专利名称：制备高血压治疗药物伊拉地平的方法
技术领域：
本发明涉及化合物的制备方法，更具体地涉及药物伊拉地平(Isradipine)的制 备方法。
背景技术：
伊拉地平(Isradipine)是一种新型的二氢吡啶类f丐通道阻滞剂。伊拉地平由瑞 士山道士 (Sandoz)公司开发，1989年2月由英国汽巴-嘉基(Ciba-Geigy)公司首次推上 市场。 伊拉地平通过扩张血管，减少周围血管阻力，增加冠脉血流量，改善心肌供氧功能 而达到降低血压的目的。 伊拉地平具有较强的血管扩张作用，而无心脏抑制作用，几乎不引起反射性心动
过速。临床和动物实验证明，该药具有明显的降压作用和抗动脉粥样硬化作用，通过维持或
恢复左心室内皮下的血流，防止局部缺血性损害，改善心绞痛及充血性心力衰竭病人的运
动量，在治疗高血压的同时，对心脏有保护作用。伊拉地平能增加钠离子和水的排泄，有利
尿作用，能扩张肾输出动脉和输出动脉，减少肾毛细血管压，对肾有保护作用。 据报导，研究人员发现治疗高血压药伊拉地平还可以延缓、甚至中止巴金森氏症病情。 伊拉地平是一类苯并呋咱二氢吡啶类化合物，其合成比较复杂，特别是原料的纯 化尤为困难。 美国专利US4466972和PCT申请W02005/00437分别公开了两种伊拉地平的合成
方法。然而，现有方法制备的产物都含有一定量的下式同系物杂质，杂质结构如下
R，O 式中，R1， R2同时或分别为甲基、乙基及异丙基。将所述的同系物杂质与伊拉地平 分开极为困难，导致无法有效纯化伊拉地平。 此外，现有制备工艺中涉及关键的中间体4_甲基苯并呋咱。然而，该关键中间体 的制备方法尚难以令人满意。例如，中国专利申请200510125267 (公开号CN1847233A)中 公开了一种中间体4_甲基苯并呋咱的制备方法，其制备流程如下
<formula>formula see original document page 5</formula>
甲苯，回流 ^ 很显然，以上方法步骤长、操作危险、可控性差，而且造成大量的污染。 因此，本领域迫切需要开发新的、高效简便的制备伊拉地平及其重要中间体4_甲
基苯并呋咱的方法。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种收率高，纯度高且操作简便的制备药物伊拉地平 的方法。 在本发明的目的之二在于提供一种收率高，操作简便的制备药物伊拉地平中间体 的方法。 本发明的目的之三在于提供一种收率高，纯度高的制备13 _氨基巴豆酸异丙脂的 方法。
在本发明的第一方面，提供了一种伊拉地平的制备方法，包括步骤 (a)在惰性溶剂中，将2-氨基-3_甲基硝基苯进行氧化关环，形成4_甲基苯并呋
咱氧化物，即式2化合物；<formula>formula see original document page 5</formula> (b)在惰性溶剂中，使得4_甲基苯并呋咱氧化物还原，形成4_甲基苯并呋咱，即式
3化合物；<formula>formula see original document page 5</formula> (c)在惰性溶剂中，对4-甲基苯并呋咱进行取代溴化，形成4-溴甲基苯并呋咱； (d)在惰性溶剂中，对4-溴甲基苯并呋咱进行水解，形成4-羟甲基苯并呋咱； (e)在惰性溶剂中，对4-羟甲基苯并呋咱进行氧化，形成4_甲醛基苯并呋咱；和 (f)通过步骤(fl)或(f 2)，形成伊拉地平 (fl)在惰性溶剂中，将4-甲醛基苯并呋P自、!3-氨基巴豆酸异丙脂(化合物8)与 乙酰乙酸甲酯反应，形成伊拉地平；或者 (f2)在惰性溶剂中，对4_甲醛基苯并呋咱进行脱水縮合，形成式7化合物，并与
P _氨基巴豆酸异丙脂(化合物8)反应，
从而形成伊拉地平。 在另一优选例中，所述方法还包括步骤
(g)分离纯化步骤(f)中形成的伊拉地平。
在另一优选例中，所述分离纯化采用结晶法。 在另一优选例中，将步骤(f)中形成的伊拉地平在乙醇中进行结晶，从而制得纯 度> 99% (更佳地> 99. 5% )的伊拉地平。 在另一优选例中，步骤(a)中在选自氢氧化钾或氢氧化钠的无机碱存在下进行。
在另一优选例中，步骤(a)中惰性溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、水或上述溶剂的 任意组合，更佳地为乙醇。 在另一优选例中，步骤(a)中在作为氧化剂的次氯酸盐存在下进行。 在另一优选例中，步骤(a)的反应温度为-20-40°C 。 在另一优选例中，所述方法还包括以下一个或多个特征 步骤(b)在选自盐酸羟胺、或Pd/C_H2的还原体系下进行；和/或 步骤(d)在选自硫酸、盐酸、碳酸f丐、碳酸钾、氢氧化锂、氢氧化钠、或氢氧化钾的
水解试剂下进行；和/或 在步骤(e)中，使用的氧化剂包括DMP (^^> CX^。或二氧化
(^^。)、 IBX(^^。)、锰。
在另一优选例中，步骤(fl)中的惰性溶剂包括乙醇、异丙醇、叔丁醇或其组合。
在另一优选例中，步骤(fl)中的惰性溶剂为叔丁醇与乙醇的混合溶剂，其中叔丁
醇/乙醇的混合比例为5 : i-i : 5。 在另一优选例中，该骤(fl2)中的惰性溶剂包括乙醇、异丙醇、叔丁醇或其任意 两者的组合。 在另一优选例中，所述的惰性溶剂是叔丁醇与乙醇的混合溶剂，其中叔丁醇/乙
醇的混合比例为5 : i-i : 5。 在另一优选例中，步骤(f2)在催化剂存在下进行，所述的催化剂包括浓盐酸、浓 硫酸、和醋酐/浓硫酸。 在另一优选例中，所述方法还包括步骤(h):将分离的伊拉地平与药学上可接受 的载体混合，从而制得含伊拉地平的药物组合物。
具体实施例方式
本发明人经过深入而广泛的研究，改进了伊拉地平的制备工艺，尤其是其中间体 4-甲醛基苯并呋咱的制备工艺，从而可高效、简便地制备高纯度的伊拉地平。在此基础上完 成了本发明。 如本文所用，术语"伊拉地平"指结构如下式I表示的化合物
(I)<formula>formula see original document page 7</formula>
伊拉地平的中文别名包括依拉地平、易拉地平、导脉顺。其外文名包括 Isradipine, PN-200_110、 C0MIR、 PRESCAL、 DYNACIRC， Vascal 。应理解，所述术语不仅包括 式I化合物，还可包括式I化合物的药学上可接受的盐。 下面更具体地描述本发明的制备方法。然而，应理解，本发明并不局限于以下所给 出的具体反应条件(如溶剂、所用化合物的量、反应温度、反应所需时间等)。
在本发明的流程中，各反应通常在惰性溶剂中，在室温至回流温度(如ot:
IO(TC，优选0°C 80°C )下进行。反应时间通常为0. 1小时-60小时，较佳地为0. 5-48小 时。 本发明的制备方法可用以下流程表示
下面更具体的描述流程1 : (a). 2-氨基-3-甲基硝基苯经氧化关环，形成4_甲基苯并呋咱氧化物(化合物 2) 在该步骤中，可使用的惰性溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、水或上述溶剂的任意组
合。 一种优选的溶剂是乙醇。 所使用的氧化剂为次氯酸盐。 碱没有特别限制，可以采用氢氧化钾、氢氧化钠等无机碱，优选氢氧化钾。
反应温度没有特别限制，通常为_20-401:，较佳地为10-25°C。
反应时间没有特别限制，通常为3-20小时，较佳地为5-10小时。
(b).化合物2经还原反应，形成4-甲基苯并呋咱(化合物3) 在该步骤中，可使用的惰性溶剂(反应体系)包括甲醇、乙醇、异丙醇或其任意组 合的质子型溶剂。 一种特别优选的溶剂是乙醇。 还原体系可使用盐酸羟胺/碱、或Pd/C_H2作为还原体系，优选盐酸羟胺/碱体系。
此外，该步骤还可采用惰性溶剂作反应溶剂，优选甲苯，并采用三烃基膦作为还原 试剂，优选三苯基膦。
8
反应温度没有特别限制，通常为0-10(TC ，较佳地为75-90°C 。 反应时间没有特别限制，通常为1-12小时，较佳地为3-8小时。 (c).由化合物3制备化合物6可常规方法，例如按文献Eur. J.Med. Chem(1996) 31，
3-10实施。 化合物3经取代溴化反应，形成4-溴甲基苯并呋咱(化合物4)。 在该步骤中，可使用的惰性溶剂包括氯苯、四氯化碳等惰性溶剂。 溴化试剂没有特别限制，可采用本领域常规的溴素、溴代琥珀酰亚胺(NBS)及其
他溴化试剂。 一种优选的溴化试剂是NBS。 可用的引发剂包括(但并不限于)过氧苯甲酰、或偶氮二丁腈，优选过氧苯甲酰。 反应温度没有特别限制，通常为25-100°C ，较佳地为70-90°C 。 反应时间没有特别限制，通常为1-24小时，较佳地为2-5小时。 (d).化合物4经水解反应，形成4-羟甲基苯并呋咱(化合物5)。 在该步骤中，可使用的惰性溶剂包括(但并不限于)l，4-二氧六环、四氢呋喃、
乙醇、甲醇、异丙醇、水或上述溶剂的任意组合。 一种优选的溶剂是四氢呋喃和水的混合物
(两者的混合比例为1 : l至5 : 1)。
可使用的水解试剂包括(但并不限于)无机酸(如硫酸、盐酸等)，或者无机碱
(如碳酸钙、碳酸钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等)。 一种优选的水解试剂是碳酸钙。 反应温度没有特别限制，通常为50-100°C ，优选在回流温度下进行。 反应时间没有特别限制，通常为1-48小时，较佳地为3-24小时。 (e).化合物5经氧化反应，形成4-甲醛基苯并呋咱(化合物6) 在该步骤中，可采用的惰性溶剂包括(但并不限于)二氯甲烷、氯苯、四氯化碳、
氯仿或其组合。 一种优选的惰性溶剂是氯苯。
可使用的氧化剂包括(但并不限于)
氧化锰。优选的氧化剂是二氧化锰。 反应温度没有特别限制，通常为10-10(TC ，较佳地为50-70°C 。 反应时间没有特别限制，通常为1-24小时，较佳地为3-10小时。 (f).通过步骤(fl)或(f 2)，形成伊拉地平 (fl)将化合物6经脱水縮合得到化合物7。该脱水縮合反应宜采用醋酐_硫酸为 催化剂。 乙酰乙酸异丙酯和甲酸铵在溶剂中反应制备化合物8。 然后，将化合物7与化合物8经縮合反应得到化合物伊拉地平。 在该步骤中，可使用的惰性溶剂包括(但并不限于)乙醇、异丙醇、叔丁醇或其任 意两者的组合。 一种优选的惰性溶剂是叔丁醇与乙醇的混合溶剂，其中叔丁醇/乙醇的混
合比例为5 : i-i : 5，较佳地为2 : i-i : 2(如i : i)。 在该步骤中，反应体系宜采用氮气、氩气等惰性气体保护。
反应温度没有特别限制，通常为5-70°C ，较佳地为15_25°C 。 反应时间没有特别限制，通常为1-72小时，较佳地为反应时间为2-36小时，更佳
9地为8-24小时。 (f2)化合物6、 e-氨基巴豆酸异丙脂(化合物8)与乙酰乙酸甲酯一锅反应，形 成伊拉地平。 在该步骤中，可使用的惰性溶剂包括(但并不限于)乙醇、异丙醇、叔丁醇或其任 意两者的组合。 一种优选的惰性溶剂是叔丁醇与乙醇的混合溶剂，其中叔丁醇/乙醇的混
合比例为5 : i-i : 5，较佳地为2 : i-i : 2(如i : i)。 在该步骤中，反应体系宜采用氮气、氩气等惰性气体保护。
反应温度没有特别限制，通常为5-70°C ，较佳地为15_25°C 。 反应时间没有特别限制，通常为1-72小时，较佳地为反应时间为2-36小时，更佳 地为8-24小时。 反应过程需要催化剂催化反应，可采用的催化剂有浓盐酸、浓硫酸、醋酐/浓硫
酸，优选为醋酐/浓硫酸体系。
本发明方法的主要优点在于 (a)化合物2的合成，采用氧化关环方法，摒弃原方法的采用叠氮反应的缺点。
(b)化合物6的合成，工艺稳定，产品质量稳定。 (c)化合物8以及伊拉地平(Isradipine)的合成过程中采用叔丁醇/乙醇混合体 系作为溶剂，有效地出去了终产物中的同系化合物杂质，能够很方便地得到合格的产品。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明 而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条 件，或按照制造厂商所建议的条件。所有实施例中，熔点用MEL-TEMP熔点仪测定，温度计未校正；^-NMR用Var i an Mercury 400核磁共振仪记录，化学位移以S (卯m)表示；分离用硅胶未说明的均为 200-300目。元素分析用Elementa Vario FI III型元素分析仪测定;质谱用Agilent1100 LC-MS质谱仪测定；HPLC为岛津系统。
实施例1 4-甲基苯并呋咱氧化物(化合物2) 1L三口圆底烧瓶中加入化合物1(22. 8g，0. 15mol)，然后加入K0H(10g)的乙醇溶 液(200ml)，冰浴冷却下滴加NaC10溶液(100ml)，滴加完毕继续冰水浴下反应。反应完毕， 体系中加入CH2C12 (150ml)搅拌，滤去不溶物，滤液分出有机相，无水Na2S04干燥，浓縮。得 20. 77g粗产物。加乙酸乙酯重结晶得15. 5g黄色针状晶体，产率68. 9% 。
实施例2 4-甲基苯并呋咱氧化物(化合物2) (a)500mL三口圆底烧瓶中加入化合物1(30. 4g，0. 2mol)，水(80mL)和浓盐酸 (45mL)，冰浴冷却后，滴加亚硝酸钠(14. 5g， 0. 21mol)的水溶液(50mL)，滴加结束后，保温 搅拌1小时。 (b)抽滤，滤液倒入1L烧杯中，冰浴条件下分批加叠氮钠(13g，0. 2mo1)，加完后， 保温搅拌1小时，抽滤，滤饼水洗(100mL， 2次)。 (c)将(b)过程中所得滤饼投入装有甲苯(60mL)的三口圆底烧瓶中，缓慢升温至 回流，回流反应5小时，体系降温至室温，抽滤出去不溶物，滤液浓縮，残留物冷却析晶，抽 滤干燥得化合物粗品(15g)，乙酸乙酯重结晶得11. 5g黄色针状晶体，产率38. 3%。
实施例3 4-甲基苯并呋咱(化合物3)
将化合物2(17. 4g， 116. 0,1)溶于乙醇(200ml)，加入NH20H HC1 (9. 7g， 139. 6mmo1)的水溶液，混合物冷至Ot:，然后边搅拌边加入K0H(23. 4g，417. 9mmo1)的水溶 液(150ml)，加完后，加热回流。TLC板监测。反应完毕，将反应物冷至室温，正己烷萃取 (400mlX2，200mlX2)，正己烷相水洗(500ml)，无水Na2S04干燥，浓縮。得4-甲基苯并呋 咱，为橙色粉末(11. 55g)，产率为74. 3% 。 'H-NMR(CDCl3) :7. 64—7. 61 (1H， d) ， 7. 32—7. 27 (lH，m) ， 7. 11—7. 09 (1H， d) ， 2. 65 (3H， s) 实施例4 4-溴甲基苯并呋咱(化合物4) 将化合物3(16. lg，120mmo1)溶于四氯化碳(150ml)中，然后加入NBS(23. 5g， 132mmol)和82202(0. 29g， 1. 2mmo1)，混合物升温至80-85。C反应，反应完毕，体系降至40°C ， 过滤，滤液水洗(200ml X 2)，有机相无水Na2S04干燥，减压浓縮，得粗产物(25. 6g)，石油醚 (80ml)重结晶，形成乳黄色粉末状晶体，即4-溴甲基苯并呋咱(lS.47g)。产率为72%。 (HPLC测定，纯度为88% ) 力-NMR (CDC13) :7. 83—7. 80 (1H， m) ， 7. 47—7. 39 (2H， m) ， 4. 83 (2H， s)
实施例5 4-羟甲基苯并呋咱(化合物5) 三口瓶中，化合物4(18. 0g，84. 5mmo1)溶于四氢呋喃(200ml)，然后加入 CaC03(42. lg，421mmo1)和水(200ml)，混合物加热回流，TLC板监测反应。反应完毕，过滤， 浓縮。残留物加CH2Cl2(90ml)和H20(100ml)搅拌溶解，分液，水相CH2C12 (50ml X 2)萃取， 干燥，浓縮得12. 37g粗产物，乙酸乙酯(25ml)重结晶得黄色针状晶体，即4-羟甲基苯并呋 咱(6. 68g) ， HPLC测定的纯度为98. 7%，产率为52. 7% 。 力-NMR (CDC13) :7. 76-7. 73 (1H， m) ， 7. 43-7. 39 (2H， m) ， 5. 11-5. 09 (2H， d)
实施例6 4-甲醛基苯并呋咱(化合物6) 将化合物5(6. 5g，43. 3mmo1)溶于氯苯(270ml)中，加入Mn02 (34. 7g， 398. 9mmo1)， 混合物6(TC搅拌，反应完毕，过滤，滤饼氯苯(60ml)洗涤。滤液浓縮，得浅黄色固体状的 4-甲醛基苯并呋咱6 (5. 9g)，产率92.0%。 力-匪R(CDCl3) :10. 40 (1H， s) ， 8. 19-8. 17 (1H， m) ， 8. 09-8. 07 (1H， m)， 7. 68-7. 65(1H， m) 实施例713 -氨基巴豆酸异丙脂(化合物8) 将乙酰乙酸异丙酯(72.0g，0. 5mol)、醋酸铵(57. 8g，0. 75mol)和叔丁醇/乙醇 (1 : 1， 600ml)混合于1000ml烧瓶中，加入300目分子筛(50g)，加热回流，TLC板监测。反应 基本结束后，降至室温，过滤，滤液浓縮至无液体蒸出，残留液体减压蒸馏，收集110-120°C 馏分(真空度0. IMPa)得化合物8 (66. Og) 。 Y = 92. 4% 。 力-NMR(CDCl3) :5. 02—4. 95(1H， m) ，4. 48(1H， s) ， 1. 88 (3H， d) ， 1. 23—1. 21(6H， d)
实施例8伊拉地平(Isradipine) 在N2保护下，三口瓶中将化合物6(3.0g，20mmol)、!3-氨基巴豆酸异丙脂(化合物 8) (2. 7g， 16. 6,1)、乙酰乙酸甲酯(3. 50g， 30mol) 、 Ac20 (2. 05g， 20,1)、浓H2S04 (0. 4g， 4mmo1)和叔丁醇/乙醇(1 : 1，65ml)混合搅拌，液相监测，当化合物6剩余少于3. 7%时， 中止反应。将反应物浓縮，残留物(^2(:12溶解(55ml)，水洗(45mlX2)，干燥，浓縮，油泵抽 干，得6. 7g黄色泡末状固体。加乙醇(20ml)加热溶解，搅拌析晶(过夜)，得淡黄色粉末伊拉地平(4. 3g) (HPLC纯度〉99. 8%，同系物杂质含量都小于0. 1% )，产率66. 8%。
力-NMR(CDCl3) :7. 62-7. 60(1H，m) ，7. 31-7. 26(2H，m) ，5. 46(1H，s) ，4. 92-4. 86(1H， m) ， 3. 57 (3H， s) ， 2. 32—2. 30 (6H， m) ， 1. 21—1. 19 (3H， d) ， 0. 95—0. 94 (3H， d)
对比实施例1伊拉地平(Isradipine)按美国专利US4466972方法制备 在N2保护下，三口瓶中将化合物6(3.0g，20mmol)、!3-氨基巴豆酸异丙脂(化合物 8) (2. 7g， 16. 6,1)、乙酰乙酸甲酯(3. 50g， 30mol) 、 Ac20 (2. 05g， 20,1)、浓H2S04 (0. 4g， 4mmo1)和乙醇(65ml)混合搅拌，液相监测，当化合物6剩余少于3. 7%时，中止反应。将反 应物浓縮，残留物CH^^溶解(55ml)，水洗(45mlX2)，干燥，浓縮，油泵抽干，得6. 3g黄色 泡末状固体。加乙醇(20ml)加热溶解，搅拌析晶(过夜)，得淡黄色粉末伊拉地平(4. lg) (HPLC纯度99. 0%，同系物杂质含量都大于0. 3% )，产率63. 7%。 与对比实施例1相比(同系物杂质含量都大于0. 3% )，通过本发明实施例1-8所 制备的伊拉地平中同系物杂质含量小于O. 1%。
实施例10伊拉地平 重复实施例8，不同点在于，用叔丁醇/乙醇(1 : 2，70ml)或叔丁醇/乙醇(2 : 1， 70ml)替换叔丁醇/乙醇(1 : 1，65ml)。 结果表明，伊拉地平的产率约62%，经测定同系物杂质含量小于0. 1%。 在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独
引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可
以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
权利要求
一种伊拉地平的制备方法，其特征在于，包括步骤(a)在惰性溶剂中，将2-氨基-3-甲基硝基苯进行氧化关环，形成4-甲基苯并呋咱氧化物，即式2化合物；(b)在惰性溶剂中，使得4-甲基苯并呋咱氧化物还原，形成4-甲基苯并呋咱，即式3化合物；(c)在惰性溶剂中，对4-甲基苯并呋咱进行取代溴化，形成4-溴甲基苯并呋咱；(d)在惰性溶剂中，对4-溴甲基苯并呋咱进行水解，形成4-羟甲基苯并呋咱；(e)在惰性溶剂中，对4-羟甲基苯并呋咱进行氧化，形成4-甲醛基苯并呋咱；和(f)通过步骤(f1)或(f2)，形成伊拉地平(f1)在惰性溶剂中，将4-甲醛基苯并呋咱、β-氨基巴豆酸异丙脂与乙酰乙酸甲酯反应，形成伊拉地平；或者(f2)在惰性溶剂中，对4-甲醛基苯并呋咱进行脱水缩合，形成式7化合物，并与β-氨基巴豆酸异丙脂反应，从而形成伊拉地平。F2008102050141C0000011.tif,F2008102050141C0000012.tif,F2008102050141C0000021.tif
2. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还包括步骤 (g)分离纯化步骤(f)中形成的伊拉地平。
3. 如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述分离纯化采用结晶法。
4. 如权利要求l所述的方法，其特征在于，步骤(a)中在选自氢氧化钾或氢氧化钠的无 机碱存在下进行。
5. 如权利要求l所述的方法，其特征在于，步骤(a)中惰性溶剂包括甲醇、乙醇、异丙 醇、水或上述溶剂的任意组合。
6. 如权利要求l所述的方法，其特征在于，步骤(a)中在作为氧化剂的次氯酸盐存在下 进行。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还包括以下一个或多个特征 步骤(b)在选自盐酸羟胺、或Pd/C-H2的还原体系下进行；和/或步骤(d)在选自硫酸、盐酸、碳酸钙、碳酸钾、氢氧化锂、氢氧化钠、或氢氧化钾的水解 试剂下进行；和/或在步骤(e)中，使用的氧化剂包括<formula>formula see original document page 3</formula>或二氧化锰。
8. 如权利要求l所述的方法，其特征在于，步骤(fl)中的惰性溶剂包括乙醇、异丙 醇、叔丁醇或其组合；和/或步骤(fl2)中的惰性溶剂包括乙醇、异丙醇、叔丁醇或其任意两者的组合。
9. 如权利要求l所述的方法，其特征在于，步骤(f2)在催化剂存在下进行，所述的催化 剂包括浓盐酸、浓硫酸、和醋酐/浓硫酸。
10. 如权利要求2所述的方法，其特征在于，还包括步骤(h):将分离的伊拉地平与药学 上可接受的载体混合，从而制得含伊拉地平的药物组合物。
全文摘要
本发明涉及制备高血压治疗药物伊拉地平的方法。具体地，本发明方法包括(a)将2-氨基-3-甲基硝基苯进行氧化关环，形成4-甲基苯并呋咱氧化物；(b)使得4-甲基苯并呋咱氧化物还原，形成4-甲基苯并呋咱；(c)对4-甲基苯并呋咱进行取代溴化，形成4-溴甲基苯并呋咱；(d)对4-溴甲基苯并呋咱进行水解，形成4-羟甲基苯并呋咱；(e)对4-羟甲基苯并呋咱进行氧化，形成4-甲醛基苯并呋咱；和(f)将4-甲醛基苯并呋咱与β-氨基巴豆酸异丙脂等进行反应，形成伊拉地平。本发明方法的收率高，操作简便，可制得高纯度的伊拉地平。
文档编号A61K31/4439GK101768153SQ20081020501
公开日2010年7月7日 申请日期2008年12月30日 优先权日2008年12月30日
发明者徐自奥, 李晓祥, 陈义朗, 韩硕 申请人:上海阳帆医药科技有限公司;安徽省新星药物开发有限责任公司