6-氟苯骈异恶唑))哌啶(III-3)盐酸盐的制备以2-氯-4-氰基硝基苯为原料，按通法二中的合成及后处理方法制备l-(3-碘丁基)-6-氰基苯骈咪唑。取l-(3-碘丁基)-6-氰基苯骈咪唑(1.79g，0.0055mol)，4_(3-(6-氟苯骈异恶唑))哌啶(1.lOg，O.005mol)和DIPEA(2.58g，0.02mol)在30ml乙腈溶液中，回流反应15小时，按通法二中的后处理操作，得到白色晶体1.55g，收率68.1%。熔点:188190°C。MS:m/z418.2(M+)^NMR(DMS0-d6):S1.832.08(m，4H)，2.122.53(m，4H)，3.033.21(m，4H)，3.453.69(m，3H)，4.61(t，2H，J=6.8Hz)，7.259.79(m，7H)，11.08(br，1H，HC1)。实施例19N-(2-(6-氰基吲哚基)乙氧基)-4-(3-(6-氟苯骈异恶唑))哌啶(IV_1)盐酸盐的制备以N-羟基-6-氰基吲哚为原料，按通法三中的合成及后处理方法制备N-(2-氯乙氧基)-6-氰基吲哚。取N_(2-氯乙氧基)_6-氰基吲哚(1.21g，0.0055mol)，4-(3-(6-氟苯骈异恶唑基))哌啶(1.lOg，O.005mol)，DIPEA(2.58g，0.02mo1)和KI(0.83g，0.005mol)在30ml乙腈溶液中，回流反应15小时，按通法三中的后处理操作，得到白色晶体1.39g，收率63.0%。熔点212214°C。MS:m/z429.2(M+)1HNMR(DMS0-d6):S2.302.47(m，4H)，3.323.53(m，3H)，3.763.86(m，4H，A-H)，5.055.08(m，2H)，7.418.30(m，8H，Ar_H)，10.98(br，1H，HC1)。实施例20N-(3-(6-氰基吲哚基)丙氧基)-4-(3-(6-氟苯骈异恶唑))哌啶(IV_2)盐酸盐的制备以N-羟基-6-氰基吲哚为原料，按通法三中的合成及后处理方法制备N-(3-氯丙氧基)-6-氰基吲哚。取N-(3-氯丙氧基)-6-氰基吲哚(1.29g，0.0055mol)，4-(3-(6-氟苯骈异恶唑基))哌啶(1.lOg，O.005mol)，DIPEA(2.58g，0.02mo1)和KI(0.83g，0.005mol)在30ml乙腈溶液中，回流反应12小时，按通法三中的后处理操作，得到白色晶体1.44g，收率63.3%。熔点207209°C。MS:m/z418.2(M+)lHNMR(DMS0-d6):2.212.32(m，2H)，2.342.56(m，4H)，3.143.53(m，5H)，3.643.77(m，2H)，4.73(t，2H，J=6.OHz)，7.348.22(m，8H，Ar_H)，11.04(br，1H，HC1)。实施例21N-(2-(6-氯苯骈三氮唑基)乙氧基)-4-(3-(6-氟苯骈异恶唑))哌啶(IV-3)盐酸盐的制备以N-羟基-6-氯苯骈三氮唑为原料，按通法三中的合成及后处理方法制备N-(2-氯乙氧基)-6-氯苯骈三氮唑。取N-(2-氯乙氧基)-6-氯苯骈三氮唑(1.28g，0.0055mol)，4-(3-(6-氟苯骈异恶唑基))哌啶(1.10g，0.005mol)，DIPEA(2.58g，0.02mol)和KI(0.83g，0.005mol)在30ml乙腈溶液中，回流反应12小时，按通法三中的后处理操作，得到白色晶体1.41g，收率62.4%。熔点20821(TC。MS:m/z415.1(M+)丄匪R(DMS0-d6):S2.332.41(m，4H)，3.323.40(m，2H)，3.483.53(m，1H)，3.763.78(m，2H)，3.82-3.86(m，2H)，5.065.08(m，2H)，7.36(tt，1H，J=9.2Hz，J=2.OHz)，7.53(dd，1H，J=8.8Hz，J=2.2Hz)7.727.76(dd，1H，J=9.2Hz，J=2.OHz)，8.14(d，1H，J=8.8Hz，J=2.2Hz)，8.20(dd，1H，J=9.2Hz，J=3.2Hz)，8.30(s，1H)，11.03(br，1H，HC1)。实施例22N-(3-(6-氯苯骈三氮唑基)丙氧基)_4-(3_(6_氟苯骈异恶唑))哌啶(IV-4)盐酸盐的制备以N-羟基-6-氯苯骈三氮唑为原料，按通法三中的合成及后处理方法制备N-(3-氯丙氧基)-6-氯苯骈三氮唑。取N-(3-氯丙氧基)-6-氯苯骈三氮唑(1.35g，0.0055mol)，4-(3-(6-氟苯骈异恶唑基))哌啶(1.10g，0.005mol)，DIPEA(2.58g，0.02mol)和KI(0.83g，0.005mol)在30ml乙腈溶液中，回流反应12小时，按通法三中的后处理操作，得到白色晶体1.57g，收率67.4X。熔点218220。C。MS:m/z429.1(M+)lHNMR(DMS0-d6):2.222.30(m，2H)，2.342.54(m，4H)，3.143.23(m，2H)，3.423.53(m，3H)，3.683.72(m，2H)，4.71(t，2H，J=6.OHz)，7.34(t，1H，J=8.8Hz)，7.51(d，1H，J=8.8Hz)，7.73(d，1H，J=8.8Hz)，8.12(d，1H，J=8.8Hz)，8.17(s，1H)，8.22(dd，1H，J=8.8Hz，J=3.2Hz)，11.02(br，1H，HC1)。实施例23片剂实施例1-22的化合物25mg蔗糖155mg玉米淀粉65mg硬脂酸镁5mg制备方法将活性成分与蔗糖、玉米淀粉混合，加水湿润，搅拌均匀，干燥，粉碎过筛，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。每片重250mg，活性成分含量为25mg。实施例24针剂实施例1-22的化合物10mg注射用水990mg制备方法将活性成分溶解于注射用水，混合均匀，过滤，将所获得的溶液在无菌条件下分装于安瓿瓶中，每瓶100mg，活性成分含量为lmg/瓶。实施例25化合物体外与5_HT2A受体结合作用l受试样品受试样品均用DMSO溶解至0.01mol/L，然后用去离子水稀释至10O咖ol/L。2实验材料1)5-HT2A细胞转染本实验用含有5-ffl^受体蛋白基因的质粒载体转染HEK293细胞，使用磷酸钙转染法，并从转染后的细胞中，通过含G418的培养液培养，以及挑选细胞单克隆和放射性培基结合实验，最终获得能稳定表达5_HT2A受体蛋白的稳定细胞株。2)受体结合实验材料同位素配基[3H]-Ketanserin(67.0Ci/mmo1)，购自PerkinElmer公司；(+)spiperone,购自RBI公司；GF/C玻璃纤维滤纸，购自Whatman公司；Tris进口分装；PPO、POPOP购自上海试剂一厂；脂溶性闪烁液。BeckmanLS-6500型多功能液体闪烁计数仪。3实验方法1)受体竞争结合实验用含以上各种基因的重组病毒分别感染HEK-293细胞，48-72小时后受体蛋白在膜上大量表达，将细胞1000rpm离心5min后弃培液，收胞体，保存于-2(rC冰箱内备用。实验时用Tris-HCl反应缓冲液(PH7.7)重悬。受体竞争结合实验将待测化合物与放射性配基各10ul及80ul受体蛋白加入反应试管中，使受试化合物及阳性药物终浓度均为10umol/L，37t:水浴孵育15min后，即刻移至冰浴终止其反应；在Millipore细胞样品收集器上，经过GF/C玻璃纤维滤纸快速抽滤，并用洗脱液(50mMTris-HCl，PH7.7)3mlX3次，用微波炉89min烘干，将滤纸移入0.5ml离心管中，加入500ul脂溶性闪烁液。避光静置30min以上，计数测定放射性强度。按以下公式计算各化合物对同位素配基结合的抑制率百分率抑制率(1%)二总结合管cpm-化合物cpm/总结合管cpm-非特异结合管cpmX100%;化合物每次实验做两复管，进行两次单独实验。4实验结果1)粗筛结果表1.化合物1Oumol/L下竞争结合抑制率<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>2)高亲和力化合物的IC5。及Ki值对粗筛结果显示有较高亲和力的7个化合物进行浓度梯度实验，测定其IC5。及Ki值，结果见表2。表2.化合物对5_HT2A受体亲和力的IC5。及Ki值<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>化合物11-3、11-6、11-8、11-9、11-14、11-17、111-2、七个化合物对5_HT2A具有较强的抑制活性，其作用强度与阿立派唑相当。实施例26化合物5-HT再摄取抑制作用采用(BiochemPhearmacol1973，22，311-322)报道的脑突触体对单胺类神经递质再摄取的研究方法，是目前国际上对中枢神经药理研究的重要手段之一，该方法不仅可以用来研究药物的作用机制，还可以筛选作用于此类环节的新药。本发明采用脑突触体对单胺类神经递质5-HT再摄取的研究方法，以有效的5-HT、NA双重再摄取抑制剂文拉法辛(Venlafaxine)作为阳性对照品，对所发明化合物抑制脑突触体对5_HT再摄取的作用进行研究。方法如下l大鼠脑突触体的制备雄性SD大鼠拉颈处死后迅速断头取脑，置于冰上，分离相关脑组织([3H]5_HT、[3H]NA再摄取试验取前额皮层，[3H]DA再摄取试验取纹状体)。称重后，加入10倍(V/W)冰冷0.32mol/L蔗糖液，玻璃-teflon电动匀浆；匀浆液4。C下lOOOgXlOmin离心；取上清，4。C下17000gx20min离心；取沉淀，以30倍体积KRHBuffer(125mMNaCl，4.8mMKCl，1.2mMCaC12，1.2mMMgS04，1.OmMKH2P04，22mMHaHC03，25mMHEPES，10mMGlucose,10iiMPargyline，0.2mg/mlAscorbicAcid)悬浮，置于冰浴中备用。2.[3H]5-HT再摄取试验综合文献(a.BiochemPhea皿col1973，22，311-322，b.MethodsinNeurochemistry，IVol.2，NewYork:MarcelDakker，1972，1-52)，受试品贮备液临用前取出解冻，以KRHBuffer稀释至100ymol/L，取50加入500总反应体系中，终浓度即为10iimol/L，再加入50iU悬浮的突触体膜，混匀，37。C水浴中孵育30min;加入lOnmol/L[3H]5-HT，37t:水浴孵育lOmin后立即取出加入2ml冰冷的150mmol/LTris-HCl缓冲液终止反应，真空抽滤收集样品于圆形玻璃纤维膜上，以冰冷的Tris-HCl缓冲液3ml洗膜三次；取下滤膜，远红外烤箱中烘烤15min后置于EP管中，加入1.5ml闪烁液，过夜后液体闪烁计数仪检测。溶剂对照总结合管与非特异性结合管中不加受试物，总结合管中加入50溶剂，[3H]5-HT再摄取试验的非特异性结合管中加入600iimol/LCocaine。3.试验结果在相同浓度条件(对照药及待测药物均为0.lmmol/L)下，以度洛西汀为阳性对照品，对5-HT再摄取的抑制率测定结果见表3。表3.化合物对脑突触体5-羟色胺(5-HT)再摄取的抑制作用化合物名称终浓度umol/L5-HTU[3H]5-HT再摄取抑制率％平均值标准差度洛西汀1090.571.61II-31095.92.01II-61096.711.73II-810106.62.09II-910105.32.97II-141088.272.37III-21086.011.83浓度为10iimol/L时，化合物11-3、11-6、11-8、11-9、11-14、111-2，六个化合物对5-HT再摄取具有较强的抑制活性，其作用强度与度洛西汀相当。实施例27化合物小鼠醋酸扭体法体内镇痛作用1、实验动物昆明种小鼠，清洁级KM小鼠购自上海斯莱克实验动物公司，普通环境内饲养。2、实验给药方式将化合物用注射用水配制成4mg/ml、2mg/ml、lmg/ml溶液，对照组及给药组均采用动物经颈部皮下注射给药。3、实验给药剂量给药组采用三种不同剂量给药，分别为10mg/kg、20mg/kg、40mg/kg。4、实验方法以阿斯匹林为阳性对照药物，采用醋酸扭体法进行实验。5、具体实验操作23取小鼠30只，雌雄各半，体重在18-23克之间。将其分为五组，分别为阴性对照组、阳性对照组、低剂量组、中剂量组和高剂量组，具体如下阴性对照组生理盐水0.2ml阳性对照组阿斯匹林200mg/kg低剂量组受试药物10mg/kg中剂量组受试药物20mg/kg高剂量组受试药物40mg/kg小鼠先经灌胃给药测试样品(10mg/kg，20mg/kg，40mg/kg)，阴性对照组口服生理盐水(20ml/kg)，阳性对照组口服阿斯匹林(200mg/kg)，1小时后各组小鼠分别ip0.7%酸10ml/kg，间隔5min后记录各组小鼠在15min内出现的扭体反应次数，按下列公式计算各给药组的扭体反应抑制率。一承阴性对照组平均扭体次数-经处理组平均扭体次数固0/抑制率=阴性对照组平均扭本次数XlUU/06、化合物多剂量给药实验结果详见表3表3.化合物小鼠醋酸扭体法筛选结果<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>注,表示P值〈0.05，**表示P值〈0.01实施例28化合物小鼠热板法体内镇痛作用1、实验动物昆明种小鼠，清洁级KM小鼠购自上海斯莱克实验动物公司，普通环境内饲养。2、实验给药方式将化合物用注射用水配制成4mg/ml、2mg/ml、lmg/ml溶液，对照组及给药组均采用动物经颈部皮下注射给药。3、实验给药剂量给药组采用三种不同剂量给药，分别为10mg/kg、20mg/kg、40mg/kg。4、实验方法以吗啡为阳性对照药物，采用热板法进行实验。5、具体实验操作取小鼠3040只，雌雄各半，体重在18-23克之间。首先，分别将小鼠置于55.5°C的热板上测试23次基础痛阈值，基础痛阈值530s为合格，淘汰不合格的小鼠。取30只合格小鼠将其分为五组，分别为阴性对照组、阳性对照组、低剂量组、中剂量组和高剂量组，具体如下阴性对照组直接测试基础痛阈值阳性对照组吗啡O.2mg/ml0.2ml低剂量组受试药物lmg/ml0.2ml中剂量组受试药物2mg/ml0.2ml高剂量组受试药物4mg/ml0.2ml小鼠经颈部皮下注射测试样品溶液(10mg/kg，20mg/kg，40mg/kg)，阳性对照组皮下注射吗啡(2mg/kg)，l小时后各组小鼠分别测痛阈值作为给药后痛阈值。按下面的公式计算痛阈提高率,^。二+,处理后痛阈-平均基础痛阔痛阈提咼率％=平均基础痛阈Xl00%。6、部分化合物实验结果详见表5表5.化合物小鼠热板法筛选结果痛阈提高率(％)备注吗啡2mg/kg10mg/kg20mg/kg40mg/kgII隱3202.5"95.48*194**133灌胃给药II-6202.5"41.1173.68*72.38*灌胃给药II-8202.5"97.49160.50**172.81*灌胃给药II-9202.5**97.98*220.49**229.39**灌胃给药m-2202.5"92.55*172.2*97.22灌胃给药IV-4202.5"51.6379.36*89.96*灌胃给药注J表示P值〈0.05，**表示P值〈0.01实施例29化合物小鼠体内镇静作用采用交电管记录小鼠自发活动，单剂量(20mg/kg)给药测试化合物的镇静作用，实验结果详见表4。表4.化合物镇静作用筛选结果名称镇静名称镇静II-l43*11-1252*II-244*11-1366*25<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>注J表示P值〈0.05，**表示P值〈0.01实施例30化合物与阿片受体亚型、S、k的竞争性结合作用应用放射性配体结合实验测定化合物对阿片受体亚型、S、k的竞争结合能力，来验证该类化合物的镇痛途径属非阿片类。受体竞争实验分为总结合管、非特异性结合管及试样管。总结合管中加入30g膜蛋白、[3H]Diprenorphine(终浓度为0.4nM)，用50mMTris-HCl(pH7.4)调节终体积至200L;相对应的非特异结合管中另加10MNaloxone;试样管分别加入待测化合物(终浓度为10-5M)，37t:温育30min，然后置冰浴终止反应。在Millipore样品收集器上经GF/C(Whatman)玻璃纤维滤纸负压抽滤。用冰冷的50mMTris-HCl(pH7.4)冲洗滤纸三次，每次4ml，滤纸烘干后置于0.5mlE卯endorf管，加0.5ml亲脂闪烁液，BeckmanLS6500多功能液体闪烁计数仪测定放射性强度。每一浓度为三复管，每一独立实验重复34次。各试样管特异性结合CPM值=各试样管总结合CPM值-非特异性管CPM值。[待测化合物对阿片受体不同亚型的竞争结合抑制率(％)=(100%-试样管特异性结合(CPM值)/溶剂组特异性结合(CPM值))X100%。各试药每次试验做双三复管取均值，重复实验2次以上，数据以mean±SE表示，用方差分析法作统计学比较。测定的5个化合物对阿片受体三种不同亚型均无高亲和力。实验结果详见表6。表6.化合物与阿片受体亚型、S、k的竞争性结合实验结果Compd测试浓度(mol/L)(%)S(%)K(%)纳络酮io-6100100100II-910-553.4±0.7028.5±1.3II-1410-541.9±0.507.0±0.6ni隱2l(T559.3±0.7044.1±0.2IV-4io-534.3±1.3037.3±1.7实施例3111-9急性毒性研究用Bliss法统计，小鼠单次灌服II-9的LD5。为800mg/kg。实施例3211-9细菌回复突变试验菌种鼠沙门氏菌组氨酸营养缺陷突变株TA97，TA98，TA1Q。和TA102。结果实验包括_S9和+S9两个部分，在无S9测试系统中TA98和加S9测试系统中TA975000iig/皿有抑菌作用。其它剂量对所有菌株均无抑菌作用，生长背景良好。所有测试剂量无论在无S9或加S9实验系统中，均未引起任何菌落回变数明显增加，Ames试验阴性。上述结果表明，II-9具有明显镇痛作用，口服吸收较好。11-9与阿片受体亚型、S、k无明显亲和作用，属非阿片类镇痛途径，1I-9Ames试验阴性，治疗指数较大，具备作为新型非阿片类镇痛新药研究开发的潜在价值。2权利要求苯骈异恶唑哌啶衍生物，其特征在于，为具有以下结构通式化合物的游离碱或盐其中R代表H、F、Cl、C1-C3的烷基或C1-C3的烷氧基；X、Y分别独立代表CH或N；R’代表H、F、Cl、CN、CHO、COOCH3、CF3、OCH3或OCF3；T代表饱和或不饱和的含有2-7个碳的直链或含有支链的碳链。F2008102076067C0000011.tif2.根据权利要求1所述的苯骈异恶唑哌啶衍生物，其特征在于，R为H、F或0CH3中的一种。3.根据权利要求l所述的苯骈异恶唑哌啶衍生物，其特征在于，R'为H、C1、F、CN或C00CH3中的一种。4.根据权利要求2所述的苯骈异恶唑哌啶衍生物，其特征在于，R'为H、C1、F、CN或C00CH3中的一种。5.根据权利要求l所述的苯骈异恶唑哌啶衍生物，其特征在于R代表的C「C3的烷基，烷基部分的氢原子任选被1-3个氟原子取代。6.根据权利要求l所述的苯骈异恶唑哌啶衍生物，其特征在于T代表饱和或不饱和的含有2-7个碳的直链或含有支链的碳链，其中，任意一个碳原子被氧原子或硫原子取代。7.根据权利要求1所述的苯骈异恶唑哌啶衍生物，其特征在于T代表饱和或不饱和的含有2-7个碳的直链或含有支链的碳链，其中，烷基部分的氢原子任选被l-3个氟原子取代。8.根据权利要求1所述的苯骈异恶唑哌啶衍生物，其特征在于，所述的盐为盐酸盐、溴氢酸盐、硫酸盐、三氟醋酸盐或甲磺酸盐。9.根据权利要求l所述的苯骈异恶唑哌啶衍生物，其特征在于，所述的盐含O.5-3分子的结晶水。10.根据权利要求1所述的苯骈异恶唑哌啶衍生物，其特征在于，所述的苯骈异恶唑哌啶衍生物包括II--1N-(2-(1-吲哚基)乙基)-4-(3-(6-氟苯骈异恶唑))哌啶、II--2N-(3-(1-吲哚基)丙基)-4-(3-(6-氟苯骈异恶唑))哌啶、II--3N-(4-(1-吲哚基)丁基)-4-(3-(6-氟苯骈异恶唑))哌啶、II--4N-(5-(1-吲哚基)戊基)-4-(3-(6-氟苯骈异恶唑))哌啶、II--5N-(3-(6-氟吲哚基)丙基)-4-(3-(6-氟苯骈异恶唑))哌啶、II--6N-(3-(6-氰基吲哚基)丙基)-4-(3-(6-氟苯骈异恶唑))哌啶、II--7N-(3-(6-甲氧羰基吲哚基)丙基)-4-(3-(6-氟苯骈异恶唑))哌啶、II--8N-(4-(6-氟吲哚基)丁基)-4-(3-(6-氟苯骈异恶唑))哌啶、II-9N_(4_(6-氰基吲哚基)丁基)-4-(3-(6-氟苯骈异恶唑))哌啶、II-10N_(4_(6-氯吲哚基)丁基)-4-(3-(6-氟苯骈异恶唑))哌啶、II-11N_(3_(1-苯骈咪唑基)丙基)-4-(3-(6-氟苯骈异恶唑))哌啶、II-12N_(4_(1-苯骈咪唑基)丁基)-4-(3-(6-氟苯骈异恶唑))哌啶、II-13N_(3_(1-苯骈吡唑基)丙基)-4-(3-(6-氟苯骈异恶唑))哌啶、II-14N_(4_(6-氰基苯骈吡唑基)丁基)-4-(3-(6-氟苯骈异恶唑))哌啶、II-15N_(4_(6-氰基吲哚基)丁基)-4-(3-苯骈异恶唑)哌啶、III_1N_(3_(6-氟苯骈咪唑基)丙基)-4-(3-(6-氟苯骈异恶唑))哌啶、III_2N_(4_(6-氟苯骈咪唑基)丁基)-4-(3-(6-氟苯骈异恶唑))哌啶、III_3N_(4_(6-氰基苯骈咪唑基)丁基)-4-(3-(6-氟苯骈异恶唑))哌啶、IV-1N_(2_(6-氰基吲哚基)乙氧基)-4-(3-(6-氟苯骈异恶唑))哌啶、IV-2N_(3_(6-氰基吲哚基)丙氧基)-4-(3-(6-氟苯骈异恶唑))哌啶、IV-3N_(2_(6-氯苯骈三氮唑基)乙氧基)-4-(3-(6-氟苯骈异恶唑))哌啶或IV-4N_(3_(6-氯苯骈三氮唑基)丙氧基)-4-(3-(6-氟苯骈异恶唑))哌啶。11.权利要求110任一项所述的苯骈异恶唑哌啶衍生物在制备治疗镇痛、镇静药物中的应用。12.—种药物组合物，包括权利要求110任一项所述的苯骈异恶唑哌啶衍生物和医药学上可接受的载体。全文摘要本发明公开了一种苯骈异恶唑哌啶衍生物及在制备镇痛、镇静药物中的应用。该类化合物具有5-HT2A拮抗作用，以及5-HT再摄取抑制等五羟色胺系统的调解作用。本发明所述的衍生物为具有以下结构通式化合物的游离碱或盐。药理试验表明本发明化合物具有良好的镇痛、镇静活性及较小的毒副作用。结构通式如下文档编号A61P25/04GK101759693SQ20081020760公开日2010年6月30日申请日期2008年12月23日优先权日2008年12月23日发明者刘世成,吕娜,周世暇,张桂森,李建其,焦广俊,王冠申请人:江苏恩华药业股份有限公司;上海医药工业研究院