专利名称：治疗或预防哺乳动物遭受代谢作用压力时的分解代谢或刺激性合成代谢的方法及组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗或者预防哺乳动物遭受代谢压力时的分解代谢以及刺激性合成代谢的方法。特别的是，本发明的方法是关于这样的一种方法，包括给予哺乳动物一种混合物，这种混合物包括甲基供体，这些甲基供体选自如下物质L-丝氨酸、甲硫氨酸、磷脂酰胆碱、胆碱、三甲铵乙内酯、二甲基氨基乙酸、肌氨酸、甲基叶酸、S-腺苷甲硫氨酸、胸腺嘧啶脱氧核苷三磷酸盐、三磷酸腺苷以及它们的组合，甲基受体可以任意的选自以下物质L-氨基乙酸、磷脂酰胆氨、胆氨、叶酸、核糖以及他们的组合，其中所有的用本方法传递的甲基供体的摩尔量超过用同样方法传递的甲基受体的摩尔量至少0.18毫摩每千克体重每天。
本发明的另一方面涉及了一种方法，这种方法刺激和/或增加合成代谢过程和/或提供一个增加的瘦体重，和/或预防和/或治疗肌肉分解代谢或者甚至是恶病体质和/或改善组织和细胞能量状态通过给予哺乳动物一种组合物，这种组合物包括如下物质L-丝氨酸、甲硫氨酸、磷脂酰胆碱、胆碱、三甲铵乙内酯、二甲基氨基乙酸、肌氨酸、甲基叶酸、S-腺苷甲硫氨酸、胸腺嘧啶脱氧核苷三磷酸盐、三磷酸腺苷以及它们的组合，甲基受体可以任意的选自以下物质L-氨基乙酸、磷脂酰胆氨、胆氨、叶酸、核糖以及他们的组合，其中所有的用本方法传递的甲基供体的摩尔量超过用同样方法传递的甲基受体的摩尔量至少0.18毫摩每千克体重每天。
本发明另一方面还涉及了一种方法，该方法用于预防和/或治疗，特别是预防紊乱症，所属紊乱症为癌症、神经紊乱、偏头疼、敏感症、胰岛素抵制，改善了其葡萄糖耐受力和减少了II型糖尿病的复作用，心血管的和脑血管紊乱宁鸟，血胆甾醇过多、高血压、不能控制的发炎过程、肺炎和他们的混合症状，和/或预防听力损耗，和/或改善伤痛治愈，和/或改善内脏的障碍函数，和/或预防脓血症，通过给予哺乳动物一种组合物，这种组合物包括如下物质L-丝氨酸、甲硫氨酸、磷脂酰胆碱、胆碱、三甲铵乙内酯、二甲基氨基乙酸、肌氨酸、甲基叶酸、S-腺苷甲硫氨酸、胸腺嘧啶脱氧核苷三磷酸盐、三磷酸腺苷以及它们的组合，甲基受体可以任意的选自以下物质L-氨基乙酸、磷脂酰胆氨、胆氨、叶酸、核糖以及他们的组合，其中所有的用本方法传递的甲基供体的摩尔量超过用同样方法传递的甲基受体的摩尔量至少0.18毫摩每千克体重每天，优选的是至少0.8毫摩每千克体重每天。
本发明的另外一个方面，提供了一种方法，增加目标物甲基化的能力，其中所述方法包括给予哺乳动物一种组合物，这种组合无包括甲基供体L-丝氨酸，甲基受体可以任意的选自以下物质L-氨基乙酸、磷脂酰胆氨、胆氨、叶酸、核糖以及他们的组合，其中所有的用本方法传递的甲基供体的摩尔量超过用同样方法传递的甲基受体的摩尔量至少0.18毫摩每千克体重每天。
本发明的另一方面涉及了一种药物或者是营养组合物，包括至少0.5nmol甲基供体每克干物质，和0.01到1000umol之间的甲基受体每克干物质，其中甲基供体和甲基受体在混合物中的摩尔比为3∶1。
背景技术：
众所周知的是，负能量平衡和肌肉的分解代谢导致生理代谢作用的压力，经常伴随着蛋白质卡路里营养不良，剧烈的体育锻炼、身体损伤、烧伤、外科放射疗法、厌食、恶病体质、小肠综合症，尤其是对老年人。同样众所周知的是，保留一个正代谢平衡可以帮助减轻如上问题。
在巨大的压力下，不考虑起因那，有一个重要的对氨基氮的重要的动员，从骨骼肌肉和结缔组织中，以支持分解内脏的和剧烈阶段的蛋白质。这种代谢作用的反应，最好的理解是储量营养物质的重新分配，对于更多的活动组织对于宿主防御和痊愈，导致了蛋白质分解的加速度和一个上升的能量消耗。此外，肌肉蛋白质分解代谢提供了氨基酸支链的氧化的先驱，和分解及减少丙氨酸对于肝脏代谢的影响，作为糖原生成作用的基础。尿氮排泄物经常提高使有机体经受负的氮循环。
但是，这些适应性的程序经常不足以有效的逆转那受伤的压力。例如外科、感染、热伤，慢性感染，和晚期癌症已经艾滋病，这里净流失的瘦体重将超过500克每天(15-20克尿蛋白排泄物/每天)。这些减少的受伤体或者有机物中的能量将利用氨基酸对蛋白质的分解是一个因素在在升高的发病率和死亡率的危险，这些可以在所有的重病人重观察到。如果这种压力或者伤被阻止，氮流失将最终耗尽身体中的蛋白质储量和这种分解代谢将导致严重的功能，导致瘦体重减少的改善和增加病情或最终导致死亡。
压力或者受伤如一些外科手术以及外伤经常伴随这部分的或者是全部的胃肠迹象的功能紊乱。蛋白质忍受这样的紊乱或者目标是停止使用胃肠功能，因为医师的药方要强迫病人接受大多数的或者是所有的他们的每天的氮需求和/或是口服的(包括使馆喂养)。对于避免病人的瘦体重流失，病人忍受着极大的外伤，给予组合物用于肠胃的或者是肠胃外的喂养是十分通常的训练(输液)用氨基酸代替氨基酸在瘦体重当中。一个典型的营养灌输溶液包括一个水合的碳水化合物溶液、脂肪和氨基酸。但是，即使当氨基酸被给予到一个灌输溶液中，一个负的氮平衡仍然经常在相同的时间段中相遇，同一个在瘦体重中的伴随物的减少，即使负的氮平衡将不会作为储量，因为它缺少输入的氨基酸。因此，喂养时间段可以用作一个营养学的方法，通过使用氨基酸得到扩展，但是，对于许多病人，时间段并有被有效的延长以避免延长净负氮平衡的的严重的影响。
一个典型的对于肠应用的营养公式将提供高数量的蛋白质和多的能量每克干物质。但是，这样的公式经常在回动的分解代谢中是无用的，即使他们有时候可以在某中程度上拒绝净的分解代谢。高密度的营养引起几个问题，包括在口味和产品稳定性上的负作用。这些对于忍受着代谢压力的病人特别重要，因为他们的病情，忍受这减少的食欲和只可以消耗少量的食物和水。
同时，运动员要减少他们的瘦体重，为了增加表现或者为了化妆的需要。为了这些原因，典型的大量的蛋白质能量和其他成分被消耗，这些可以引入他们的自然饮食益处和能量状态。典型的是，这些产品主要是蛋白质，特别是那些日常饮食为源头的。
发明概述本发明公开了在哺乳动物忍受代谢压力的时候，如伤害、损伤或其他压力，甲基化发应在支持代谢过程中起到了重要的作用，实质上在交互反应中代谢影响了所述的压力。即使发明人没有希望附着于任何理论，可以相信的是，哺乳动物的能力充分开始和保留了和支持了这些代谢过程。并且，特别是他们的保留正氮平衡的能力，经常被消弱，因为他们的饮食没有提供充足的甲基化供体试剂的数量。
甲基化反应是非常重要的生化过程，发生在所有哺乳动物的体内。甲基化反应以部分交换为特点，包括单独的碳原子(单碳原子代谢)，经常的是一个甲基刺激分子，在两个反应的分子之间。为了达到这些反应目的，其中所述的部分交换是从供体原子转移到受体原子当中，这些被定义为甲基化反应，而且，其逆反应为脱甲基反应。众所周知的是，涉及甲基反应的物质包括S-腺苷甲硫氨酸(SAM)和特效叶酸。在体中的四氢叶酸(THF)可以被甲基化以使叶酸多样性派生，包括5-甲基四氢叶酸、5-甲酸基四氢叶酸、10-甲酸基四氢叶酸、10-甲基四氢叶酸，其中，在本文中优选的是甲基四氢叶酸。依次序的是，这些甲基化叶酸可以参与到甲基化反应当中作为甲基供体，通过转移他们的一个部分的碳原子(甲基，甲酸或者亚甲基刺激物)到一个甲基受体中。因此，一个甲基供体是一种物质可以参与到一个甲基化反应当中，通过转移一个部分的碳原子到另一个物质中去，即甲基受体中去。
甲基化反应在多样的生物降解途径中起到了重要的作用，并连接了许多重要的代谢过程。例如，重要的甲基化作用包括之前提到的叶酸的甲基化，氨基乙酸和丝氨酸之间的转换和高半胱氨酸和甲硫氨酸之间的转换。其他的例子为，甲基化反应是甲基化是胍基醋氨酸到肌氨酸之间的转换，核苷的生物降解和肉碱的分解从蛋白质从氨基乙酸的转移。另一个例子是，甲基化反应包括由三甲铵乙内酯到二甲基乙二醛之间的转移。
转甲基化作用途径同胆碱、甲硫氨酸、甲基四氢叶酸和维生素B6和B12。这些途径在甲硫氨酸到高半胱氨酸之间的结构交叉。其中一个代谢途径的不稳定会在其他代谢途径中发生补偿性反应。例如，甲硫氨酸可以由高半胱氨酸用甲基THF的甲基集团形成，或者用三甲铵乙内脂从胆碱中传递而来的甲基集团形成。同理，甲基-THF可以由从丝氨酸而来的单碳单元形成，也可以由三甲铵乙内脂中的甲基集团形成。相反的，胆碱可以综合而成用甲硫氨酸传递而来的甲基集团而得(通过S-腺苷甲硫氨酸)。
发明人相信甲基化物脱甲基作用是相关的，二者的结合可以保证甲基集团动态平衡的保证。没有考虑过依附于任何理论，发明人认为甲基集团的动态平衡为合成代谢和分解代谢的主要因素。
哺乳动物的饮食提了营养成分，这些营养成分可以提供可用的甲基集团(甲基供体)和可以作为甲基受体的成分，在消化过后最先通过消化途径。
依靠饮食，甲基供体的总量超过了受体总量。典型的，这些将超过大约30-40nmol，这些达到了在正常情况下的每日需求。
发明人发现动物遭受代谢压力的时候，在膳食中有一个对甲基供体的极大需求增长。如果哺乳动物的膳食没有提供足够数量的超出的甲基供体，合成代谢的过程可以被抑制或者是部分被阻止住，导致了一个负的氮平衡，最终进入分解代谢的情况。这种情况的发展可以通过提供足够数量的甲基供体和足够数量的氮源来预防，例如通过吸入或者给予一种营养的或者是药用的制剂。但是，发明人有了重大的发现，甲基受体的有益影响可以被同时完全抵消在同样的制剂中。因此，为了预防或者治疗在哺乳动物中的分解代谢，给予制剂是有益的，将提供足够大数量甲基供体数量。净含量的甲基供体在此处被定义为在给予的甲基供体的分子量和甲基受体的分子量的不同。
发明祥述本发明涉及一种治疗或者预防哺乳动物遭受代谢压力时的分解代谢以及刺激性合成代谢的方法。特别的是，本发明的方法是关于这样的一种方法，包括给予哺乳动物一种混合物，这种混合物包括甲基供体，这些甲基供体选自如下物质L-丝氨酸、甲硫氨酸、磷脂酰胆碱、胆碱、三甲铵乙内酯、二甲基氨基乙酸、肌氨酸、甲基叶酸、S-腺苷甲硫氨酸、胸腺嘧啶脱氧核苷三磷酸盐、三磷酸腺苷以及它们的组合，甲基受体可以任意的选自以下物质L-氨基乙酸、磷脂酰胆氨、胆氨、叶酸、核糖以及他们的组合，其中所有的用本方法传递的甲基供体的摩尔量超过用同样方法传递的甲基受体的摩尔量至少0.18毫摩每千克体重每天。优选地是甲基供体的通过本方法传递摩尔总量大于甲基受体摩尔总量至少0.22mmol每千克体重每天，更优选的是至少0.3mmol每千克体重每天和特别优选是至少1.2mmol每千克体重每天，最优选的是1.5mmol每千克体重每天，例如1.0，优选的是大于1.2，最优选的是大于1.5每千克体重每天。
值得注意的是，两个词语“甲基供体”和“甲基受体”不仅包括这里在所提到的，还包括其药学上可接受的盐，和可以释放这些物质的前体的应用，根据本发明。这些前体的适合的例子是蛋白质、肽、糖蛋白、糖肽、低聚糖和多聚糖。聚合体的前体，如蛋白质，可以很适合的保留一定数量的甲基供体和/活甲基受体。如果本发明的混合物包含，例如，1mmol蛋白质包含30％残渣的特殊的甲基供体，混合物被认为含有30mmol的所述甲基供体。
词语“叶酸”包括叶酸及其盐。如果适合用于家少叶酸的结构，如四氢叶酸和亚叶酸。词语“甲基化叶酸”包括甲基叶酸、甲基酸叶酸和亚甲基叶酸。
在本发明一个较优选的实施例中，甲基供体选自如下物质L-丝氨酸、甲硫氨酸、胆碱、胆碱磷脂胆碱、甲基叶酸、甲基化叶酸、S-腺苷甲硫氨酸和它们的组合。甚至更优选的是，甲基供体选自以下物质L-丝氨酸、胆碱磷脂胆碱、甲基化叶酸和它们的组合。最优选的是，甲基供体为L-丝氨酸。L-丝氨酸是特别强得到甲基供体，它可以被给予很大的数量但是没有强的副作用。
在另外一个较优选的实施例当中，甲基受体包含以下物质L-氨基乙酸、高半胱氨酸、乙醇胺、磷脂酰乙醇胺、叶酸、尿苷三磷酸、胍基醋酸盐、核糖及其组合。
在本发明中的所述方法包括至少0.3mmol甲基供体，到0.8mmol每千克干物质。更优选的是，组合物含有0.4-0.7mmol甲基供体每千克干物质。
本发明组合物有利的是含有大量的蛋白质物质，因为蛋白质物质被需要来还原或者是保留一个正的氮平衡在哺乳动物中。在这里，词语“蛋白质物质”包括自由氨基酸、肽和蛋白质。典型的是，本方法使用了组合物含有至少20％的蛋白质物质，优选的是40％蛋白质物质相对于干物质总量，和本方法至少转移了0。5克蛋白质物质，优选的是0。7克蛋白质物质更优选的是1。0克蛋白质物质相对于每千克体重每天。优选的是，包含在本发明组合无中的蛋白质物质中的甲基供体至少为0.9mmol，更优选的是至少1.0mmol和最优选的是1.2mmol每千克蛋白质物质。
在一个特别的实施例中，这里甲基供体的数量和甲基受体的数量被定义和蛋白质物质的甲基供体和甲基受体相关联。很自然的，氨基酸、丝氨酸和甲硫氨酸是甲基供体，氨基乙酸是甲基受体。另外的氨基酸被认识是中立的，即使精氨酸氨基乙酸可以作为甲基受体在特定的情况下，但是为了达到本定义的目的，仍然认为它们是中立的。
不是所有源头的L-丝氨酸都是等效的甲基供体。在特别的磷脂酰丝氨酸丝氨酸和共轭的非蛋白质物质丝氨酸派生出的物质，被传递后应用性减弱，例如，自由氨基酸和L-丝氨酸。因此，本方法优选的包括给予一种源头的L-丝氨酸在一定的数量，不会传递超过0.01mmol每千克提供每天的丝氨酸一包括甲基供体物质磷脂酰丝氨酸、共轭丝氨酸派生物和他们的组合。
为了预防合成代谢过程中，将降低到一个部能接受的低水平，可以考虑给予本发明组合物最少每天一次。这种组合物适合于口服，静脉注射或者肠喂食。
L-氨基乙酸的数量，如果在组合物中，优选的是不超过30％的所包含的甲基供体的摩尔量。
本发明特别优选的实施例是，组合物包含大量的丝氨酸和/或甲硫氨酸。优选的是组合物包含至少0.1mmol丝氨酸和/或甲硫氨酸相对于蛋白质物质重量。本发明组合物的有利的是包含L-丝氨酸和甲硫氨酸，优选的是摩尔比在10∶1到1∶10的范围内。更优选的是，所述比率在在6∶1到1∶6的范围内，最优选的是在部超过1∶4。在本发明组合物中，所含半胱氨酸的量优选的是在3％蛋白质物质的重量之下。典型的是，半胱氨酸和甲硫氨酸的摩尔比将部超过4∶1，优选的是少于3∶1。
代谢压力是这样一种情况，身体代谢掉的营养物质远远大于营养给身体的供应，这些会产生一种破坏性的代谢，也被称为是一种代谢。这种状态可以通过疾病引起，特别是那些干扰正常消化能力的疾病，如胃肠道感染。经常的是，这种状态被引发是通过外科手术，它可以破坏正常的代谢过程。进一步的是，这种状态可以被引起通过外伤，它可以引发对高卡路里摄入的需要，例如，一个烧伤的病人，需要至少7000卡路里每天，因为身体的损害以及和烧伤相关联的一些结果。病人忍受着代谢状态，通过体重的急剧下降，这些可以导致显著的并发症对于主要的疾病，严重的身体伤害，甚至是死亡。
即使代谢可以引发上述个体通过储存摄入的营养，不充足的甲基供体的摄入和传递也是一个非常重要的因素。为了哺乳动物可以有效的代谢应邀物质，在所需的代谢过程当中，需要过量的甲基供体。在哺乳动物承受代谢压力的时候，例如，受伤、外科手术、外伤、感染，甲基供体的需要量是尽可能的多，因为甲基供体是排泄和/或代谢的在一个提高的和/或，因为代谢过程发生在一个极高的比率下。普通的饮食不能提供足够数量的甲基供体，赖预防或者治疗代谢过程在这样的个体中。因此，提供甲基供体，可选择性的同蛋白质物质，在承受着受伤、外伤和/或感染的病人种是十分需要的。慢性感染，包括克罗恩氏病，发炎和艾滋病，是本发明所针对的特殊的目标。
此外，这种补充形式在遭受代谢压力的个体中是有优势的，因为对一些人来说是极度的身体训练，如运动员。更进一步的说，这种补充形式可以用于支持个体中的合成代谢过程，这些个体经历着升高比率的组织生长，如婴儿或者孕妇或哺乳期的妇女。
本发明的方法用于治疗目标个体，他们正经受着一些形式的代谢压力。特殊的例子可以被适合的治疗通过本发明的方法，包括病人经受放射治疗或者化学疗法；外伤的病人或者是经历手术的病人；经受着胃肠道功能紊乱的病人；孕妇或者哺乳期的妇女；婴儿，尤其是早期婴儿和运动员；老年人，尤其是高龄人(大于75岁)或者是老年人经受严重的体重流失的。
根据本发明的方法，尤其使用于治疗经受着明显代谢压力的个体，作为证据的是尿氮排泄物为至少15克/天。
在一个特别的实施例种，一个显著片断的甲基供体用L-丝氨酸的形式给予，因为L-丝氨酸是一个特别有利的甲基供体。特别适合的L-丝氨酸源包括自由氨基酸、丝氨酸摆阔肽和蛋白质和他们的糖基化物。因此，本方法优选的是包含给予至少0.1mmol的L-丝氨酸每千克每天在一种或多种来源的丝氨酸种，包括自由L-丝氨酸、一种包含2-5个氨基酸的寡聚肽段的丝氨酸；所述自由L-丝氨酸的糖基化物；所述寡聚肽段的糖基化物。
在本发明的一个实施例中，本方法包括给予维生素以完成在生物甲基化过程中的作为复酶的作用，尤其是叶酸、维生素B6和维生素B12。优选的是，本方法包括给予至少12mmol的叶酸每千克体重每天，他们等量于400μg每天每个成人。联合给予的维他命B6每千克体重每天优选的是0.21μg，例如，至少2.5mg每台那每个成人。维他命B12是适宜的给予量为至少0.03mmol每千克体重每天，或者至少2.8μg每天每成人。词语“维他命B6”H和”维他命B12”包括可以传递维生素的前体，当用于本发明的的方法时，还有维生素的任何一种代谢物有一个相似的生物功能性。
有利的是，本组合物也被发现具有其它应用的益处，特别是婴儿所强烈需要的合成代谢过程，尤其是这些低出生体重的；提供了一个增长的瘦体重；预防和/或治疗肌肉分解代谢或者是恶病体质，因为这些是可能发生在手术后，受伤后，在心血管病期间，胰腺紊乱，肿瘤，或者些在肝脏内、胰腺和肺的类似疾病，在营养不良期间，在几种神经紊乱期间，在肺气肿和其它呼吸道疾病期间，肝功能紊乱如硬化，严重的发炎，如肠痉挛疾病期间那，胰腺炎，肝炎，艾滋病和在糖尿病人可能发生的胰岛素抵抗；这些增加了组织或者细胞的能量状态，可能在间歇的训练当中改善结果，并且在肌肉萎缩的情况下是非常重要的。
有益的是，瘦体重的增长，和能量状态的增加导致了肌肉的强健和有力。此外，素食者将从本发明的组合物受益，因为本组合物含有的肌肉素满足了素食者饮食需要的大半的需求。
因此，在本发明的另一个方面，提供了一种方法刺激和/或增加合成代谢过程和/或治疗肌肉分解代谢甚至是恶病体质和/或对于提高组织或者细胞的能量状态通过给予哺乳动物一种组合物，这种组合物含有如下物质L-丝氨酸、甲硫氨酸、磷脂酰胆碱、胆碱、三甲铵乙内酯、二甲基氨基乙酸、肌氨酸、甲基叶酸、S-腺苷甲硫氨酸、胸腺嘧啶脱氧核苷三磷酸盐、三磷酸腺苷以及它们的组合，甲基受体可以任意的选自以下物质L-氨基乙酸、磷脂酰胆氨、胆氨、叶酸、核糖以及他们的组合，其中所有的用本方法传递的甲基供体的摩尔量超过用同样方法传递的甲基受体的摩尔量至少0.18毫摩每千克体重每天。
此外，尤其是，当甲基供体数量大大超出甲基受体数量的时候，像GA或者他们的等同物，本组合物也被发现对于预防和治疗的优点，尤其是预防紊乱性疾病，这些疾病有癌症，尤其是肝癌，肾癌，胰腺癌，睾丸癌，乳腺癌，子宫癌，前列腺癌，结肠癌，还可以通过预防在组织中如内脏(息肉)，皮肤上(如瘤)或者胰腺的疾病扩散；
神经紊乱，如阿尔茨海默症或者其它痴呆，帕金森病，神经性疼痛，抑郁症，癫痫症；偏头疼，过敏症，胰岛素抵制，可以改善葡萄糖忍耐力和减少II型糖尿病的副作用；心血管和脑血管的紊乱，如WO01/84961中所描述的，血胆甾醇过多，高血压，预防听力损失，前列腺疾病；不可控制的感染过程，如肠痉挛疾病期间(例如克罗恩氏病)，肺炎，还通过提高改善受伤痊愈，并且，特别对于褥疮，改善机体功能性障碍，和预防脓血症；和以上疾病的混合。
通过“超过甲基化能力”，意思为甲基受体的摩尔总量大于甲基供体的莫摩尔总量，优选的是甲基供体的总量减去甲基受体的量，超出甲基集团的每天每次给药的平均需要量。
因此，在本发明的另一个方面，该方法用于预防和/或治疗，特别是预防紊乱症，所属紊乱症为癌症、神经紊乱、偏头疼、敏感症、胰岛素抵制，改善了其葡萄糖耐受力和减少了II型糖尿病的复作用，心血管的和脑血管紊乱宁鸟，血胆甾醇过多、高血压、不能控制的发炎过程、肺炎和他们的混合症状，和/或预防听力损耗，和/或改善伤痛治愈，和/或改善内脏的障碍函数，和/或预防脓血症，通过给予哺乳动物一种组合物，这种组合物包括如下物质L-丝氨酸、甲硫氨酸、磷脂酰胆碱、胆碱、三甲铵乙内酯、二甲基氨基乙酸、肌氨酸、甲基叶酸、S-腺苷甲硫氨酸、胸腺嘧啶脱氧核苷三磷酸盐、三磷酸腺苷以及它们的组合，甲基受体可以任意的选自以下物质L-氨基乙酸、磷脂酰胆氨、胆氨、叶酸、核糖以及他们的组合，其中所有的用本方法传递的甲基供体的摩尔量超过用同样方法传递的甲基受体的摩尔量至少0.18毫摩每千克体重每天，优选的是至少0.8毫摩每千克体重每天。
此外，给于一种特殊的甲基供体，叫做L-丝氨酸，已经被发现有益于生物体甲基化的能力。因此，在本发明的另一方面，提供了一种方法，对于目标物体的甲基化能力的增长，这种方法包括个给于哺乳动物一种组合物，这种组合物包括甲基供体L-丝氨酸，和任意性的甲基受体，选自以下物质，L-氨基乙酸，甲硫氨酸，磷脂酰甲硫氨酸，叶酸，核糖，其中通过本方法传递的甲基供体的摩尔总量超过通过本方法传递的甲基受体的摩尔总量至少0.18mmol每千克体重每天。
本发明的另一方面，涉及药用或者营养的组合物，包含a.至少0.5mmol甲基供体每克干物质，所述甲基供体选自如下物质L-丝氨酸、甲硫氨酸、磷脂酰胆碱、胆碱、三甲铵乙内酯、二甲基氨基乙酸、肌氨酸、甲基叶酸、S-腺苷甲硫氨酸、胸腺嘧啶脱氧核苷三磷酸盐、三磷酸腺苷以及它们的组合；b.在0.01和1000μmol之间的甲基受体每克干物质，所述甲基受体包括以下物质L-氨基乙酸、磷脂酰胆氨、胆氨、叶酸、核糖以及他们的组合；其中包含在组合物中的甲基供体和甲基受体的摩尔比为3∶1，优选的是至少3.4∶1，更优选的是至少3.6∶1或者是4.2∶1。优选的，组合物含有至少1mmol，更优选的是至少1.4mmol，最优选的是至少2mmol甲基供体每克干物质。这些数值可以应用在所有的供体中，或者更优选的是应用与优选的甲基供体集团，或者是最优选的L-丝氨酸。
一种药用的或者是营养的组合物，如上述定义的，特别适用于此处之前所叙述的治疗方法，因为它含有一个相对的浓缩的甲基供体的含量。在一个特别优选的实施例中，甲基供体在组合物中的含量大大超过甲基受体在组合物中的含量。因此，本组合物优选的是含有甲基供体和甲基受体的比率为至少5∶1，更优选的是至少7∶1和最优选的是至少8∶1或者是10∶1。更详细的是，这些比率可以应用于仅有L-丝氨酸作为甲基供体和仅有L-氨基乙酸作为甲基受体的情况。
如前所述，联合给于甲基供体和氮源以及供应维生素，大量的叶酸，维生素B12和B6是十分有益的。因此，在一个优选的实施例中，本组合物还含有至少0.8μmol的叶酸。在本发明的另一个实施例中，组合物还含有至少15μmol的维生素B6。在另外一个实施例中，组合物还含有至少2.2μmol的维生素B12。
本发明的要哟或者是营养性的组合物使用肠用药或者是口服，对于口服，组合物可以提供固体、半固体、或者液体形式。本发明所述组合物可以适用于各种形式，如饮料、棒条、冰激凌和饭食成分(如汤或者饭后甜点)和水合的液体对于肠给药方式。
在一个特别优选的实施例中，本发明组合物是可倾倒的兵器含有至少80重量百分比的水分。更优选的是，本发明组合物没有含有所述的直径大于1mm或者是更大的颗粒。对于蛋白质物质和甲基供体和甲基受体，本发明优选含有额外的营养成分，特别是碳水化合物和液体。典型的，蛋白质物质，碳水化合物和液体在本发明的组合物中，其能量百分比如下蛋白质15-100％，碳水化合物0-60％，液体(包括磷脂)0-50％。在一个特别优选的实施例中，本发明所述组合物完全用于肠喂养的形式，包括15-35en％的蛋白质，35-55en％的碳水化合物和30-50en％的液体。还有，营养补充物质是本发明的一部分，其中含有35-100en％的蛋白质，0-35en％的碳水化合物和6-35en％的液体。液体对于静脉给药方式必须消毒并且优选的是不含有任何杂质和变态反应原如蛋白质。本发明的另一个方面是涉及药用或者营养性质组合物，包括至少40％蛋白质物质每克干物质；至少0.3mmolL-丝氨酸每克干物质；和不超过组合物所含L-丝氨酸摩尔总量30％的L-氨基乙酸。
优选的是，组合物含有至少0.4mmolL-丝氨酸每克干物质和更优选的是在0.4-0.7mmol之间的L-丝氨酸每克赶物质，正如在此给出的。在一个优选的实施例中，蛋白质物质包含至少50％质量百分比的乳状蛋白。
药用的或者是营养性质的组合物如上所定义的，一种药用的或者是营养的组合物，如上述定义的，特别适用于此处之前所叙述的治疗方法，因为它含有一个相对的浓缩的甲基供体的含量。在一个特别优选的实施例中，甲基供体在组合物中的含量大大超过甲基受体在组合物中的含量。因此，本发明组合物优选的是含有甲基供体和甲基受体的比率为至少3∶1。此处所说的甲基供体选自以下物质L-丝氨酸、甲硫氨酸、磷脂酰胆碱、胆碱、三甲铵乙内酯、二甲基氨基乙酸、肌氨酸、甲基叶酸、S-腺苷甲硫氨酸、胸腺嘧啶脱氧核苷三磷酸盐、三磷酸腺苷以及它们的组合，甲基受体可以任意的选自以下物质L-氨基乙酸、磷脂酰胆氨、胆氨、叶酸、核糖以及他们的组合。
根据本发明的目的，其中，甲基供体为L-丝氨酸，甲基受体为胍基醋酸盐时，不包括在本发明组合物范围之内。
上述组合物的给药形式如前所述。
实施方式例1对与肠给药的试管喂养蛋白质17en％，可食用碳水化合物47en％，液体36en％。
组合物含有，每100ml，4.0g酪蛋白，0.2Gl-丝氨酸，12.2g麦芽糊精，3.9g蔬菜油，0.2g卵磷脂，0.1g二甲基氨基乙酸，矿石和维生素，根据本发明所推荐的，叶酸(30μg)，维生素B6(0.2mg)，维生素B12(0.5μg)。
例2对于运动员的高蛋白产品溶解于饮料的粉末。产品包括每100g粉末，94克乳清蛋白质浓缩物，1g肌氨酸，1GL-丝氨酸，1gL-亮氨酸，0.5g黄原胶树脂，0.3g着色剂，0.1g糖精，0.1g柠檬酸。
例3初生婴儿用蛋白质蛋白质12en％，可食用碳水化合物39en％，水分49％。
粉末，包含所述的每100ml溶解物中含有乳清蛋白质1.4g，酪蛋白0.9g，L-丝氨酸0.1g；碳水化合物乳糖6.0g，麦芽糊精1.8g；液体牛油1.3g，海产油混合物0.05g，蔬菜油2.4g，卵磷脂0.25g。
根据本发明所推荐的矿物质和维生素，维生素B12(羟基维生素B120.3g).
例4对与受伤人员的产品布丁包括(每100g产品)，蛋白质31en％(日常9.9g，L-Arg0.1g，L-Ser0.2g)；碳水化合物49en％(源9.4g，乳糖4.2g，麦芽糊精的糖类2.3g)液体20en％(牛油1.0g，海藻油0.2g，蔬菜油1.8g)。
矿物制和维生素如本发明所建议的，维生素C(30mg)和叶酸、维生素B12和B6(如例1中所述)。
例5运动员食品wpc80*(产生40g乳清蛋白) 50g乳清蛋白水解产物 2g钙蛋白化合物 8gL-亮氨酸 2.8gL-异亮氨酸 0.1gL-缬氨酸 0.1gL-谷氨酸盐 1.0gL-丝氨酸 0.8gwpc80*乳清蛋白浓缩物，具有平均蛋白质含量，大约在80％的基本重量。
例6对于运动员，在进食前溶解在液体中钙酪蛋白化合物 40gwpc80*(产生8g乳清蛋白)10g乳清蛋白水解产物 2gL-亮氨酸 2.8gL-异亮氨酸 0.1gL-缬氨酸 0.1g
L-谷氨酸盐 1.0gL-丝氨酸 0.8gwpc80*乳清蛋白浓缩物，具有平均蛋白质含量，大约在80％的基本重量。
例7为了合成代谢目的的产品wpc80*(产生30g乳清蛋白) 37.5g钙酪蛋白化合物 5g蛋白蛋白质 5gL-谷氨酸盐 5gL-亮氨酸 1.5gL-异亮氨酸 0.75gL-缬氨酸 0.75gL-丝氨酸 0.8gwpc80*乳清蛋白浓缩物，具有平均蛋白质含量，大约在80％的基本重量。
例9液体形式对于完全营养状态的人，对于有褥疮危险的人包括(每100ml)成分 水平钙酪蛋白化合物 4g(钠和钙酪蛋白化合物)L-丝氨酸 0.3g
L-组氨酸 0.1g可食用碳水化合物 12.3g(麦芽糊精DH19)液体(蔬菜油的混合物) 3.9g维生素预混合料32.0g例10药用形式，包含(每100ml)成分 水平L-丝氨酸 4g可食用碳水化合物 4g叶酸 200μg维生素B12 4μg维生素B6 2mg泛酸 10mg生物素 1mg卵磷脂 2g橄榄油；葵花油(50/50) 2g香料混合物 0.2g例11婴儿形式，对于早产婴儿，包括(每100ml)成分 水平酪蛋白原 0.4g乳清 0.6gL-丝氨酸 0.2g
乳糖 7.1g水分 3.6gNa 18mgK 65mgCl 40mgCa 42mgMg 5mgZn 0.5mgFe 0.6mgCu 0.05mgI 10μg维生素A80μg RE维生素D3 1.4μg维生素E0.8mg TE维生素K15μg维生素B1 40μg维生素B2 0.1mg维生素B3 0.75mg叶酸 20μg泛酸 0.3mg维生素B6 60μg维生素B12 0.6μg生物素 1.5μg维生素C7mg胆碱 7mg牛磺酸 4.6mg例12孕妇食用的布丁含有(每100克)
成分 水平脱脂乳粉 8gL-丝氨酸 0.2g蔗糖 8g乳糖 3.6g菜胶 0.2g变性淀粉 1.1g麦芽糊精 2.3g蛋卵磷脂 1.0g海藻/油鱼油(提供EPA和DHA) 0.2g生育酚 10mg叶酸 200μg维生素B12 2μg维生素B6 1mg维生素C10mg柠檬酸 0.3g二甲基氨基乙酸 0.6g香料混合物 0.1g水果浓缩物 1.0g
权利要求
1.一种生产组合物的方法，这种组合物用于治疗或者预防哺乳动物遭受代谢压力时的分解代谢或者刺激其合成代谢的方法。该方法包括给予哺乳动物一种混合物，这种混合物包括甲基供体，这些甲基供体选自如下物质L-丝氨酸、甲硫氨酸、磷脂酰胆碱、胆碱、三甲铵乙内酯、二甲基氨基乙酸、肌氨酸、甲基叶酸、S-腺苷甲硫氨酸、胸腺嘧啶脱氧核苷三磷酸盐、三磷酸腺苷以及它们的组合，甲基受体可以任意的选自以下物质L-氨基乙酸、磷脂酰胆氨、胆氨、叶酸、核糖以及他们的组合，其中所有的用本方法传递的甲基供体的摩尔量超过用同样方法传递的甲基受体的摩尔量至少0.18mmol每千克体重每天。
2.一种制造组合物的方法，这种组合物用于刺激和/或增加合成代谢过程和/或提供一个增加的瘦体重，和/或预防和/或治疗肌肉分解代谢或者甚至是恶病体质和/或改善组织和细胞能量状态通过给予哺乳动物一种组合物，这种组合物包括如下物质L-丝氨酸、甲硫氨酸、磷脂酰胆碱、胆碱、三甲铵乙内酯、二甲基氨基乙酸、肌氨酸、甲基叶酸、S-腺苷甲硫氨酸、胸腺嘧啶脱氧核苷三磷酸盐、三磷酸腺苷以及它们的组合，甲基受体可以任意的选自以下物质L-氨基乙酸、磷脂酰胆氨、胆氨、叶酸、核糖以及他们的组合，其中所有的用本方法传递的甲基供体的摩尔量超过用同样方法传递的甲基受体的摩尔量至少0.18mmol每千克体重每天。
3.一种制备组合物的方法，这种组合物用于预防和/或治疗，特别是预防紊乱症，所属紊乱症为癌症、神经紊乱、偏头疼、敏感症、胰岛素抵制，改善了其葡萄糖耐受力和减少了II型糖尿病的复作用，心血管的和脑血管紊乱宁鸟，血胆甾醇过多、高血压、不能控制的发炎过程、肺炎和他们的混合症状，和/或预防听力损耗，和/或改善伤痛治愈，和/或改善内脏的障碍函数，和/或预防脓血症，通过给予哺乳动物一种组合物，这种组合物包括如下物质L-丝氨酸、甲硫氨酸、磷脂酰胆碱、胆碱、三甲铵乙内酯、二甲基氨基乙酸、肌氨酸、甲基叶酸、S-腺苷甲硫氨酸、胸腺嘧啶脱氧核苷三磷酸盐、三磷酸腺苷以及它们的组合，甲基受体可以任意的选自以下物质L-氨基乙酸、磷脂酰胆氨、胆氨、叶酸、核糖以及他们的组合，其中所有的用本方法传递的甲基供体的摩尔量超过用同样方法传递的甲基受体的摩尔量至少0.18mmol每千克体重每天。
4.如权利要求1-3项任一项所述的方法，其中的甲基供体选自L-丝氨酸、胆碱、磷脂酰胆碱，二甲基氨基乙酸和肌氨酸。
5.如权利要求1-4项任一项所述的方法，其中所述甲基供体为L-丝氨酸。
6.一种提高目标甲基化能力的方法，该方法包括给于哺乳动物L-丝氨酸，该方法还包括给于哺乳动物一种组合物，该组合物含有甲基供体L-丝氨酸，和选择性的甲基受体，其中甲基受体选自L-氨基乙酸、磷脂酰胆氨、胆氨、叶酸、核糖以及他们的组合，其中所有的用本方法传递的甲基供体的摩尔量超过用同样方法传递的甲基受体的摩尔量至少0.18mmol每千克体重每天。
7.如前所述任一项权利要求的方法，其中甲基受体甲基受体选自L-氨基乙酸、高半胱氨酸、磷脂酰胆氨、胆氨、叶酸、尿嘧啶核苷三磷酸盐、胍基醋酸盐、核糖；并且，当甲基供体为L-丝氨酸时，甲基受体不为胍基醋酸盐。
8.如前所述任一项权利要求的方法，其中组合物包括甲基供体每克干物质至少0.3mmol。
9.如前所述任一项权利要求的方法，其中组合物含有至少相当于干物质总重量20％的蛋白质物质，并且本方法至少传递0.5g蛋白质物质每千克体重每天。
10.如前所述任一项权利要求的方法，其中组合物通过口服，静脉内或者是通过肠喂养给药。
11.如前所述任一项权利要求的方法，其中所述目标为遭受放射治疗或者化学治疗的病人。
12.如权利要求1-11任一项所述的方法，其中所述目标是受外伤的病人或者是承受外科手术的病人。
13.如权利要求1-11任一项所述的方法，其中所述目标是遭受胃肠道功能紊乱的个体。
14.如权利要求1-11任一项所述的方法，其中所述目标是孕妇、哺乳期妇女或婴儿。
15.如权利要求1-11任一项所述的方法，其中所述目标是运动员。
16.如权利要求1-11任一项所述的方法，其中所述目标是表现出规律的尿氮排泄物至少每天15克。
17.一种药物或者营养组合物，包括a.至少0.5mmol甲基供体每克干物质，所述甲基供体选自如下物质L-丝氨酸、甲硫氨酸、磷脂酰胆碱、胆碱、三甲铵乙内酯、二甲基氨基乙酸、肌氨酸、甲基叶酸、S-腺苷甲硫氨酸、胸腺嘧啶脱氧核苷三磷酸盐、三磷酸腺苷以及它们的组合；b.在0.01和1000μmol之间的甲基受体每克干物质，所述甲基受体包括以下物质L-氨基乙酸、磷脂酰胆氨、胆氨、叶酸、核糖以及他们的组合；其中包含在组合物中的甲基供体和甲基受体的摩尔比为3.4∶1。
18.如权利要求17所述的组合物，其中所述的甲基供体选自L-丝氨酸、胆碱、磷脂酰胆碱、二甲基氨基乙酸、肌氨酸。
19.如权利要求17或18所述的组合物，其中所述甲基供体为L-丝氨酸。
20.如权利要求17-19任一项所述的组合物，其中甲基受体甲基受体选自L-氨基乙酸、高半胱氨酸、磷脂酰胆氨、胆氨、叶酸、尿嘧啶核苷三磷酸盐、胍基醋酸盐、核糖；并且，当甲基供体为L-丝氨酸时，甲基受体不为胍基醋酸盐。
21.如权利要求17-19任一项所述的组合物，其中组合物至少含有相当于干物质总重量的25％的蛋白质物质，和至少0.9mmol的甲基供体每克蛋白质物质。
22.如权利要求17-19任一项所述的组合物，其中组合物是可倾倒的并且至少含有80％重量百分比的水分。
23.一种药物或者是营养组合物，包括相当于干物质总重量40％的蛋白质物质；至少0.3mmol每克干物质的L-丝氨酸；和包含在组合物中的L-氨基乙酸的摩尔量不超过组合物中L-丝氨酸摩尔量的30％。
24.如权利要求23所述组合物，其中所述组合物含有至少0.4mmolL-丝氨酸每千克干物质。
25.如权利要求23或24所述组合物，其中所述组合物含有甲基供体，所述甲基供体选自L-丝氨酸、甲硫氨酸、磷脂酰胆碱、胆碱、三甲铵乙内酯、二甲基氨基乙酸、肌氨酸、甲基叶酸、S-腺苷甲硫氨酸、胸腺嘧啶脱氧核苷三磷酸盐、三磷酸腺苷以及它们的组合，甲基受体任意的选自下列物质L-氨基乙酸、磷脂酰胆氨、胆氨、叶酸、核糖以及他们的组合；其中，包含在组合物中的甲基供体和甲基受体的摩尔比为3.0∶1。
26.如权利要求23-25任一项所述组合物，其中组合物含有乳清蛋白。
全文摘要
本发明射击一种方法和一种组合物，用于治疗或者预防哺乳动物遭受代谢压力时的分解代谢或者刺激其合成代谢的方法。该方法包括给予哺乳动物一种混合物，这种混合物包括甲基供体，这些甲基供体选自如下物质L－丝氨酸、甲硫氨酸、磷脂酰胆碱、胆碱、三甲铵乙内酯、二甲基氨基乙酸、肌氨酸、甲基叶酸、S－腺苷甲硫氨酸、胸腺嘧啶脱氧核苷三磷酸盐、三磷酸腺苷以及它们的组合，甲基受体可以任意的选自以下物质L－氨基乙酸、磷脂酰胆氨、胆氨、叶酸、核糖以及他们的组合，其中所有的用本方法传递的甲基供体的摩尔量超过用同样方法传递的甲基受体的摩尔量至少0.18mmol每千克体重每天。
文档编号A61K38/00GK1674795SQ03819314
公开日2005年9月28日 申请日期2003年6月19日 优先权日2002年6月19日
发明者罗伯特·约翰·约瑟夫·哈格曼, 乔治·沃拉恩 申请人:纽迪希亚公司