酰化的、杂芳基－稠合的环烯基胺和它们作为药物的用途的制作方法

专利名称：：酰化的、杂芳基－稠合的环烯基胺和它们作为药物的用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及式I的酰化的、杂芳基-稠合的环烯基胺，其中A、R1、R2、R3、R4、R5和n具有下文所示含义。式I化合物是有价值的药学活性化合物，它们可用于治疗多种疾病状态，包括心血管病症如动脉粥样硬化、血栓形成、冠状动脉疾病、高血压和心机能不全。它们上调内皮氧化氮(NO)合酶的表达，能够用在其中需要增加所述酶表达或者增加NOo水平或使降低的NO水平正常化的病症中。本发明此外涉及式I化合物的制备方法、它们的用途、特别是作为药物中的活性成分的用途，以及包含它们的药物制剂。内皮NO合酶(eNOS，NOS-III)属于由三种同工酶组成的组，它们通过氧化精氨酸而产生氧化氮(NO)。内皮释放的NO在大量关键的心血管机制中是至关重要的。它具有血管舒张效应并抑制血小板的聚集、白细胞与内皮的粘连和内膜平滑肌细胞的增殖。内皮NO合酶在转录水平和转录后水平上都受到生理性与病理生理性调节作用。已经存在于内皮中的酶通过特殊氨基酸的磷酸化、而且还通过与特殊蛋白质的直接相互作用而经历钙-依赖性与钙-独立性活化作用。这种通常为暂时性的NO释放刺激物是细胞外精氨酸、17β-雌激素和由血流施加于内皮腔表面的机械刺激(剪切应力)。后者另外引起对eNOS在转录水平上的调节。因而例如，Sessa等(Circ.Research74(1994)349)能够借助运动训练和与之有关的剪切应力增加而获得eNOS的显著增加。尚没有明确证实转录后水平的调节是否与体内情况相关。因而例如，在施用大剂量精氨酸之后，冠心病患者的内皮-依赖性血管舒张仅有短暂的改善。另一方面，eNOS蛋白上调的意义在科学上已获得公认。因而，有发现显示HMG-CoA还原酶抑制剂辛伐他汀的保护性质除了归因于脂质降低效应以外，还可以在部分程度上归因于体内eNOS表达增加(Endres等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA95(1998)8880)。另外已知，日本人群中eNOS基因5’-侧翼区(“eNOS启动子”)的单点突变和与之有关的eNOS基因的转录速率降低与冠脉痉挛危险的增加有关(Nakayama等，Circulation99(1999)2864)。因此，目前假设eNOS调节的转录与转录后机制在大量病症中被严重扰乱，尤其在心血管病症中。即使在多种心血管病症的非常早期阶段，血管内层内皮的这种类型的功能障碍也有可能引起生物活性NO的缺乏，这表现为呈可测量的病理生理学与形态学改变形式的病症进展。因而，早期动脉粥样化形成中的关键步骤因内皮NO释放减少而加速，例如低密度脂蛋白的氧化、单核细胞在血管内膜中的募集与沉积和内膜细胞的增殖。动脉粥样化形成的后果是血管内侧斑块的生成，这又可以通过减少剪切应力继而引起内皮NO释放的进一步减少和病变的进一步恶化。由于内皮NO也是一种血管舒张剂，它的减少也经常引起高血压，这作为一种独立性危险因素可能导致进一步的器官损伤。因此，治疗这些病症的疗法的目的必定是通过增加内皮NO表达而中断这种事件链。体外引起已受损血管中NO合酶过度表达的基因转移实验事实上能够对抗所述过程，因而证明了这种方法的正确性(Varenne等，Hum.GeneTher.11(2000)1329)。文献中公开了一些低分子量化合物，它们在细胞培养物中可以对eNOS转录和表达产生直接影响。不过，已被提及的他汀类是迄今唯一有可能在体内显示这样一种eNOS增加副作用的物质。但是鉴于这类物质的一系列已知副作用，还不清楚这种效应在无毒理学问题的剂量下至何程度。Liao等在WO99/47153和WO00/03746中要求保护rhoGTP酶抑制剂和影响肌动蛋白细胞骨架组织化的活性剂的用途，用于增加内皮细胞中的eNOS并用于治疗多种病症如中风或肺动脉高压，不过没有指明实现这一点的具体方式。WO02/064146、WO02/064545、WO02/064565和WO02/064546公开了酰化的、苯并-稠合的环烯基胺，它们上调内皮细胞中的eNOS表达，是用于治疗多种疾病的有用的药学活性成分，但仍然需要其他具有有利性质特征的eNOS表达增强剂。本发明通过提供式I化合物和使用它们的方法而满足了这种需求。WO01/68652公开了某些与咪唑环稠合的酰化环烯基胺，它们与组胺H3受体结合，例如可用于治疗超重和肥胖。JP08/325234公开了与咪唑环稠合的环烯基胺，它们在氨基上携带2-烷氧基-4-氨基-5-卤代苯甲酰取代基，是5-HT-4受体激动剂，例如可用于治疗精神分裂症。EP1072263公开了可用作止痛剂的痛敏肽(nociceptin)拮抗剂，它们包括某些酰氨基-取代的5，6，7，8-四氢喹啉衍生物。Koehler等在J.Am.Chem.Soc.80，5779(1958)中描述了N-(2-氨基-5，6，7，8-四氢-4-羟基喹唑啉-6-基)-3，4-二氯苯甲酰胺。本发明的主题是式I的酰化的、杂芳基-稠合的环烯基胺它们的任意立体异构体形式和其任意比例的混合物以及其药学上可接受的盐，其中在式I中环A、包含环A与式I中环烯基环共用的两个碳原子在内，是含有1或2个氮原子作为环杂原子的芳族5-元或6-元环，或者为芳族5-元环，含有1个环杂原子，所述杂原子是氧原子或硫原子，或者含有2个环杂原子，其中一个是氮原子，另一个是氧原子或硫原子；R1和R4彼此独立地选自H；未取代与至少单取代的C1-C10-烷基、C2-C10-链烯基和C2-C10-炔基，它们的取代基选自F、OH、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基巯基、-CN、COOR6、CONR7R8和未取代与至少单取代的苯基和杂芳基，该苯基和杂芳基的取代基选自卤素、-CN、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和CF3；未取代与至少单取代的苯基和杂芳基，它们的取代基选自卤素、-CN、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和CF3；COR9；CONR10R11；COOR12；CF3；卤素；-CN；NR13R14；OR15；S(O)mR16；SO2NR17R18；和NO2；但是如果R1或R4键合于环氮原子，则它们不能是卤素、-CN或NO2；R2和R3彼此独立地选自H；卤素；-CN；未取代与至少单取代的C1-C10-烷基，它们的取代基选自OH、苯基和杂芳基；OH；C1-C10-烷氧基；苯氧基；S(O)mR19；CF3；-CN；NO2；C1-C10-烷基氨基；二(C1-C10-烷基)氨基；(C1-C6-烷基)-CONH-；未取代与至少单取代的苯基-CONH-和苯基-SO2-O-，它们的取代基选自卤素、-CN、甲基和甲氧基；C1-C6-烷基-SO2-O-；未取代与至少单取代的(C1-C6-烷基)-CO-，它们的取代基选自F、二(C1-C3-烷基)氨基、吡咯烷基和哌啶基；和苯基-CO-，它的苯基部分是未取代的或者被取代基至少单取代，所述取代基选自C1-C3-烷基、卤素和甲氧基；但是如果R2或R3键合于环氮原子，则它们不能是卤素、-CN或NO2；其中，如果A是6-元芳族环，则存在2或3个基团R1、R2、R3和R4并键合于环A中不与环烯基环共用的碳原子，如果A是5-元芳族环，则存在1、2或3个基团R1、R2、R3和R4并键合于环A中不与环烯基环共用的碳原子，并且在吡咯、吡唑或咪唑环的情况下键合于1个环氮原子；R5是基团Ar或基团Hetar，它们都是未取代的或者携带一个或多个相同或不同的选自下组的取代基卤素；-CN；NH2；未取代与至少单取代的C1-C10-烷基、C2-C10-链烯基、C2-C10-炔基、C1-C10-烷氧基、C1-C10-烷基氨基和二(C1-C10-烷基)氨基，它们的取代基选自F、OH、C1-C8-烷氧基、芳氧基、C1-C8-烷基巯基、NH2、C1-C8-烷基氨基和二(C1-C8-烷基)氨基；C3-C5-链烷二基；苯基；杂芳基；芳基-取代的或杂芳基-取代的C1-C4-烷基；CF3；NO2；OH；苯氧基；苄氧基；(C1-C10-烷基)-COO-；S(O)mR20；SH；苯基氨基；苄基氨基；(C1-C10-烷基)-CONH-；(C1-C10-烷基)-CO-N(C1-C4-烷基)-；苯基-CONH-；苯基-CO-N(C1-C4-烷基)-；杂芳基-CONH-；杂芳基-CO-N(C1-C4-烷基)-；(C1-C10-烷基)-CO-；苯基-CO-；杂芳基-CO-；CF3-CO-；-OCH2O-；-OCF2O-；-OCH2CH2O-；-CH2CH2O-；COOR21；CONR22R23；C(NH)-NH2；SO2NR24R25；R26SO2NH-；R27SO2N(C1-C6-烷基)-；和含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的饱和或至少单不饱和的脂族单环5-元至7-元杂环的残基，该杂环可以被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、OH、氧代和CF3，其中所述杂环可以任选地与所述基团Ar或所述基团Hetar稠合；其中任选存在于所述基团Ar或所述基团Hetar的所述取代基中的所有芳基、杂芳基、苯基、含芳基基团、含杂芳基基团和含苯基基团可以被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-CN、C1-C3-烷基、OH、C1-C3-烷氧基和CF3；R6选自H；C1-C10-烷基，它可以被一个或多个取代基取代，所述取代基选自F、C1-C8-烷氧基和二(C1-C8-烷基)氨基；芳基-(C1-C4-烷基)-和杂芳基-(C1-C4-烷基)-，它们都可以被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基和二(C1-C6-烷基)氨基；R7选自H；C1-C10-烷基，它可以被一个或多个取代基取代，所述取代基选自F、C1-C8-烷氧基、二(C1-C8-烷基)氨基和苯基；苯基；二氢化茚基；和杂芳基；其中每个芳族基团可以是未取代的或者携带一个或多个取代基，所述取代基选自卤素、-CN、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和CF3；R8是H或C1-C10-烷基；R9选自C1-C10-烷基，它可以被一个或多个取代基取代，所述取代基选自F、C1-C4-烷氧基和二(C1-C3-烷基)氨基；和未取代与至少单取代的苯基和杂芳基，它们的取代基选自C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、卤素、-CN和CF3；R10如R7所定义，并且独立于R7；R11如R8所定义，并且独立于R8；R12如R6所定义，并且独立于R6；R13选自H；C1-C6-烷基；未取代与取代的苯基、苄基、杂芳基、(C1-C6-烷基)-CO-、苯基-CO-和杂芳基-CO-，它们的取代基选自卤素、-CN、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和CF3，其中可以存在一个或多个这些取代基；R14如R13所定义，并且独立于R13；R15选自H；C1-C10-烷基；(C1-C3-烷氧基)-C1-C3-烷基-；和取代与未取代的苄基、苯基和杂芳基，它们的取代基选自卤素、-CN、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和CF3，其中可以存在一个或多个这些取代基；R16选自C1-C10-烷基，它可以被一个或多个取代基取代，所述取代基选自F、OH、C1-C8-烷氧基、芳氧基、C1-C8-烷基巯基、C1-C8-烷基氨基和二(C1-C8-烷基)氨基；CF3；和取代与未取代的苯基和杂芳基，它们的取代基选自卤素、-CN、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和CF3，其中可以存在一个或多个这些取代基；R17如R7所定义，并且独立于R7；R18如R8所定义，并且独立于R8；R19如R16所定义，并且独立于R16；R20如R16所定义，并且独立于R16；R21如R6所定义，并且独立于R6；R22如R7所定义，并且独立于R7；R23如R8所定义，并且独立于R8；R24如R7所定义，并且独立于R7；R25如R8所定义，并且独立于R8；R26如R16所定义，并且独立于R16；R27如R16所定义，并且独立于R16；杂芳基是含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5-元至10-元芳族单环或二环杂环的残基；基团Hetar是含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5-元至10-元芳族单环或二环杂环的残基；芳基是苯基、萘-1-基或萘-2-基；基团Ar是苯基、萘-1-基或萘-2-基；m是0、1或2；n是1、2或3；其条件是下式化合物除外，和其中R50选自氢、未取代的C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、未取代的C1-C6-烷硫基、卤素、-CN、CF3、OH、氨基、C1-C6-烷基氨基和二(C1-C6-烷基)氨基；和下式化合物除外，和其中R51、R52、R53和R54选自氢、未取代或羟基-取代的C1-C6-烷基、卤素、氨基、C1-C6-烷基氨基和二(C1-C6-烷基)氨基，R55是未取代或取代的苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基或噁唑基；且化合物N-(2-氨基-5，6，7，8-四氢-4-羟基喹唑啉-6-基)-3，4-二氯苯甲酰胺除外。如果式I化合物中的基团或取代基、例如芳基、杂芳基、烷基等可以出现若干次，则它们都彼此独立地具有所示含义，因此可以在每种个别情况下是彼此相同或不同的。作为实例可以提到二(C1-C10-烷基)氨基，其中烷基取代基可以相同或不同。当式I化合物中的基团可以被至少单取代或者当它携带一个或多个取代基时，它例如可以被一个、两个、三个、四个或五个取代基取代。当基团被两个或多个取代基取代时，取代基可以彼此相同或不同。烷基、链烯基和炔基残基可以是直链或支链的、无环或环状的。当它们是其他基团的一部分时，例如烷氧基、烷氧基羰基或取代的氨基，或者当它们被取代时，也适用这一点。烷基的实例有甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、这些残基的n-异构体、异丙基、异丁基、异戊基、仲丁基、叔丁基、新戊基、3，3-二甲基丁基。术语烷基在这里也明显包括环烷基和环烷基-烷基即被环烷基取代的烷基，这些基团含有至少三个碳原子。这类环烷基残基的实例有环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。所有环烷基都可以被一个或多个相同或不同的C1-C4-烷基残基取代，特别是被甲基取代。取代的环烷基残基的实例有4-甲基环己基、4-叔丁基环己基或2，3-二甲基环戊基。此外，除非另有规定，术语烷基在这里也包括未取代的烷基残基以及被一个或多个、例如1、2、3或4个相同或不同的残基例如芳基取代的烷基残基。在取代的烷基残基中，例如芳基烷基-、羟基烷基-(如羟基-C1-C3-烷基-)或烷氧基烷基-(如C1-C4-烷基-O-C1-C3-烷基-)，取代基可以存在于任意所需的位置。链烯基和炔基的实例有乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基即烯丙基、2-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-甲基-2-丁烯基、乙炔基、2-丙炔基即炔丙基、2-丁炔基或3-丁炔基。术语链烯基在这里也明显包括环烯基和环烯基-烷基-基团，即被环烯基取代的烷基，这些基团含有至少三个碳原子。环烯基残基的实例有环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。所有环烯基都可以被一个或多个相同或不同的C1-C4-烷基残基、特别是甲基取代。此外，除非另有规定，术语链烯基和炔基在这里也包括未取代的链烯基和炔基残基以及被一个或多个、例如1、2、3或4个相同或不同的残基例如芳基取代的链烯基和炔基。在取代的链烯基和炔基残基中，例如芳基链烯基-、羟基链烯基-(如羟基-(C2-C3)-链烯基-)或烷氧基链烯基-(如C1-C3-烷基-O-(C2-C4-链烯基)-)，取代基可以存在于任意所需的位置。C3-C5-链烷二基的实例有-CH2CH2CH2-、-CH2-CH(CH3)-、-CH2CH2CH2CH2-和-CH2CH2CH2CH2CH2-基团。如果没有另外规定，上述苯基残基、萘基与二氢化茚基残基和杂环残基(包括杂芳基残基)可以是未取代的或者可以携带一个或多个、例如1、2、3或4个如上文定义所示的取代基，这些取代基可以存在于任意所需的位置。如果在式I化合物中存在硝基作为取代基，在优选的本发明实施方式中，总计至多只有两个硝基存在于分子中。在单取代的苯基残基中，取代基可以位于2-位、3-位或4-位。在二取代的苯基残基中，取代基可以位于2，3-位、2，4-位、2，5-位、2，6-位、3，4-位或3，5-位。在三取代的苯基残基中，取代基可以位于2，3，4-位、2，3，5-位、2，3，6-位、2，4，5-位、2，4，6-位或3，4，5-位。在四重取代的苯基残基中，取代基可以位于2，3，4，5-位、2，3，4，6-位或2，3，5，6-位。甲苯基(＝甲基苯基)可以是2-甲苯基、3-甲苯基或4-甲苯基。萘基可以是1-萘基或2-萘基。在单取代的1-萘基残基中，取代基可以位于2-位、3-位、4-位、5-位、6-位、7-位或8-位，在单取代的2-萘基残基中，取代基可以位于1-位、3-位、4-位、5-位、6-位、7-位或8-位。在高级取代的萘基残基中，例如携带两个或三个取代基的1-萘基残基或2-萘基残基，取代基可以存在于任意所需的位置。二氢化茚基残基包括二氢化茚-1-基残基和二氢化茚-2-基残基，它们可以是未取代的或者携带一个或多个所示的取代基。在二氢茚基残基被取代的情况下，取代基可以存在于任意可能的位置。除非另有规定，杂芳基残基和杂环残基优选地从含有1、2、3或4个可以相同或不同的杂原子的杂环衍生而来；更优选地，它们从含有1、2或3个、特别是1或2个可以相同或不同的杂原子的杂环衍生而来。除非另有规定，杂环可以是单环的或多环的，例如单环的、二环的或三环的。优选地，它们是单环的或二环的。环成员的数量优选地是5、6、8、9或10。个别的环优选地是5-元环、6-元环或7-元环。可以衍生出出现在式I化合物中的残基的单环与二环杂环系统的实例有吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、1，3-二氧杂环戊烯、1，3-噁唑(＝噁唑)、1，2-噁唑(＝异噁唑)、1，3-噻唑(＝噻唑)、1，2-噻唑(＝异噻唑)、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、吡喃、噻喃、1，4-二噁烯、1，2-噁嗪、1，3-噁嗪、1，4-噁嗪、1，2-噻嗪、1，3-噻嗪、1，4-噻嗪、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，4，5-四嗪、氮杂、1，2-二氮杂、1，3-二氮杂、1，4-二氮杂、1，3-氧氮杂、1，3-硫氮杂、吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并噻唑、苯并噁唑、苯并咪唑、苯并二氧杂环戊烯、喹啉、异喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喔啉、酞嗪、噻吩并噻吩(thienothiophene)、1，8-萘啶(naphthyridine)与其他萘啶、蝶啶或吩噻嗪，它们中的每个是饱和形式(＝全氢形式)或部分不饱和形式，例如二氢形式或四氢形式，或者最大不饱和形式或芳族形式，只要各种形式是已知的和稳定的即可。本文所用的术语“芳基”和术语“杂芳基”包含其中两个环都是芳族的二环残基，以及其中只有一个环是芳族的二环残基。这同样适用于术语“基团Ar”和术语“基团Hetar”。适合的杂环例如包括饱和的杂环吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉和硫代吗啉。杂环基团的饱和度如它们各自的定义所示。不饱和杂环例如可以在环系内含有1、2或3条双键。5-元环和6-元环也可以特别是芳族的。从所述杂环衍生的残基可以通过任意适合的碳原子连接。从可以在环氮原子上携带氢原子或取代基的氮杂环衍生的残基如吡咯、咪唑、吡咯烷、吗啉或哌嗪残基，也可以通过环氮原子连接，特别是如果各杂环残基连接于碳原子的话。例如，噻吩基残基可以为2-噻吩基残基或3-噻吩基残基，呋喃基残基为2-呋喃基残基或3-呋喃基残基，吡啶基残基为2-吡啶基残基、3-吡啶基残基或4-吡啶基残基，哌啶基残基为1-哌啶基残基(＝哌啶子基残基)、2-哌啶基残基、3-哌啶基残基或4-哌啶基残基，(硫代)吗啉基残基为2-(硫代)吗啉基残基、3-(硫代)吗啉基残基或4-(硫代)吗啉基残基(＝硫代吗啉代残基)。通过碳原子连接的1，3-噻唑或咪唑衍生的残基可以通过2-位、4-位或5-位连接。在杂环基团被取代的情况下，它可以携带一个或多个、例如1、2、3或4个相同或不同的取代基。杂环中的取代基可以存在于任意所需的位置，例如在2-噻吩基残基或2-呋喃基残基中的3-位和/或4-位和/或5-位、在3-噻吩基残基或3-呋喃基残基中的2-位和/或4-位和/或5-位、在2-吡啶基残基中的3-位和/或4-位和/或5-位和/或6-位、在3-吡啶基残基中的2-位和/或4-位和/或5-位和/或6-位、在4-吡啶基残基中的2-位和/或3-位和/或5-位和/或6-位。适合的氮杂环也可以为N-氧化物或者为含有从药学上可接受的酸衍生而来的抗衡离子的季铵盐。吡啶部分例如可以为吡啶-N-氧化物。卤素是氟、氯、溴或碘、优选氟或氯。本发明包括式I化合物的所有立体异构体形式。存在于式I化合物中的不对称中心都彼此独立地可以具有S构型或R构型。本发明包括所有可能的对映体和非对映体和任意比例的两种或多种立体异构体的混合物、例如对映体和/或非对映体的混合物。因而，可以作为对映体存在的本发明化合物可以以对映体纯的形式存在，既有左旋也有右旋的对映体；以外消旋物的形式和两种对映体的任意比例混合物形式存在。在顺式/反式异构化的情况下，本发明包括顺式形式和反式形式以及这些形式的任意比例混合物。所有这些形式都是本发明的主题。如果需要，单独的立体异构体的制备可以这样进行，借助惯用方法分离混合物，例如通过色谱法或结晶法；使用立体化学均一性原料进行合成；或者利用立体选择性合成。任选地，可以在分离立体异构体之前进行衍生化。立体异构体混合物的分离可以在式I化合物阶段或者在合成期间的中间阶段或者在起始化合物阶段进行。本发明也包括式I化合物的所有互变异构体形式。在式I化合物含有一个或多个酸性或碱性基团的情况下，本发明也包含它们相应的药学上或毒理学上可接受的盐、特别是它们的药学上可用的盐。因而，含有酸性基团的式I化合物可以在这些基团上存在并且按照本发明例如可以使用碱金属盐、碱土金属盐或铵盐。这类盐的实例包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或者与氨或有机胺的盐，例如乙胺、乙醇胺、三乙醇胺或氨基酸。含有一个或多个碱性基团即可以被质子化的基团的式I化合物可以存在并且可以按照本发明可以使用它们与无机或有机酸的加成盐形式。适合的酸的实例包括氯化氢、溴化氢、磷酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、对-甲苯磺酸、萘二磺酸、草酸、乙酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸、苯基丙酸、葡萄糖酸、抗坏血酸、异烟酸、柠檬酸、己二酸和本领域技术人员已知的其他酸。如果式I化合物在分子中同时含有酸性和碱性基团，除了所述盐形式以外，本发明还包括内盐或内铵盐(两性离子)。式I化合物的盐可以利用本领域技术人员已知的惯用方法制得，例如使式I化合物在溶剂或稀释剂中与有机或无机酸或碱接触，或者与另一种盐进行阴离子交换或阳离子交换。本发明也包括式I化合物的所有由于生理相容性低而并不直接适合用在药物中但是例如可以用作化学反应或药学上可接受的盐制备中的中间体的盐。本发明此外包括式I化合物的所有溶剂化物、例如水合物和醇加合物、式I化合物的活性代谢产物和式I化合物的衍生物与前体药物，所述衍生物和前体药物含有生理学上可耐受的和可裂解的基团，例如酯、酰胺，和其中式I所示N-H基团被N-烷基如N-甲基或被N-酰基如N-乙酰基或N-精氨酰代替的化合物，包括在存在于N-酰基中的官能团上所形成的药学上可接受的盐。在优选的本发明实施方式中，式I化合物中一个或多个结构部分、包括数字n、环A、取代基R1至R5和其他存在于式I化合物中的基团，彼此独立地具有下列优选的含义、更优选的含义、进而更优选的含义或最优选的含义。在优选的本发明实施方式中，与式I中环烯基环共用两个碳原子的5-元或6-元单环环A优选地选自下列环在上下文具体环A的结构式中，两条游离键的上方那个指向式I中稠合环烯基环中的CH2基团，两条游离键的下方那个指向式I中的(CH2)n基团。在另一种优选的本发明实施方式中，环A是芳族6-元环，含有1或2个氮原子、特别是1个氮原子作为环杂原子。在进一步优选的本发明实施方式中，环A是芳族5-元环，含有硫原子作为环杂原子或者含有硫原子与氮原子作为环杂原子、特别是含有硫原子作为环杂原子。更优选地，A选自下列环进而更优选地，环A选自下列环最优选地，环A选自下列环因而，如果两个最优选的环A之一存在于式I化合物中，那么式I化合物是式Ia或Ib化合物，更具体地分别为式Ic的6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶(也称为氮茚)、式Id的5，6，7，8-四氢喹啉(它们也可以被称为5，6，7，8-四氢苯并[b]吡啶)、式Ie的6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[b]吡啶、式If的5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩、式Ig的4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩或者式Ih的5，6，7，8-四氢-4H-环庚三烯并[b]噻吩。在式Ia至Ih化合物中，数字n和残基R1至R5可以具有上下文所示任意一般或优选或具体的含义。R1优选地选自H；C1-C4-烷基；C1-C4-烷氧基；CF3；卤素；-CN；C1-C4-烷基-S(O)m-；和未取代与至少单取代的苯基和杂芳基，它们的取代基选自卤素、-CN、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和CF3，其中杂芳基选自含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5-元和6-元杂环。更优选地，R1是H、卤素或C1-C4-烷基。R2优选地选自H、卤素、-CN和C1-C4-烷基，更优选地选自H、卤素和C1-C4-烷基。进而更优选地，R2是H。R3优选地选自H、卤素、-CN和C1-C4-烷基，更优选地选自H、卤素和C1-C4-烷基。进而更优选地，R3是H。R4优选地选自H；C1-C4-烷基；C1-C4-烷氧基；CF3；卤素；-CN；C1-C4-烷基-S(O)m-；和未取代与至少单取代的苯基和杂芳基，它们的取代基选自卤素、-CN、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和CF3，其中杂芳基选自含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5-元和6-元杂环。更优选地，R4是H、卤素或C1-C4-烷基。特别地，每个R1、R2、R3和R4是H。作为其中R1、R2、R3和R4是H的化合物实例，可以提到下列式Ii、Ik、Im、In、Io和Ip化合物，其中R5可以具有上下文所示的一般或优选或具体的含义。R5优选地是基团Ar或基团Hetar，它们都是未取代的或者携带一个或多个相同或不同的选自下组的取代基卤素；-CN；NH2；未取代与至少单取代的C1-C8-烷基、C2-C8-链烯基、C2-C8-炔基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基氨基和二(C1-C8-烷基)氨基，它们的取代基选自F、OH、C1-C6-烷氧基、苯氧基、C1-C6-烷基巯基、NH2、C1-C6-烷基氨基和二(C1-C6-烷基)氨基；C3-C5-链烷二基；苯基；杂芳基；苯基-取代的或杂芳基-取代的C1-C2-烷基；CF3；OH；苯氧基；苄氧基；(C1-C6-烷基)-COO；S(O)m-(C1-C6)-烷基，它可以任选地被OH或C1-C6-烷氧基取代；S(O)m-苯基；S(O)m-杂芳基；SH；苯基氨基；苄基氨基；(C1-C6-烷基)-CONH-；(C1-C6-烷基)-CON(C1-C4-烷基)-；苯基-CONH-；苯基-CON(C1-C4-烷基)-；杂芳基-CONH-；杂芳基-CON(C1-C4-烷基)-；(C1-C6-烷基)-CO-；苯基-CO-；杂芳基-CO-；CF3-CO-；-OCH2O-；-OCF2O-；-OCH2CH2O-；-CH2CH2O-；COO(C1-C6-烷基)；-CONH2；-CONH(C1-C6-烷基)；-CON(二(C1-C6-烷基))；C(NH)-NH2；-SO2NH2；-SO2NH(C1-C6-烷基)；-SO2NH(苯基)；-SO2N(二(C1-C6-烷基))；C1-C6-烷基-SO2NH-；(C1-C6-烷基)-SO2N(C1-C6-烷基)-；苯基-SO2NH-；苯基-SO2N(C1-C6-烷基)-；杂芳基-SO2NH-；杂芳基-SO2N(C1-C6-烷基)-；和含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的饱和或至少单不饱和的脂族单核5-元至7-元杂环的残基，该杂环可以被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、OH、氧代和CF3，其中所述杂环可以任选地与所述基团Ar或所述基团Hetar稠合；其中任选存在于所述基团Ar或所述基团Hetar的所述取代基中的所有杂芳基、苯基、含杂芳基基团和含苯基基团都可以被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-CN、C1-C3-烷基、OH、C1-C3-烷氧基和CF3。R5更优选地是苯基或基团Hetar，它们都是未取代的或者携带一个或多个相同或不同的选自下组的取代基卤素；-CN；NH2；未取代与至少单取代的C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、C1-C3-烷氧基、C1-C4-烷基氨基和二(C1-C4-烷基)氨基，它们的取代基选自F、C1-C3-烷氧基、C1-C3-烷基巯基和NH2；C3-C5-链烷二基；苯基；杂芳基；苯基-取代的或杂芳基-取代的C1-C2-烷基；CF3；OH；(C1-C4-烷基)-COO；S(O)m-(C1-C4)-烷基；(C1-C4-烷基)-CONH-；(C1-C4-烷基)-CON(C1-C4-烷基)-；(C1-C4-烷基)-CO-；苯基-CO-；杂芳基-CO-；CF3-CO-；-OCH2O-；-OCF2O-；-OCH2CH2O-；-CH2CH2O-；COO(C1-C6-烷基)；-CONH2；-CONH(C1-C4-烷基)；-CON(二(C1-C4-烷基))；C(NH)-NH2；-SO2NH2；-SO2NH(C1-C4-烷基)；-SO2NH(苯基)；-SO2N(二(C1-C4-烷基))；(C1-C4-烷基)-SO2NH-；(C1-C4-烷基)-SO2N(C1-C4-烷基)-；和含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的饱和或至少单不饱和的脂族单核5-元至7-元杂环的残基，该杂环可以被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、OH、氧代和CF3，其中所述杂环可以任选地与所述苯基或所述基团Hetar稠合；其中任选存在于所述苯基或所述基团Hetar的所述取代基中的所有杂芳基、苯基、含杂芳基基团和含苯基基团都可以被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-CN、C1-C3-烷基、OH、C1-C3-烷氧基和CF3。R5进而更优选地是苯基或基团Hetar，它们都是未取代的或者携带一个或多个相同或不同的选自下组的取代基F；Cl；Br；C1-C3-烷基；C1-C3-烷氧基甲基；2-氨基-3，3，3-三氟丙基；CF3；C3-C5-链烷二基；苯基；杂芳基；苄基；杂芳基-甲基-；OH；C1-C3-烷氧基；苯氧基；三氟甲氧基；2，2，2-三氟乙氧基；(C1-C4-烷基)-COO；C1-C3-烷基巯基；苯基巯基；C1-C3-烷基磺酰基；苯基磺酰基；NH2；C1-C4-烷基氨基；二(C1-C4-烷基)氨基；(C1-C3-烷基)-CONH-；(C1-C3-烷基)-SO2NH-；(C1-C3-烷基)-CO-；苯基-CO-；-OCH2O-；-OCF2O-；-CH2CH2O-；COO(C1-C4-烷基)；-CONH2；-CONH(C1-C4-烷基)；-CON(二(C1-C4-烷基))；-CN；-SO2NH2；-SO2NH(C1-C4-烷基)；-SO2N(二(C1-C4-烷基))；吡咯烷基；哌啶基；吗啉基和硫代吗啉基；其中任选存在于所述苯基或所述基团Hetar的所述取代基中的所有杂芳基、苯基、含杂芳基基团和含苯基基团都可以被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-CN、C1-C3-烷基、OH、C1-C3-烷氧基和CF3。R5最优选地选自4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-(C1-C3-烷氧基)-苯基、4-三氟甲氧基苯基、2-溴-4-氟苯基、2-氯-4-氟苯基、3，4-二甲基苯基、2，4-二甲基苯基、4-氯-2-甲基苯基、2-羟基-4-甲基苯基、2-羟基-4-乙氧基苯基、2-甲氧基-4-甲基苯基、4-苯氧基苯基、3-氟-4-甲基苯基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基、2，2-二氟-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基、2，3-二氢苯并呋喃-5-基、1-(4-氯苯基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-基、1-(4-氟苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基、1H-苯并三唑-5-基、1H-吲哚-4-基、1H-吲哚-6-基、1-异丙基-2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基、1-甲基-3-氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-6-基、1-苯基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-基、2-(2-羟基吡啶-4-基)-1H-苯并咪唑-5-基、2-(4-氰基苯基)-1H-苯并咪唑-5-基、2，4-二甲基噁唑-5-基、2，4-二甲基嘧啶-5-基、2，4-二甲基噻唑-5-基、2，5-二甲基-1H-吡咯-3-基、2，5-二甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-基、2，5-二甲基-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-3-基、2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基、2，6-二氯吡啶-3-基、2，6-二甲氧基吡啶-3-基、2，6-二甲基吡啶-3-基、2-氨基-4，6-二甲基吡啶-3-基、2-氨基-6-氯吡啶-3-基、2-氨基吡啶-3-基、2-氯-6-甲基吡啶-3-基、2-氯吡啶-4-基、2-环丙基-4-甲基噻唑-5-基、2-二甲氨基-4-甲基噻唑-5-基、2-二甲氨基吡啶-4-基、2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-基、2-羟基-6-甲基吡啶-3-基、2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基、2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基、2-甲基吡啶-3-基、2-甲基-6-三氟甲基吡啶-3-基、2-甲基噻唑-5-基、2-(吗啉-4-基)-吡啶-4-基、2-(吗啉-4-基)-嘧啶-5-基、2-(吡咯烷-1-基)-吡啶-4-基、3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基、3-氨基-5，6-二甲基吡嗪-2-基、3-氨基-5-甲基吡嗪-2-基、3-氨基吡嗪-2-基、3-二甲氨基-4-甲基苯基、3-二甲氨基苯基、3H-苯并咪唑-5-基、1H-苯并咪唑-5-基、3-甲基磺酰氨基-2-甲基苯基、3-甲基磺酰氨基苯基、3-甲基异噁唑-4-基、3-(吗啉-4-基)-苯基、3-(哌啶-1-基)-苯基、3-(吡咯烷-1-基)-苯基、4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基、4，6-二甲基吡啶-3-基、4-氨基-2-乙硫基嘧啶-5-基、4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基、4-氯-3-甲基磺酰氨基苯基、4-氯-3-氨磺酰基苯基、4-甲基-3-甲氨基苯基、4-甲基噻唑-5-基、吡啶-2-基、5，6，7，8-四氢喹啉-3-基、5-氨基-1-苯基-1H-吡唑-4-基、5-甲基磺酰基-2-甲基苯基、5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基、5-甲基异噁唑-3-基、5-甲基吡啶-3-基、5-甲基吡嗪-2-基、6-氯吡啶-3-基、6-氰基吡啶-3-基、6-二甲氨基吡啶-3-基、6-乙炔基吡啶-3-基、6-甲氧基甲基吡啶-3-基、6-甲氧基吡啶-3-基、6-甲基-2-甲氨基吡啶-3-基、6-甲氨基吡嗪-2-基、6-甲基吡啶-3-基、6-(吗啉-4-基)-吡啶-3-基、6-(吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基、6-三氟甲基吡啶-3-基、嘧啶-4-基、4-甲硫基苯基、4-乙硫基苯基、3-甲氧羰基苯基、4-甲氧羰基苯基、3-乙氧羰基苯基、4-乙氧羰基苯基、2-溴-4-氯苯基、2，3-二氯苯基、3-氯-4-(异丙基磺酰基)噻吩-2-基、4-溴-2-氯苯基、4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、3-甲氧基苯基、3-乙氧基苯基、2-甲基-噻吩-3-基、3-氯-4-甲基-噻吩-2-基、5-溴-噻吩-2-基、5-氯-噻吩-2-基、5-甲基-噻吩-2-基、4-甲基-噻吩-2-基、3-甲基-噻吩-2-基、5-乙酰基-噻吩-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、4-三氟甲基苯基、4-乙氨基苯基、4-甲氨基苯基、2-氨基苯基、4-溴-2-氟苯基、2-氯苯基、3-氯-4-甲基苯基、4-氯-3-甲基苯基、2-氯-3-甲基苯基、2-甲基苯基、2-乙酰氧基-4-甲基苯基、2-乙酰氧基-4-乙氧基苯基、2-乙酰氧基-4-甲氧基苯基、4-三氟甲硫基苯基、萘-2-基、1，1-二甲基二氢化茚-4-基、3-异丁酰氨基苯基、3-(2，2-二甲基丙酰氨基)苯基、2-溴苯基、2-氟苯基、3-溴-5-甲基噻吩-2-基、3-氯-6-氟苯并[b]噻吩-2-基和3，4-二氯苯并[b]噻吩-2-基。杂芳基优选地是含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-元至10-元芳族单环或二环杂环的残基。更优选地，杂芳基选自呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、咪唑基、哒嗪基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并噻吩基和吲唑基。基团Hetar优选地是含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-元至10-元芳族单-或二-环杂环的残基。更优选地，基团Hetar选自呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、咪唑基、哒嗪基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并噻吩基和吲唑基。芳基优选地是苯基。m优选地是0或2。n优选地是1或3。也就是说，在优选的发明实施方式中，式I化合物是式Iq的酰化的杂芳基-稠合的环戊烯基胺(也称为环戊二烯-稠合的杂芳烃衍生物)或者式Ir的酰化的杂芳基-稠合的环庚烯基胺(也称为环庚三烯-稠合的杂芳烃)。在式Iq和Ir化合物中，环A和残基R1至R5可以具有上下文所示的任意一般或优选或具体的含义。优选的式I化合物是其中所含有的一个或一些或全部结构部分和基团具有如上所定义的优选的含义、更优选的含义、进而更优选的含义或最优选的含义的化合物，基团的这类优选含义等和/或具体含义的全部组合都是本发明的主题。对于全部优选的式I化合物，本发明也包括其任意比例的全部立体异构体形式和其混合物，以及它们药学上可接受的盐。作为本发明主题的具体化合物、它们的全部立体异构体形式和其任意比例的混合物形式以及药学上可接受的盐形式的实例，可以提到下列化合物4-氟-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[b]吡啶-8-基)苯甲酰胺，4-氯-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[b]吡啶-8-基)苯甲酰胺，2，4-二甲基-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[b]吡啶-8-基)苯甲酰胺，2，4-二氯-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[b]吡啶-8-基)苯甲酰胺，2，2-二氟苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-甲酸(6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[b]吡啶-8-基)酰胺，2，6-二甲基-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[b]吡啶-8-基)烟酰胺，6-甲氧基甲基-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[b]吡啶-8-基)烟酰胺，6-甲氧基-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[b]吡啶-8-基)烟酰胺，2，5-二甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-甲酸(6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[b]吡啶-8-基)酰胺，2-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[b]吡啶-8-基)酰胺，2，5-二甲基-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-3-甲酸(6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[b]吡啶-8-基)酰胺，2，4-二氯-N-(6，7-二氢-5H-[1]氮茚-6-基)苯甲酰胺，2，5-二甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-甲酸(6，7-二氢-5H-[1]氮茚-6-基)酰胺，2，5-二甲基-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-3-甲酸(6，7-二氢-5H-[1]氮茚-6-基)酰胺，N-(5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-5-基)-4-氟苯甲酰胺，4-氯-N-(5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-5-基)苯甲酰胺，N-(5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-5-基)-2，4-二甲基苯甲酰胺，2，4-二氯-N-(5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-5-基)苯甲酰胺，2，2-二氟苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-甲酸(5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-5-基)酰胺，N-(5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-5-基)-2，6-二甲基烟酰胺，N-(5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-5-基)-6-甲氧基甲基烟酰胺，N-(5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-5-基)-6-甲氧基烟酰胺，2，5-二甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-甲酸(5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-5-基)酰胺，2-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-5-基)酰胺，2，5-二甲基-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-3-甲酸(5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-5-基)酰胺。式I化合物或其盐例如可以利用这样一种方法制备，该方法包括将式II的杂芳基-稠合的环烯基胺用式R5-COOH羧酸或其衍生物酰化，该方法也是本发明的主题。式R5-COOH羧酸的适合衍生物例如有羧酸酰氯；酯，包括C1-C4-烷基酯如甲基酯或乙基酯、任选被取代的芳基酯如苯基酯或硝基苯基酯或活化酯；或酸酐或混合酸酐。在式II化合物和式R5-COOH羧酸及其衍生物中，环A、数字n和基团R1、R2、R3、R4和R5具有如上关于式I化合物所示含义，或者官能团可以以被保护形式或前体形式存在。例如，当所要制备的式I化合物含有羧酸基团或氨基时，在酰化反应中这些基团以被保护形式存在可能是适当的，例如以酯如叔丁基酯或苄基酯代替游离羧酸基团，或者以酰化氨基如叔丁氧羰基氨基或苄氧羰基氨基代替游离氨基，并仅在酰化之后通过脱保护作用释放出所需的最终基团。可以用于合成式I化合物的适合的保护基策略是本领域技术人员已知的。官能团的前体基团的实例是硝基，它可以在酰化反应之后通过还原作用例如催化氢化转化为氨基。酰化反应可以在本领域技术人员已知的标准条件下进行。在很多情况下，反应有利地是在惰性溶剂或稀释剂中进行，例如烃或氯代烃如甲苯、1，2-二氯乙烷或二氯甲烷；醚如四氢呋喃、二噁烷或1，2-二甲氧基乙烷；醇如甲醇、乙醇或异丙醇；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮；乙腈；水；或者两种或多种溶剂或稀释剂的混合物。根据个别情况，在碱的存在下如无机碱如氢氧化钠、碳酸钠或碳酸氢钠或有机碱如三乙胺、乙基二异丙胺、N-乙基吗啉或吡啶和/或在酰化催化剂如4-二甲氨基吡啶的存在下进行反应可能是有利的。如果在式II化合物的酰化作用中使用式R5-COOH羧酸，将该酸或其盐用缩合剂或偶联剂活化经常是有利的，例如在肽化学中常用于形成酰胺键的试剂。适合的偶联剂的实例有碳二亚胺如二环己基碳二亚胺或二异丙基碳二亚胺；TOTU，即O-((氰基(乙氧羰基)亚甲基)氨基-N，N，N’，N’-四甲基四氟硼酸脲鎓；HATU，即O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸脲鎓；氯甲酸酯如氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯；甲苯磺酰氯；丙基膦酸酐；或羰基二咪唑。根据个别的情况，适合的反应温度可以位于宽泛的范围内。例如，当在偶联剂或羧酸酰氯的存在下采用羧酸进行酰化反应时，反应经常可以在室温下进行。在酰化反应之后，除了上述保护基的脱保护或者前体基团向所需最终基团的转化以外，任选地可对所得化合物进行进一步的官能化或修饰，适合的官能团例如可以被酯化、酰胺化、酯基转移、水解、烷基化、磺酰化、酰化、还原、氧化、转化为盐或者进行其他反应。用于制备式I化合物的起始化合物是商业上可得到的或者可以按照或类似于文献工艺进行制备。式II化合物的制备途径例如包括式III酮向式IV肟的转化和后者向式II化合物的转化，和式V羧酸向式VI羧酸叠氮化物的转化和后者向式II化合物的转化。所述转化可以在本领域技术人员已知的标准条件下进行。例如，式III酮可以通过在盐酸的存在下用有机亚硝酸酯如亚硝酸异戊酯处理而转化为式IV的肟，然后例如在钯的存在下、通过催化氢化作用可以同时还原肟基得到氨基并还原苄基位置中的C＝O基团得到CH2基团。式V羧酸可以这样转化为式VI羧酸叠氮化物，例如与二苯基磷酰叠氮化物反应，再对后者进行Curtius重排。式III和V起始化合物例如可以如下列文献所述获得JP2-255664；EP853083；US6258829；US6278027；CA2151443；GB2280438；Schenone等，J.Heterocycl.Chem.19(1982)1355；Bianchi等，J.Chem.Res.，Synop.，(1981)6；Muraro等，Bull.Soc.Chim.Fr.，Pt.2，(1973)335；Muraro等，C.R.Acad.Sci.，Ser.C，273(1971)1362；MacDowell等，J.Org.Chem.32(1967)1226；Ravina等，J.Med.Chem.42(1999)2774；Nayyar等，J.Org.Chem.62(1997)982；Binder等，Monatsh.Chem.129(1998)887；Westerwelle等，Chem.Ber.124(1991)571；Huang等，Synth.Commun.28(1998)1197；Reimann等，Pharmazie50(1995)589；Caprathe等，J.Med.Chem.34(1991)2736；Hoffman等，J.Org.Chem.49(1984)193；Schroeder等，Eur.J.Med.Chem.-Chim.Ther.14(1979)309；Ruangsiyanand等，Chem.Ber.103(1970)2403；Dammertz等，Arch.Pharm.310(1977)172；Hicks等，J.Chem.Soc.，PerkinTrans.1，(1984)2297；Jones等，J.Chem.Soc.，PerkinTrans.1，(1973)968；US5753662或WO94/04531，或者利用与这些参考文献所述类似的方法。合成式I化合物的所有反应本身都是技术人员熟知的，可以按照或者类似于文献所述工艺在标准条件下进行，例如Houben-Weyl，“有机化学方法”，Thieme-Verlag，Stuttgart或“有机反应”，JohnWiley&Sons，纽约。如上所述，根据个别情况的情形而定，为了避免在式I化合物合成期间的副反应，在任意反应步骤中都可能有必要或者有利地通过引入保护基暂时封闭官能团，再在合成后期阶段将它们脱保护，或者引入前体基团形式的官能团，再在后面的反应步骤中转化为所需的官能团。这类适合于个别情况的合成策略和保护基与前体基团是技术人员已知的。如果需要，式I化合物可以通过惯用纯化工艺进行纯化，例如重结晶或色谱法。式I化合物是有用的药学活性化合物，它们上调内皮NO合酶的表达，能够作为药物用于治疗多种疾病。在本发明的背景中，治疗被理解为包括疾病症状的治疗，包括减轻和治愈，还包括疾病症状的防止或预防，例如防止哮喘疾病症状的出现或者防止有关患者的心肌梗死或心肌再梗死。疾病或疾病症状可以是急性的或慢性的。可以用式I化合物治疗的疾病例如包括心血管疾病，如稳定与不稳定型心绞痛、冠心病、变异型心绞痛(痉挛)、急性冠脉综合征、心力衰竭、心肌梗死、中风、血栓形成、外周动脉闭塞性疾病(PAOD)、内皮功能障碍、动脉粥样硬化、再狭窄、PTCA后内皮损伤、高血压、包括特发性高血压、肺动脉高压和继发性高血压(肾血管性高血压、慢性肾小球性肾炎)、勃起功能障碍和室性心律失常。进而，式I化合物降低绝经后妇女和服用避孕药妇女的心血管危险。式I化合物另外可以用于治疗即治疗和预防糖尿病与糖尿病并发症(肾病、视网膜病)、血管生成、支气管哮喘、慢性肾衰、肝硬化、骨质疏松症、记忆力受限或学习能力受限。优选的适应症是稳定型心绞痛、冠心病、高血压、内皮功能障碍、动脉粥样硬化和糖尿病并发症。式I化合物可以与其他药学活性化合物联合使用、优选与能够增强式I化合物效果的化合物联用。这类其他化合物的实例包括他汀类；ACE抑制剂；AT1拮抗剂；精氨酸酶抑制剂；PDEV抑制剂；钙拮抗剂；α阻滞剂；β阻滞剂；甲巯咪唑(甲硫咪唑)和类似化合物；精氨酸；四氢生物蝶呤；维生素、特别是维生素C和维生素B6；烟酸。式I化合物和它们药学上可接受的盐、任选地联合其他药学活性化合物可以以其本身、彼此的混合物或者以药物制剂的形式作为药物施用于动物、优选哺乳动物、特别是人类。本发明的另一主题因此也是用作药物的如上所定义的式I化合物和/或其药学上可接受的盐。本发明的另一主题是式I化合物和/或其药学上可接受的盐例如在需要增加患者所述酶表达或者增加NO水平或使降低的NO水平正常化的病症中作为内皮NO合酶的转录刺激剂或上调剂的用途，特别是其在治疗即治疗和预防上述综合征中的用途，以及其在制备用于这些目的的药物中的用途，其中后一发明主题明显也包括从如上所定义的本身是本发明主题的化合物中排除在外的式I化合物和/或它们药学上可接受的盐的用途。此外，本发明的主题是药物制剂(或药物组合物)，它们包含有效剂量的至少一种如上所定义的式I化合物和/或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体，即一种或多种药学上可接受的载体物质或媒介物和/或添加剂或赋形剂。根据本发明的药物可以经口服施用，例如以丸剂、片剂、包衣片(lacqueredtablet)、糖衣片、颗粒剂、硬与软明胶胶囊剂、水、醇或油溶液剂、糖浆剂、乳剂或混悬剂的形式施用，或者经直肠施用，例如以栓剂形式施用。施用也可以经肠胃外进行，例如皮下、肌内或静脉内以注射或输注用溶液形式施用。其他适合的施用方式例如有经皮或局部施用，例如以软膏剂、酊剂、喷雾剂或透皮治疗系统形式施用，或者吸入施用，形式为鼻用喷雾剂或气雾剂混合物，或者例如微囊剂、植入物或药杆(rod)。优选的施用方式尤其依赖于所要治疗的疾病及其严重性。式I化合物和/或其药学上可接受的盐在药物制剂中的含量通常为约0.2至约800mg、优选约0.5至约500mg、特别是约1至约200mg每剂，但是根据药物制剂的类型，含量也可以更高。药物制剂通常包含约0.5至约90重量％的式I化合物和/或它们药学上可接受的盐。药物制剂的制备可以按照本身已知的方式进行。为此，将一种或多种式I化合物和/或它们药学上可接受的盐以及一种或多种固体或液体药物载体物质和/或添加剂(或辅助物质)和——如果需要——联合其他具有治疗或预防作用的药学活性化合物制成适合的施用形式或剂型，然后可将其用作人或兽用药物。就丸剂、片剂、糖衣片和硬明胶胶囊剂的制备而言，例如可以使用乳糖、淀粉(例如玉米淀粉)或淀粉衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等。软明胶胶囊剂和栓剂例如可以包含脂肪、蜡、半固体与液体多元醇、天然或硬化油等。适合于制备溶液(例如注射溶液)或者乳剂或糖浆剂的载体物质或媒介物例如有水、氯化钠生理溶液、醇(例如乙醇)、甘油、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖、甘露糖醇、植物油等。也可以将式I化合物和它们药学上可接受的盐冷冻干燥，使用所得冻干产物，例如用于制备注射或输注用制剂。适合于微囊剂、植入物或药杆的载体例如有乙醇酸与乳酸的共聚物。除了本发明的一种或多种化合物和载体物质以外，药物制剂还可以含有添加剂，例如填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、湿润剂、稳定剂、乳化剂、分散剂、防腐剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、芳香剂、增稠剂、稀释剂、缓冲物质、溶剂、增溶剂、实现贮库效果的试剂、改变渗透压的盐、包衣剂或抗氧化剂。式I化合物和/或其药学上可接受的盐的施用剂量依赖于个别情况，按照惯例，根据个别环境加以调整以达到最佳效果。因而，剂量依赖于所要治疗病症的属性与严重性以及所要治疗的人或动物的性别、年龄、体重与个体反应性、所用化合物的功效和作用持续时间、是否用于急性或慢性疾病的治疗或预防、或者除了式I化合物以外是否给以其他活性化合物。一般而言，为了获得所需的结果，适合于施用于体重约75kg的成人的每日剂量为约0.01至约100mg/kg、优选约0.1至约10mg/kg、特别是约0.3至约5mg/kg(均为mg/kg体重)。每日剂量可以在单剂中施用，或者特别是当给以更大的剂量时，分为若干剂施用，例如两剂、三剂或四剂。在有些情况下，根据个体的反应，可能有必要向上或向下偏离所给出的每日剂量。式I化合物还可以用于除上文所示以外的其他目的。非限制性实例包括诊断目的，例如用于检查细胞或组织样本、用作生物化学工具和用作其他化合物例如药学活性化合物的制备中间体。实施例HPLC条件HPLC方法a柱子DaicelChiralpakAD，250×4.6mm，10μ；洗脱剂乙腈/异丙醇(120/5)+0.1％二乙胺；流速1.0ml/min。HPLC方法b柱子MerckPurospher，55×2mm，5μ；洗脱剂A水+0.05％三氟乙酸，洗脱剂B乙腈；梯度从95％洗脱剂A/5％洗脱剂B经过4min至5％洗脱剂A/95％洗脱剂B，5％洗脱剂A/95％洗脱剂B持续1.5min；流速0.5ml/min。HPLC方法c柱子YMCJ′SphereODSH80，33×2mm，3μ；洗脱剂A水+0.05％三氟乙酸，洗脱剂B乙腈；梯度从90％洗脱剂A/10％洗脱剂B经过2.5min至5％洗脱剂A/95％洗脱剂B，5％洗脱剂A/95％洗脱剂B持续0.8min；流速1.0ml/min。HPLC方法d柱子DaicelChiralpakAD，250×4.6mm，10μ；洗脱剂正庚烷/异丙醇(10/1)；流速1.0ml/min。HPLC方法e柱子MerckPurospher，55×2mm，3μ；洗脱剂A水+0.1％甲酸，洗脱剂B乙腈+0.08％甲酸；梯度从95％洗脱剂A/5％洗脱剂B经过5min至5％洗脱剂A/95％洗脱剂B，5％洗脱剂A/95％洗脱剂B持续2min；流速0.45ml/min。HPLC保留时间(RT)以分钟计。杂芳基-稠合的环烯基胺的一般酰化方法一般酰化方法A将2.5mmol各种胺与550mg三乙胺和5ml二噁烷或四氢呋喃混合，加入2.5mmol各种羧酸酰氯。将混合物在室温下搅拌2小时，然后倒在饱和碳酸氢钠溶液上。将混合物用乙酸乙酯萃取，将有机溶液干燥、浓缩。残余物经过制备型HPLC(RP18；乙腈/水+三氟乙酸)或者硅胶快速色谱(二氯甲烷或二氯甲烷/甲醇)纯化。一般酰化方法B向0.4mmol各种羧酸的5ml四氢呋喃溶液中加入114mg(0.88mmol)乙基二异丙胺和1ml二甲基甲酰胺中的144mg(0.44mmol)O-((氰基(乙氧羰基)亚甲基)氨基)-N，N，N’，N’-四甲基四氟硼酸脲鎓(TOTU)。在室温下搅拌30分钟后，加入0.37mmol各种胺，将混合物搅拌12小时。将反应混合物倒在饱和碳酸氢钠溶液上、用乙酸乙酯萃取并将有机溶液干燥、浓缩。将残余物经过制备型HPLC(RP18；乙腈/水+三氟乙酸)或者硅胶快速色谱(二氯甲烷或二氯甲烷/甲醇)纯化。一般酰化方法C将0.4mmol各种胺和75μl(0.44mmol)乙基二异丙胺溶于1ml二甲基甲酰胺中，将该溶液冷却至0℃。随后，加入54mg(0.44mmol)4-二甲氨基吡啶的0.5ml二甲基甲酰胺溶液、0.44mmol各羧酸和59mg(0.44mmol)1-羟基苯并三唑的0.5ml二甲基甲酰胺溶液，将混合物在0℃下搅拌20分钟。然后加入68mg(0.44mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺的0.5ml二甲基甲酰胺溶液，将混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物过滤，将滤器用10ml乙酸乙酯冲洗两次。将溶液用20ml5％碳酸氢钠溶液和20ml5％氯化钠溶液洗涤，分离有机相、经ChromabondXTR干燥、蒸发至干。如果需要，将产物经由制备型HPLC(RP18；乙腈/水+三氟乙酸)纯化。实施例1N-(6，7-二氢-5H-[1]氮茚-6-基)-2，4-二甲基苯甲酰胺(对映体1)a)7-亚苄基-6，7-二氢-5H-[1]氮茚将15g(0.125mol)6，7-二氢-5H-[1]氮茚、20.1g(0.19mol)新鲜蒸馏的苯甲醛和24.5g(0.24mol)乙酸酐在回流下加热24小时。蒸发反应混合物，将残留的油溶于二氯甲烷，将该溶液用1NNaOH溶液萃取，将有机相干燥并蒸发。将残余物在减压下蒸馏，得到19.3g(75％)标题化合物。沸点(0.013mbar)150℃；熔点72℃。b)5，6-二氢-[1]氮茚-7-酮将19.3g(0.09mol)步骤a化合物溶于250ml无水甲醇、冷却至-35℃并用臭氧处理3小时。加入10.56g(0.17mol)二甲硫，使反应混合物温热至室温过夜。在减压下蒸发、随后蒸馏残留的油，得到6.6g标题化合物。沸点(0.003mbar)150℃。c)5H-[1]氮茚-6，7-二酮6-肟将6.6g(49.6mmol)步骤b化合物和6.97g(59.5mmol)亚硝酸异戊酯溶于温热至45℃的150ml甲醇，用8ml浓盐酸逐滴处理。在45℃下搅拌3小时后，将混合物冷却至0℃，抽吸收集沉淀产物。收率7.3g(91％)。DCRf＝0.2(硅胶，二氯甲烷/甲醇(95/5))。d)N-(6，7-二氢-5H-[1]氮茚-6-基)乙酰胺将18g(0.11mol)步骤c化合物溶于500ml乙酸和500ml乙酸酐，用5g披钯硫酸钡在2bar压力下氢化20小时。将反应混合物过滤、蒸发。将残余物溶于1000ml乙醇、用10.8ml高氯酸处理并用5g披钯木炭(10％)在50℃和3.5bar压力下氢化10小时。蒸发所得混合物，将残余物置于稀NaOH溶液，用乙酸乙酯萃取。合并有机相、蒸发，残余物随后经过色谱处理，得到外消旋的N-(6，7-二氢-5H-[1]氮茚-6-基)乙酰胺。DCRf＝0.28(硅胶，二氯甲烷/甲醇(9/1))。利用手性相色谱法(ChiralpakAD；洗脱剂乙腈/异丙醇(120/5)+0.1％二乙胺)将外消旋乙酰胺分离为对映体。N-(6，7-二氢-5H-[1]氮茚-6-基)乙酰胺对映体1的收率为1.89g，N-(6，7-二氢-5H-[1]氮茚-6-基)乙酰胺对映体2的收率为1.53g。对映体1HPLCRT＝6.40min(方法a)。对映体2HPLCRT＝8.16min(方法a)。e)6，7-二氢-5H-[1]氮茚-6-基胺(对映体1和对映体2)将所分离的N-(6，7-二氢-5H-[1]氮茚-6-基)乙酰胺对映体与20ml6NHCl在密封的容器中加热至150℃达4小时，进行水解。蒸发、用过量1NNaOH溶液处理、用乙酸乙酯萃取、干燥，蒸发萃取液，得到两种6，7-二氢-5H-[1]氮茚-6-基胺对映体，收率分别为0.7g和0.8g。对映体1MSm/e＝135(M+H)+；HPLCRT＝0.13(方法c)。对映体2MSm/e＝135(M+H)+；HPLCRT＝0.13(方法c)。f)N-(6，7-二氢-5H-[1]氮茚-6-基)-2，4-二甲基苯甲酰胺(对映体1)按照一般酰化方法A，从步骤e)的手性6，7-二氢-5H-[1]氮茚-6-基胺制备标题化合物。MSm/e＝267(M+H)+；HPLCRT＝1.12min(方法c)。实施例2N-(6，7-二氢-5H-[1]氮茚-6-基)-2，4-二甲基苯甲酰胺(对映体2)按照一般酰化方法A，从实施例1步骤e)的手性6，7-二氢-5H-[1]氮茚-6-基胺制备标题化合物。MSm/e＝267(M+H)+；HPLCRT＝1.12min(方法c)。实施例3N-(6，7-二氢-5H-[1]氮茚-6-基)-4-氟苯甲酰胺(对映体1)按照一般酰化方法A制备标题化合物，从已从实施例1步骤d)制得的外消旋N-(6，7-二氢-5H-[1]氮茚-6-基)乙酰胺制备的外消旋6，7-二氢-5H-[1]氮茚-6-基胺开始，类似于实施例1步骤e)所述进行水解，再利用手性相制备型色谱法分离外消旋N-(6，7-二氢-5H-[1]氮茚-6-基)-4-氟苯甲酰胺(ChiralpakAD；洗脱剂庚烷/异丙醇(10/1))。MSm/e＝257(M+H)+；HPLCRT＝15.66min(方法d)。实施例4N-(6，7-二氢-5H-[1]氮茚-6-基)-4-氟苯甲酰胺(对映体2)如实施例3所述分离N-(6，7-二氢-5H-[1]氮茚-6-基)-4-氟苯甲酰胺，制备标题化合物。MSm/e＝257(M+H)+；HPLCRT＝14.96min(方法d)。实施例5N-(6，7-二氢-5H-[1]氮茚-6-基)-2，6-二甲基烟酰胺(对映体1)按照一般酰化方法A，从实施例1步骤e)的手性6，7-二氢-5H-[1]氮茚-6-基胺制备标题化合物。MSm/e＝268(M+H)+；HPLCRT＝0.15min(方法c)。实施例6N-(6，7-二氢-5H-[1]氮茚-6-基)-6-甲氧基烟酰胺(对映体1)按照一般酰化方法A，从实施例1步骤e)的手性6，7-二氢-5H-[1]氮茚-6-基胺制备标题化合物。MSm/e＝270(M+H)+；HPLCRT＝0.43min(方法c)。实施例72-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸(6，7-二氢-5H-[1]氮茚-6-基)酰胺(对映体1)按照一般酰化方法A，从实施例1步骤e)的手性6，7-二氢-5H-[1]氮茚-6-基胺制备标题化合物。MSm/e＝293(M+H)+；HPLCRT＝0.17min(方法c)。实施例8N-(6，7-二氢-5H-[1]氮茚-6-基)-6-甲氧基甲基烟酰胺(对映体1)按照一般酰化方法B，从实施例1步骤e)的手性6，7-二氢-5H-[1]氮茚-6-基胺制备标题化合物。MSm/e＝284(M+H)+；HPLCRT＝1.77min(方法b)。实施例92，2-二氟苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-甲酸(6，7-二氢-5H-[1]氮茚-6-基)酰胺(对映体1)三氟乙酸盐xCF3COOH按照一般酰化方法B，从实施例1步骤e)的手性6，7-二氢-5H-[1]氮茚-6-基胺制备标题化合物。MSm/e＝319(M+H)+；HPLCRT＝1.60min(方法c)。实施例104-氯-N-(6，7-二氢-5H-[1]氮茚-6-基)苯甲酰胺(对映体1)三氟乙酸盐xCF3COOH按照一般酰化方法A，从实施例1步骤e)的手性6，7-二氢-5H-[1]氮茚-6-基胺制备标题化合物。MSm/e＝273(M+H)+；DCRf＝0.29(硅胶，二氯甲烷/甲醇(95/5))。实施例112，4-二甲基-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[b]吡啶-8-基)苯甲酰胺a)9-亚苄基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[b]吡啶类似于实施例1步骤a所述，从6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[b]吡啶制备标题化合物。粗产物经过硅胶色谱纯化，使用二氯甲烷作为洗脱剂。MSm/e＝236(M+H)+；DCRf＝0.47(硅胶，正庚烷/乙酸乙酯(3/2))。b)5，6，7，8-四氢环庚三烯并[b]吡啶-9-酮类似于实施例1步骤b所述，从步骤a化合物制备标题化合物。粗产物经过硅胶色谱纯化，使用二氯甲烷/甲醇(98/2)作为洗脱剂。MSm/e＝162(M+H)+；DCRf＝0.72(硅胶，二氯甲烷/甲醇(98/2))。c)6，7-二氢-5H-环庚三烯并[b]吡啶-8，9-二酮8-肟将6.7g(41.6mmol)步骤b化合物溶于300ml二乙醚，用10ml饱和氯化氢的二乙醚溶液处理。向所得浆液加入500ml四氢呋喃中的5.38g(45.8mmol)亚硝酸异戊酯，再次加入10ml饱和氯化氢的二乙醚溶液。将混合物回流3小时、在冰浴中冷却并抽吸分离所沉淀的产物。收率7.9g(100％)。MSm/e＝191(M+H)+；Rf＝0.20(硅胶，二氯甲烷/甲醇(98/2))。d)6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[b]吡啶-8-基胺类似于实施例1步骤d和e所述，从步骤c化合物制备标题化合物。粗产物经过硅胶色谱纯化，使用二氯甲烷/甲醇(98/2)作为洗脱剂。MSm/e＝163(M+H)+；Rf＝0.09(硅胶，二氯甲烷/甲醇(7/3))。e)2，4-二甲基-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[b]吡啶-8-基)苯甲酰胺按照一般酰化方法A，从步骤d化合物制备标题化合物。MSm/e＝295(M+H)+；HPLCRT＝3.68min(方法b)。实施例123-氨基-5-甲基吡嗪-2-甲酸(5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-5-基)酰胺a)5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-5-基胺盐酸盐将2.289g(13.61mmol)5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-5-甲酸(US-A-5753662)溶于25ml乙腈，加入4.120g(14.97mmol)二苯基磷酰叠氮化物和1.515g(14.97mmol)三乙胺，将混合物在室温下搅拌2.5小时。然后加入11.51ml(168.4mmol)烯丙醇，将反应混合物在50℃下加热过夜。蒸发溶剂，将残余物置于乙酸乙酯，用10％碳酸氢钠溶液萃取。分离有机相、干燥并蒸发至干。将残余物置于200ml二氯甲烷中，加入到2.60ml(16.32mmol)三乙基甲硅烷、320μl(2.312mmol)三乙胺与153mg乙酸钯的混合物中。在室温下搅拌3小时后，蒸发溶剂，将残余物置于乙酸乙酯并用10％碳酸氢钠溶液萃取。分离有机相，用稀盐酸萃取。合并盐酸相、冷冻干燥，得到1.44g标题化合物，无需进一步纯化即可用于酰化步骤。b)3-氨基-5-甲基吡嗪-2-甲酸(5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-5-基)酰胺按照一般酰化方法C，从步骤a)的5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-5-基胺盐酸盐制备标题化合物。MSm/e＝275(M+H)+；HPLCRT＝3.62min(方法e)。按照一般酰化方法C，从实施例12步骤a)的5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-5-基胺盐酸盐制备下列实施例13至31。实施例13N-(5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-5-基)-2，6-二甲基烟酰胺三氟乙酸盐MSm/e＝273(M+H)+；HPLCRT＝1.80min(方法e)。实施例14N-(5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-5-基)-6-甲氧基烟酰胺MSm/e＝275(M+H)+；HPLCRT＝3.30min(方法e)。实施例152-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸(5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-5-基)酰胺三氟乙酸盐xCF3COOHMSm/e＝298(M+H)+；HPLCRT＝1.93min(方法e)。实施例165-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酸(5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-5-基)酰胺MSm/e＝324(M+H)+；HPLCRT＝3.67min(方法e)。实施例171-苯基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-5-基)酰胺MSm/e＝378(M+H)+；HPLCRT＝4.02min(方法e)。实施例182，5-二甲基-1-吡啶-4-基甲基-1H-吡咯-3-甲酸(5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-5-基)酰胺三氟乙酸盐xCF3COOHMSm/e＝352(M+H)+；HPLCRT＝2.37min(方法e)。实施例192，4-二甲基噻唑-5-甲酸(5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-5-基)酰胺MSm/e＝279(M+H)+；HPLCRT＝3.12min(方法e)。实施例201，3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸(5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-5-基)酰胺MSm/e＝262(M+H)+；HPLCRT＝2.79min(方法e)。实施例212-氨基-N-(5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-5-基)烟酰胺三氟乙酸盐xCF3COOHMSm/e＝260(M+H)+；HPLCRT＝1.85min(方法e)。实施例22N-(5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-5-基)-6-甲基烟酰胺三氟乙酸盐MSm/e＝259(M+H)+；HPLCRT＝2.17min(方法e)。实施例232-氯-N-(5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-5-基)-6-甲基烟酰胺MSm/e＝293(M+H)+；HPLCRT＝3.20min(方法e)。实施例24N-(5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-5-基)-6-甲氧基甲基烟酰胺三氟乙酸盐xCF3COOHMSm/e＝289(M+H)+；HPLCRT＝2.84min(方法e)。实施例253-氨基吡嗪-2-甲酸(5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-5-基)酰胺MSm/e＝261(M+H)+；HPLCRT＝3.42min(方法e)。实施例262，3-二氯-N-(5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-5-基)苯甲酰胺MSm/e＝312(M+H)+；HPLCRT＝3.90min(方法e)。实施例27N-(5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-5-基)-2，4-二甲基苯甲酰胺MSm/e＝272(M+H)+；HPLCRT＝3.87min(方法e)。实施例28N-(5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-5-基)-2，4-二氟苯甲酰胺MSm/e＝280(M+H)+；HPLCRT＝3.79min(方法e)。实施例29N-(5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-5-基)-3-甲基磺酰氨基苯甲酰胺MSm/e＝337(M+H)+；HPLCRT＝3.12min(方法e)。实施例30N-(5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-5-基)-6-(吗啉-4-基)烟酰胺三氟乙酸盐MSm/e＝330(M+H)+；HPLCRT＝2.73min(方法e)。实施例31N-(5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-5-基)-3-(吗啉-4-基)苯甲酰胺MSm/e＝329(M+H)+；HPLCRT＝3.43min(方法e)。eNOS转录活化的测定eNOS转录活化的测定详细描述于Li等，“蛋白激酶Cα和/或ε的活化增强人内皮NO合酶基因的转录”，Mol.Pharmacol.53(1998)630。简而言之，将eNOS基因起始密码子5’端的3.5kB长片段克隆、测序并克隆在虫荧光素酶表达质粒中，以监测报道基因活性对eNOS启动子的活化作用。将稳定转染和表达这种启动子-报道基因构建体的人内皮细胞系用于化合物测试。将细胞与化合物孵育18小时。将所有化合物均溶于无菌二甲基亚砜(DMSO)。使DMSO在完全培养基中的最终浓度为0.5％。按照厂商指导，利用标准荧光素酶测定系统(Promega，Cat.NoE150)测量这些细胞中报道基因表达的诱导。对比用化合物孵育的细胞与用溶剂单独孵育的细胞中的荧光素酶诱导作用。将两种活性之比(转录诱导比，TIR)作为化合物浓度的函数作图。通常，TIR值在低浓度下的初始比值为1，表明没有化合物的作用，然后延伸至最大TIR值TIR(max)，表明eNOS转录增加。根据图形确定转录诱导比的EC50值，为化合物浓度的函数。在基于eNOS蛋白检测的第二种测定法中确认了化合物对eNOS转录的作用。分离原代人脐静脉内皮细胞(HUVEC)，按照标准方法培养。将融合细胞与化合物孵育18小时，借助定量蛋白质印迹法测定对eNOS蛋白表达的作用。在化合物孵育后，将HUVEC溶解于含有10mMTris-HCl，pH8.0、1％SDS和蛋白酶抑制剂的冰冷溶解缓冲液中。对溶胞产物进行标准变性聚丙烯酰胺凝胶电泳并转印在硝基纤维素膜上。使用特异性单克隆一抗(TransductionLaboratories，UK)和碱性磷酸酶标记的二抗(JacksonLabs)，基于化学发光检测法显现并量化特异性eNOS蛋白带。结果如下表所示。实施例化合物No.EC50(μM)10.07921.131443.453.361272383090.93100.80110.0641211130.62142.4153.1160.20170.35183.31920209.8214.8221.6230.80241252518261.527＜0.1280.76292.33011313.3也可以在下列动物模型中研究本发明化合物的作用(动物实验按照德国动物保护法和由美国国家卫生研究院实验动物饲养管理和使用规范给出的实验动物使用指导进行)。动物和处理(实验A-C)使用ApoE和eNOS缺陷小鼠(C57BL/6J背景，JacksonLaboratory，BarHarbor，Me)。所有动物均为10至12周龄，体重22至28g。在手术前三天，将小鼠分为4组(apoE对照n＝10至12；apoE与供试化合物n＝10至12；eNOS对照n＝10至12；eNOS与供试化合物n＝10至12)，接受标准啮齿动物饲料(含有4％脂肪和0.001％胆固醇；在下文中称之为安慰剂组)或者标准啮齿动物饲料+供试化合物(10或30mg/kg/dp.o.)。A.在ApoE剔除小鼠中的抗高血压作用利用计算机化尾套管(tail-cuff)系统(VisitechSystems，Apex，Nc)测定清醒小鼠的血压。用供试化合物处理apoE缺陷小鼠和eNOS缺陷小鼠后，将血压与安慰剂处理所得结果比较。B.对新生内膜形成和动脉粥样化形成的抑制(股动脉套管)用各化合物处理ApoE缺陷小鼠3天后(在饲料中压入10mg/kg/d)，将动物用腹膜内注射的戊巴比妥(60mg/kg)继之以肌内注射赛拉嗪(2mg/kg)麻醉，在股动脉周围放置套管，如Moroi等(J.Clin.Invest.101(1998)1225)所述。简而言之，切开左股动脉，将由PE-50管制成的非闭合性2.0mm聚乙烯套管(内径0.56mm，外径0.965mm，BectonDickinson，MountainView，Ca)放置在动脉周围，用两条7-0缝合线打结固定。从周围组织分离右股动脉，但是不放置套管。手术后用各化合物连续处理14天。然后将动物处死。取主动脉借助定量蛋白质印迹测定血管eNOS表达。收集两侧股动脉、固定在福尔马林中并包埋于石蜡中。从左股动脉套管部分和右股动脉对应部分切取20个横切片(10μm)。对切片进行标准苏木精和曙红染色。利用图象分析计算机程序(LeicaQWin，LeicaImagingSystems，Cambridge，GB)进行形态测定分析。就每一横切片而言，测定腔、新生内膜和血管中层的面积。为此，新生内膜被定义为腔与内弹性层之间的区域，血管中层被定义为内与外弹性层之间的区域。新生内膜面积与血管中层面积之间的比例以新生内膜/血管中层比表示。比较化合物组所得结果与安慰剂组所得结果。C.长期处理防止动脉粥样硬化斑的形成将ApoE缺陷小鼠用压在饲料中的各化合物处理16周，最后处死。从每只小鼠中取出主动脉，固定在福尔马林中并包埋于石蜡中。通过主动脉(从主动脉弓到隔膜)中的脂质损伤形成测量斑块的形成并借助油红O染色进行分析。就量化各化合物对血管eNOS表达的作用而言，在本实验中使用股动脉。比较化合物组所得结果与安慰剂组所得结果。D.患病ApoE缺陷小鼠冠脉功能的改善在实验中使用老年雄性野生型C57BL/6J小鼠(CharlesRiverWigaGmbH，Sulzfeld)和apoE缺陷小鼠(C57BL/6J背景，JacksonLaboratory，BarHarbor，Me)，6月龄，体重28至36g。将小鼠分为3组(C57BL/6n＝8；apoE对照n＝8；apoE与各化合物n＝8)，接受标准啮齿动物饲料(含有4％脂肪和0.001％胆固醇)或者标准啮齿动物饲料+各化合物(30mg/kg/dp.o.)达8周。将小鼠用戊巴比妥钠麻醉(100mg/kgi.p.)，迅速切除心脏，置于冰冷的灌注缓冲液中。向主动脉插管，连接灌注装置(HugoSachsElectronics，Freiburg，德国)，立即启动，灌注压力恒定在60mmHg。用改进的Krebs碳酸氢盐缓冲液以逆行方式灌注心脏，用95％O2和5％CO2平衡，并且维持在37.5℃。使倾斜小管(PE50)穿过肺静脉进入左心室，穿过心室壁，通过凹端固定在顶部，并连接于tip-微量测压计(Millar1.4French)。向左心房插套管，穿过同一肺静脉，使心脏转入工作模式，前负荷压力恒定在10mmHg，后负荷压力恒定在60mmHg。利用超声流量探针(HSE/TransonicSystemsInc.)连续测量主动脉流出量和心房流入量。计算冠脉流量，为心房流量与主动脉流量之差。利用专门的软件(HEM，Notocord)，用PC在1000Hz取样速率下对全部血液动力学数据进行数字化处理并记录。使心脏稳定30分钟。测量稳态期间和容积负荷与压力负荷期间全部的功能性血液动力学数据。通过改变前负荷压力，构建左心室功能曲线。在获取前负荷曲线时，将后负荷压力设置在60mmHg，在5至25mmHg范围内以5mmHg的幅度调节前负荷压力。使心脏稳定在压力-与容积-负荷之间的基线条件下。权利要求1.式I化合物，它的任意立体异构体形式或其任意比例的混合物或其药学上可接受的盐，其中在式I中环A、包含环A与式I中环烯基环共用的两个碳原子在内，是含有1或2个氮原子作为环杂原子的芳族5-元或6-元环，或者是芳族5-元环，含有1个是氧原子或硫原子的环杂原子，或者含有2个环杂原子，其中一个是氮原子，另一个是氧原子或硫原子；R1和R4彼此独立地选自H；未取代与至少单取代的C1-C10-烷基、C2-C10-链烯基和C2-C10-炔基，它们的取代基选自F、OH、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基巯基、-CN、COOR6、CONR7R8和未取代与至少单取代的苯基和杂芳基，其中该苯基和杂芳基的取代基选自卤素、-CN、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和CF3；未取代与至少单取代的苯基和杂芳基，它们的取代基选自卤素、-CN、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和CF3；COR9；CONR10R11；COOR12；CF3；卤素；-CN；NR13R14；OR15；S(O)mR16；SO2NR17R18；和NO2；但是如果R1或R4键合于环氮原子，则它们不能是卤素、-CN或NO2；R2和R3彼此独立地选自H；卤素；-CN；未取代与至少单取代的C1-C10-烷基，它们的取代基选自OH、苯基和杂芳基；OH；C1-C10-烷氧基；苯氧基；S(O)mR19；CF3；-CN；NO2；C1-C10-烷基氨基；二(C1-C10-烷基)氨基；(C1-C6-烷基)-CONH-；未取代与至少单取代的苯基-CONH-和苯基-SO2-O-，它们的取代基选自卤素、-CN、甲基和甲氧基；C1-C6-烷基-SO2-O-；未取代与至少单取代的(C1-C6-烷基)-CO-，它们的取代基选自F、二(C1-C3-烷基)氨基、吡咯烷基和哌啶基；和苯基-CO-，它的苯基部分是未取代的或者被选自C1-C3-烷基、卤素和甲氧基的取代基至少单取代；但是如果R2或R3键合于环氮原子，则它们不能是卤素、-CN或NO2；其中，如果A是6-元芳族环，存在2或3个基团R1、R2、R3和R4并键合于环A中不与环烯基环共用的碳原子，如果A是5-元芳族环，存在1、2或3个基团R1、R2、R3和R4并键合于环A中不与环烯基环共用的碳原子，并且在吡咯、吡唑或咪唑环的情况下键合于1个环氮原子；R5是基团Ar或基团Hetar，它们都是未取代的或者携带一个或多个相同或不同的选自下组的取代基卤素；-CN；NH2；未取代与至少单取代的C1-C10-烷基、C2-C10-链烯基、C2-C10-炔基、C1-C10-烷氧基、C1-C10-烷基氨基和二(C1-C10-烷基)氨基，它们的取代基选自F、OH、C1-C8-烷氧基、芳氧基、C1-C8-烷基巯基、NH2、C1-C8-烷基氨基和二(C1-C8-烷基)氨基；C3-C5-链烷二基；苯基；杂芳基；芳基-取代的或杂芳基-取代的C1-C4-烷基；CF3；NO2；OH；苯氧基；苄氧基；(C1-C10-烷基)-COO-；S(O)mR20；SH；苯基氨基；苄基氨基；(C1-C10-烷基)-CONH-；(C1-C10-烷基)-CO-N(C1-C4-烷基)-；苯基-CONH-；苯基-CO-N(C1-C4-烷基)-；杂芳基-CONH-；杂芳基-CO-N(C1-C4-烷基)-；(C1-C10-烷基)-CO-；苯基-CO-；杂芳基-CO-；CF3-CO-；-OCH2O-；-OCF2O-；-OCH2CH2O-；-CH2CH2O-；COOR21；CONR22R23；C(NH)-NH2；SO2NR24R25；R26SO2NH-；R27SO2N(C1-C6-烷基)-；和含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的饱和或至少单不饱和的脂族单环5-元至7-元杂环的残基，该杂环可以被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、OH、氧代和CF3，其中所述杂环可以任选地与所述基团Ar或所述基团Hetar稠合；其中任选存在于所述基团Ar或所述基团Hetar的所述取代基中的所有芳基、杂芳基、苯基、含芳基基团、含杂芳基基团和含苯基基团可以被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-CN、C1-C3-烷基、OH、C1-C3-烷氧基和CF3；R6选自H；C1-C10-烷基，它可以被一个或多个取代基取代，所述取代基选自F、C1-C8-烷氧基和二(C1-C8-烷基)氨基；芳基-(C1-C4-烷基)-和杂芳基-(C1-C4-烷基)-，它们都可以被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基和二(C1-C6-烷基)氨基；R7选自H；C1-C10-烷基，它可以被一个或多个取代基取代，所述取代基选自F、C1-C8-烷氧基、二(C1-C8-烷基)氨基和苯基；苯基；二氢化茚基；和杂芳基；其中每个芳族基团可以是未取代的或者携带一个或多个取代基，所述取代基选自卤素、-CN、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和CF3；R8是H或C1-C10-烷基；R9选自C1-C10-烷基，它可以被一个或多个取代基取代，所述取代基选自F、C1-C4-烷氧基和二(C1-C3-烷基)氨基；以及未取代与至少单取代的苯基和杂芳基，它们的取代基选自C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、卤素、-CN和CF3；R10如R7所定义，并且独立于R7；R11如R8所定义，并且独立于R8；R12如R6所定义，并且独立于R6；R13选自H；C1-C6-烷基；未取代与取代的苯基、苄基、杂芳基、(C1-C6-烷基)-CO-、苯基-CO-和杂芳基-CO-，它们的取代基选自卤素、-CN、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和CF3，其中可以存在一个或多个这些取代基；R14如R13所定义，并且独立于R13；R15选自H；C1-C10-烷基；(C1-C3-烷氧基)-C1-C3-烷基-；和取代与未取代的苄基、苯基和杂芳基，它们的取代基选自卤素、-CN、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和CF3，其中可以存在一个或多个这些取代基；R16选自C1-C10-烷基，它可以被一个或多个取代基取代，所述取代基选自F、OH、C1-C8-烷氧基、芳氧基、C1-C8-烷基巯基、C1-C8-烷基氨基和二(C1-C8-烷基)氨基；CF3；和取代与未取代的苯基和杂芳基，它们的取代基选自卤素、-CN、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和CF3，其中可以存在一个或多个这些取代基；R17如R7所定义，并且独立于R7；R18如R8所定义，并且独立于R8；R19如R16所定义，并且独立于R16；R20如R16所定义，并且独立于R16；R21如R6所定义，并且独立于R6；R22如R7所定义，并且独立于R7；R23如R8所定义，并且独立于R8；R24如R7所定义，并且独立于R7；R25如R8所定义，并且独立于R8；R26如R16所定义，并且独立于R16；R27如R16所定义，并且独立于R16；杂芳基是含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5-元至10-元芳族单环或二环杂环的残基；基团Hetar是含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5-元至10-元芳族单环或二环杂环的残基；芳基是苯基、萘-1-基或萘-2-基；基团Ar是苯基、萘-1-基或萘-2-基；m是0、1或2；n是1、2或3；其条件是下式化合物除外，和其中R50选自氢、未取代的C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、未取代的C1-C6-烷硫基、卤素、-CN、CF3、OH、氨基、C1-C6-烷基氨基和二(C1-C6-烷基)氨基；和下式化合物除外，和其中R51、R52、R53和R54选自氢、未取代或羟基-取代的C1-C6-烷基、卤素、氨基、C1-C6-烷基氨基和二(C1-C6-烷基)氨基，R55是未取代或取代的苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基或噁唑基；和化合物N-(2-氨基-5，6，7，8-四氢-4-羟基喹唑啉-6-基)-3，4-二氯苯甲酰胺除外。2.如权利要求1所定义的式I化合物、它的任意立体异构体形式或其任意比例的混合物或其药学上可接受的盐，其中在式I中，环A是含有1或2个氮原子作为环杂原子的芳族6-元环。3.如权利要求1所定义的式I化合物、它的任意立体异构体形式或其任意比例的混合物或其药学上可接受的盐，其中在式I中，环A是含有硫原子作为环杂原子或者含有硫原子和氮原子作为环杂原子的芳族5-元环。4.如权利要求1至3中一项或多项所定义的式I化合物、它的任意立体异构体形式或其任意比例的混合物或其药学上可接受的盐，其中在式I中，数字n是1。5.如权利要求1至3中一项或多项所定义的式I化合物、它的任意立体异构体形式或其任意比例的混合物或其药学上可接受的盐，其中在式I中，数字n是3。6.如权利要求1至5中一项或多项所定义的式I化合物、它的任意立体异构体形式或其任意比例的混合物或其药学上可接受的盐，其中在式I中，残基R1和R4彼此独立地选自H、C1-C4-烷基和卤素，残基R2和R3彼此独立地选自H、C1-C4-烷基和卤素。7.用作药物的如权利要求1至6中一项或多项所定义的式I化合物、它的任意立体异构体形式或其任意比例的混合物或其药学上可接受的盐。8.药物制剂，包含有效剂量的至少一种如权利要求1至6中一项或多项所定义的式I化合物、它的任意立体异构体形式或其任意比例的混合物和/或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。9.式I化合物，它的任意立体异构体形式或其任意比例的混合物或其药学上可接受的盐在制备用于刺激内皮NO合酶表达的药物中的用途，其中在式I中环A、包含环A与式I中环烯基环共用的两个碳原子在内，是含有1或2个氮原子作为环杂原子的芳族5-元或6-元环，或者是芳族5-元环，含有1个是氧原子或硫原子的环杂原子，或者含有2个环杂原子，其中一个是氮原子，另一个是氧原子或硫原子；R1和R4彼此独立地选自H；未取代与至少单取代的C1-C10-烷基、C2-C10-链烯基和C2-C10-炔基，它们的取代基选自F、OH、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基巯基、-CN、COOR6、CONR7R8和未取代与至少单取代的苯基和杂芳基，其中该苯基和杂芳基的取代基选自卤素、-CN、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和CF3；未取代与至少单取代的苯基和杂芳基，它们的取代基选自卤素、-CN、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和CF3；COR9；CONR10R11；COOR12；CF3；卤素；-CN；NR13R14；OR15；S(O)mR16；SO2NR17R18；和NO2；但是如果R1或R4键合于环氮原子，则它们不能是卤素、-CN或NO2；R2和R3彼此独立地选自H；卤素；-CN；未取代与至少单取代的C1-C10-烷基，它们的取代基选自OH、苯基和杂芳基；OH；C1-C10-烷氧基；苯氧基；S(O)mR19；CF3；-CN；NO2；C1-C10-烷基氨基；二(C1-C10-烷基)氨基；(C1-C6-烷基)-CONH-；未取代与至少单取代的苯基-CONH-和苯基-SO2-O-，它们的取代基选自卤素、-CN、甲基和甲氧基；C1-C6-烷基-SO2-O-；未取代与至少单取代的(C1-C6-烷基)-CO-，它们的取代基选自F、二(C1-C3-烷基)氨基、吡咯烷基和哌啶基；和苯基-CO-，它的苯基部分是未取代的或者被选自C1-C3-烷基、卤素和甲氧基的取代基至少单取代；但是如果R2或R3键合于环氮原子，则它们不能是卤素、-CN或NO2；其中，如果A是6-元芳族环，存在2或3个基团R1、R2、R3和R4并键合于环A中不与环烯基环共用的碳原子，如果A是5-元芳族环，存在1、2或3个基团R1、R2、R3和R4并键合于环A中不与环烯基环共用的碳原子，并且在吡咯、吡唑或咪唑环的情况下键合于1个环氮原子；R5是基团Ar或基团Hetar，它们都是未取代的或者携带一个或多个相同或不同的选自下组的取代基卤素；-CN；NH2；未取代与至少单取代的C1-C10-烷基、C2-C10-链烯基、C2-C10-炔基、C1-C10-烷氧基、C1-C10-烷基氨基和二(C1-C10-烷基)氨基，它们的取代基选自F、OH、C1-C8-烷氧基、芳氧基、C1-C8-烷基巯基、NH2、C1-C8-烷基氨基和二(C1-C8-烷基)氨基；C3-C5-链烷二基；苯基；杂芳基；芳基-取代的或杂芳基-取代的C1-C4-烷基；CF3；NO2；OH；苯氧基；苄氧基；(C1-C10-烷基)-COO-；S(O)mR20；SH；苯基氨基；苄基氨基；(C1-C10-烷基)-CONH-；(C1-C10-烷基)-CO-N(C1-C4-烷基)-；苯基-CONH-；苯基-CO-N(C1-C4-烷基)-；杂芳基-CONH-；杂芳基-CO-N(C1-C4-烷基)-；(C1-C10-烷基)-CO-；苯基-CO-；杂芳基-CO-；CF3-CO-；-OCH2O-；-OCF2O-；-OCH2CH2O-；-CH2CH2O-；COOR21；CONR22R23；C(NH)-NH2；SO2NR24R25；R26SO2NH-；R27SO2N(C1-C6-烷基)-；和含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的饱和或至少单不饱和的脂族单环5-元至7-元杂环的残基，该杂环可以被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、OH、氧代和CF3，其中所述杂环可以任选地与所述基团Ar或所述基团Hetar稠合；其中任选存在于所述基团Ar或所述基团Hetar的所述取代基中的所有芳基、杂芳基、苯基、含芳基基团、含杂芳基基团和含苯基基团可以被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-CN、C1-C3-烷基、OH、C1-C3-烷氧基和CF3；R6选自H；C1-C10-烷基，它可以被一个或多个取代基取代，所述取代基选自F、C1-C8-烷氧基和二(C1-C8-烷基)氨基；芳基-(C1-C4-烷基)-和杂芳基-(C1-C4-烷基)-，它们都可以被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基和二(C1-C6-烷基)氨基；R7选自H；C1-C10-烷基，它可以被一个或多个取代基取代，所述取代基选自F、C1-C8-烷氧基、二(C1-C8-烷基)氨基和苯基；苯基；二氢化茚基；和杂芳基；其中每个芳族基团可以是未取代的或者携带一个或多个取代基，所述取代基选自卤素、-CN、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和CF3；R8是H或C1-C10-烷基；R9选自C1-C10-烷基，它可以被一个或多个取代基取代，所述取代基选自F、C1-C4-烷氧基和二(C1-C3-烷基)氨基；以及未取代与至少单取代的苯基和杂芳基，它们的取代基选自C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、卤素、-CN和CF3；R10如R7所定义，并且独立于R7；R11如R8所定义，并且独立于R8；R12如R6所定义，并且独立于R6；R13选自H；C1-C6-烷基；未取代与取代的苯基、苄基、杂芳基、(C1-C6-烷基)-CO-、苯基-CO-和杂芳基-CO-，它们的取代基选自卤素、-CN、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和CF3，其中可以存在一个或多个这些取代基；R14如R13所定义，并且独立于R13；R15选自H；C1-C10-烷基；(C1-C3-烷氧基)-C1-C3-烷基-；和取代与未取代的苄基、苯基和杂芳基，它们的取代基选自卤素、-CN、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和CF3，其中可以存在一个或多个这些取代基；R16选自C1-C10-烷基，它可以被一个或多个取代基取代，所述取代基选自F、OH、C1-C8-烷氧基、芳氧基、C1-C8-烷基巯基、C1-C8-烷基氨基和二(C1-C8-烷基)氨基；CF3；和取代与未取代的苯基和杂芳基，它们的取代基选自卤素、-CN、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和CF3，其中可以存在一个或多个这些取代基；R17如R7所定义，并且独立于R7；R18如R8所定义，并且独立于R8；R19如R16所定义，并且独立于R16；R20如R16所定义，并且独立于R16；R21如R6所定义，并且独立于R6；R22如R7所定义，并且独立于R7；R23如R8所定义，并且独立于R8；R24如R7所定义，并且独立于R7；R25如R8所定义，并且独立于R8；R26如R16所定义，并且独立于R16；R27如R16所定义，并且独立于R16；杂芳基是含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5-元至10-元芳族单环或二环杂环的残基；基团Hetar是含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5-元至10-元芳族单环或二环杂环的残基；芳基是苯基、萘-1-基或萘-2-基；基团Ar是苯基、萘-1-基或萘-2-基；m是0、1或2；n是1、2或3。10.如权利要求9所定义的式I化合物、它的任意立体异构体形式或其任意比例的混合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗心血管疾病、稳定与不稳定型心绞痛、冠心病、变异型心绞痛、急性冠脉综合征、心力衰竭、心肌梗死、中风、血栓形成、外周动脉闭塞性疾病、内皮功能障碍、动脉粥样硬化、再狭窄、PTCA后内皮损伤、高血压、特发性高血压、肺动脉高压、继发性高血压、肾血管性高血压、慢性肾小球性肾炎、勃起功能障碍、室性心律失常、糖尿病、糖尿病并发症、肾病、视网膜病、血管生成、支气管哮喘、慢性肾衰、肝硬化、骨质疏松症、记忆力受限或学习能力受限，或者用于降低绝经后妇女或服用避孕药妇女的心血管危险。全文摘要本发明涉及式(I)的酰化的、杂芳基－稠合的环烯基胺，其中A、R文档编号A61P3/10GK1674895SQ03819125公开日2005年9月28日申请日期2003年7月24日优先权日2002年8月7日发明者H·斯特罗贝尔,P·沃尔法特申请人:安万特医药德国有限公司