二氢吡唑并吡啶化合物的制作方法

专利名称：二氢吡唑并吡啶化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及药用新化合物及其应用，所述新化合物具有糖原合酶激酶-3β(GSK-3β)抑制活性。
背景技术：
已经报道糖原合酶激酶-3β(GSK-3β)，一种蛋白激酶，与以下所述多种疾病的起因有关。
II型糖尿病为其中胰腺β细胞的胰岛素活性变低和血液中葡萄糖增加的疾病。因此，其诱发并发症如糖尿病性肾病、视网膜变性、心脏病等。GSK-3β通过使糖原合酶磷酸化起到抑制糖原在外周组织中积累、降低胰岛素应答和增加血液中葡萄糖的作用。具有GSK-3β抑制活性的锂实际上通过GSK-3β抑制活性降低血液中的葡萄糖(Proc.Nat.Acad.Sci.，93，8455(1996))。因此，认为具有GSK-3β抑制活性的药物是改善II型糖尿病及其并发症的有效药物。
还没有阐明阿尔茨海默氏痴呆的发展机理。然而，认为淀粉样蛋白聚集和神经原纤维改变与其发展密切相关。如下所述，GSK-3β与淀粉样蛋白聚集和神经原纤维改变都有关。(1)其与突变型早老素结合并增加不溶性淀粉样蛋白的产生(Proc.Nat.Acad.Sci.，95，9637(1998))。(2)其引起Tau蛋白的磷酸化，导致神经原纤维改变，并使神经元骨架减弱而诱发神经元死亡(Neurosci.Lett.，128，195(1991))。除上述之外，(3)已经报导了GSK-3β直接参与通过磷酸化作用钝化丙酮酸脱氢酶而降低保持细胞活性所需的乙酰胆碱的产生量，从而使神经元死亡。
另外，也已经提出了对于作为不同于阿尔茨海默氏痴呆的神经退化病的AIDS脑病的效力。Tat作为由引起AIDS的HIV病毒产生的蛋白质，其增强神经元中的GSK-3β活性，诱发神经元死亡(J.Neurochem.，73，578(1999))。从上可知，认为GSK-3β抑制剂是用于有效改善包括阿尔茨海默氏痴呆的神经退化病的药物。
具有抗躁狂抑郁活性的锂和丙戊酸具有GSK-3β抑制活性(J.Neurochem.，72，1327(1999))。对于抗躁狂抑郁活性和GSK-3β抑制活性之间的关系还不清楚，但认为对谷氨酸毒性的抑制活性是保持神经元活性的部分原因(Proc.Nat.Acad.Sci.，95，2642(1998))。基于上述，认为GSK-3β抑制剂是改善躁狂抑郁性精神病的有效药物。
NF-AT为一种转录因子，其被钙调神经蛋白(calcineurin)去磷酸化以增加免疫应答(Science，275，1930(1997))。GSK-3β通过相反地使NF-AT磷酸化起到抑制免疫功能的作用。因此，认为GSK-3β抑制剂是用于免疫性增强作用的有效药物。
顺便提及，JP-A-3-272189(涉及合成甲羟戊酸内酯(mevalolacton)中间体的改进方法的发明)、JP-A-2-275878(涉及用于高脂蛋白血症和动脉粥样硬化的治疗剂)和JP-A-1-272584(涉及高脂蛋白血症的治疗剂)公开了其中6-位为甲基、异丙基或环丙基的吡唑并[3，4-b]吡啶化合物。这些文献没有公开或提出这些化合物对GSK-3β或中枢神经系统的任何作用。
JP-A-59-65089、JP-A-59-118786、JP-A-60-56979、JP-A-60-197685等的说明书公开了用于治疗心血管疾病的6-甲基-4-取代苯基-4，7-二氢吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸酯化合物，并且通过类似的方法制备它们。本发明人根据JP-A-59-65089中所述方法重复了下文所示的反应A，但没能得到本文所述实施例14(下文中的式(IV))所示的化合物。他们证实了只可以产生式(V)所示的吡唑并[1，5-a]嘧啶衍生物。测量了式(V)化合物的IR、NMR和熔点，发现与所述公开文本的说明书中所述的IR、NMR和熔点相同。因此断定在这些文献中公开了错误的结构式。换句话说，不能根据这些文献所述的方法合成6-甲基-4-取代苯基-4，7-二氢吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸酯。
上述式(IV)所示的化合物可根据J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，947(1996)中所述的方法合成，该刊物公开了4-(2-氯苯基)-6-甲基-4，7-二氢-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸甲酯等。
发明公开本发明的目的是提供具有选择性和强的抗糖原合酶激酶-3β(GSK-3β)抑制活性的新化合物，并另外提供包含它们的药物和包含它们的药物组合物。
为了实现上述目的，本发明人进行了深入的研究，结果发现4，7-二氢吡唑并[3，4-b]吡啶衍生物具有选择性的和强的GSK-3β抑制活性，基于此完成了本发明。也就是说，本发明涉及药物，其包括具有GSK-3β抑制活性并可用作药物的下式(I)表示的二氢吡唑并吡啶化合物、其光学异构体、其可药用盐或其水合物作为活性成分。
本发明提供以下内容。
式(I)所示的二氢吡唑并吡啶化合物，或其光学活性形式，或其可药用盐
其中R0为氢、烷基、芳烷基、酰基、环烷基、甲酰基、卤代烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、苯氧基烷基、羟基烷基、氨基羰基、烷硫基羰基、羧基烷基、环烷氧基烷基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯基磺酰基、苯基亚磺酰基、巯基烷基、烷硫基烷基、酰氧基乙酰基、酰氧基烷基、任选地具有取代基的苯基、任选地具有取代基的芳香杂环基团、任选地具有取代基的苯基烷基、或式-COOR8所示的基团(其中R8为氢、烷基、任选地具有取代基的芳基或任选地具有取代基的芳烷基)；R1为氢；R2为氢、烷基、芳烷基、酰基、环烷基、羟基、硫羟基、卤素、氨基、甲酰基、羧基、氰基、硝基、烷硫基、卤代烷基、氨基烷基、酰氨基、烷氧基、环烷氧基、苯氧基、苯基烷氧基、氨基烷氧基、烷氧基烷基、苯氧基烷基、羟基烷基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷硫基羰基、羧基烷基、环烷氧基烷基、苯硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯基磺酰基、巯基烷基、烷硫基烷基、任选地具有取代基的苯基、芳香杂环基团或苯基烷基；R3为(1)烷基或卤代烷基，(2)环烷基，(3)任选地具有取代基的苯基，(4)芳香杂环基团，(5)衍生自苯环的基团，所述苯环与饱和或不饱和的5或6元碳环稠合，(6)衍生自苯环的基团，所述苯环与包含1到3个杂原子的5到7元饱和或不饱和碳环稠合，或(7)衍生自包含1到3个杂原子的5到7元饱和或不饱和碳环的基团，所述碳环与苯环稠合，其中(2)到(7)所列的基团可具有一个或多个取代基，或选自下式(II)和(III)表示的基团
其中R6和R7各自为任选地具有取代基的苯基、或芳香杂环基团，或R2和R3结合形成任选地包含杂原子的环，其中所述环可与任选地具有取代基的苯环稠合；R4为烷氧基羰基，烷基羰基，烷基磺酰基，烷基亚磺酰基，苯基亚磺酰基，苯基磺酰基，二烷基氧膦基，二烷基膦酰基，任选地具有取代基的苯基，任选地具有取代基的芳香杂环基团，氰基，或硝基；以及R5为烷基，苯基氨基烷基，酰基，酰基烷基，氨基羰基，芳基氨基羰基，任选地具有取代基的4到7元饱和或不饱和杂环，
具有取代基的3到7元饱和碳环，被包含1或2个氮原子的4到7元饱和或不饱和环取代的烷基(所述环可任选地具有取代基)，或如式-(CRaRb)nNR11R12所示的基团，其中n为1到4的整数，Ra为氢或烷基，Rb为氢或烷基，R11为氢、烷基、烷基磺酰基、苯基磺酰基、苯基烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、苯基烷基亚磺酰基、烷氧基羰基、苯氧基羰基、苯基烷氧基羰基、烷基羰基、苯基羰基或苯基烷基羰基，以及R12为氢或烷基，条件是当R0、R1和R2各自为氢、R4为甲氧基羰基和R5为甲基时，则R3不应是苯基、2-氯苯基、3-硝基苯基、4-羧基苯基或4-甲氧基羰基苯基，以及当R5为烷基时，则R4不是烷氧基羰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、苯基磺酰基、二烷基氧膦基、二烷基膦酰基、氰基或硝基。
上述[1]的二氢吡唑并吡啶化合物，或其光学活性形式，或其可药用盐，其中R4为烷氧基羰基、烷基羰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、苯基磺酰基、二烷基氧膦基，二烷基膦酰基、任选地具有取代基的苯基、具有取代基的芳香杂环基团、氰基或硝基，以及R5为烷基、苯基氨基烷基、酰基、酰基烷基、氨基羰基、芳基氨基羰基、任选地具有取代基的4到7元饱和或不饱和杂环、具有取代基的3到7元饱和碳环、被包含1或2个氮原子的4到7元饱和或不饱和环取代的烷基(所述环任选地具有取代基)，或如式-(CH2)nNR11R12所示的基团，其中n为1到4的整数，R11为氢、烷基、烷基磺酰基、苯基磺酰基、苯基烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、苯基烷基亚磺酰基、烷氧基羰基、苯氧基羰基、苯基烷氧基羰基、烷基羰基、苯基羰基或苯基烷基羰基，以及R12为氢或烷基。
上述[1]或[2]的二氢吡唑并吡啶化合物，或其光学活性形式，或其可药用盐，其中R2为氢或烷基。
上述[1]或[2]的二氢吡唑并吡啶化合物，或其光学活性形式，或其可药用盐，其中R3为苯基(其任选地具有1到3个取代基)、萘基、2，1，3-苯并噁二唑-4-基或3，4-二氢-2H-苯并吡喃-8-基。
上述[1]或[2]的二氢吡唑并吡啶化合物，或其光学活性形式，或其可药用盐，其中R4为具有2到5个碳原子的烷氧基羰基、具有2到5个碳原子的烷基羰基、具有1到4个碳原子的烷基磺酰基、或具有1到4个碳原子的烷基亚磺酰基。
上述[1]或[2]的二氢吡唑并吡啶化合物，或其光学活性形式，或其可药用盐，其中R5为如式-(CH2)nNR11R12所示的基团，其中n为1到4的整数，R11为氢、烷基或烷氧基羰基，以及R12为氢或烷基。
上述[1]或[2]的二氢吡唑并吡啶化合物，或其光学活性形式，或其可药用盐，其中R0为氢或如式-COOR8所示的基团(其中R8为烷基、任选地具有取代基的芳基或任选地具有取代基的芳烷基。
上述[1]或[2]的二氢吡唑并吡啶化合物，其选自以下化合物，其互变异构体、其光学活性形式、或其可药用盐(2)4-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(哌啶-4-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶，(3)4-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(1-甲基哌啶-4-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶，(11)4-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(4-甲基吗啉-2-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶，(14)4-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶，(23)4-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(4-(N，N-二甲基氨基)环己基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶，(27)6-(1-乙酰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-4-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-5-氰基-4，7-二氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶，(33)4-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(1-乙基哌啶-4-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶，(37)4-(2-溴-3-氰基苯基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(哌啶-4-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶，(38)4-(2-溴-3-氰基苯基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(1-甲基哌啶-4-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶，(41)4-(2-溴-3-氰基苯基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(1-甲基哌啶-3-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶，(46)4-(2-溴-3-氰基苯基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(4-甲基吗啉-2-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶，(48)4-(2-溴-3-氰基苯基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶，(51)6-(1-乙酰基哌啶-4-基)-4-(2-溴-3-氰基苯基)-5-氰基-4，7-二氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶，(52)6-(1-苯甲酰基哌啶-4-基)-4-(2-溴-3-氰基苯基)-5-氰基-4，7-二氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶，(53)4-(2-溴-3-氰基苯基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(1-甲磺酰基哌啶-4-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶，(59)4-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(4-氧代环己烷-1-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶，(62)4-(2-溴-3-氰基苯基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(2-氧代环己烷-1-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶，(63)6-乙酰基甲基-4-(2-溴-3-氰基苯基)-5-氰基-4，7-二氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶，(73)5-氰基-4，7-二氢-4-(2，3-(亚甲二氧基)苯基)-6-(哌啶-4-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶，(75)4-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-5-氰基-6-苯基氨基羰基-4，7-二氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶，(78)4-(2-氯苯基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(4-苯基哌嗪-1-基)甲基-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶，(81)6-乙酰基-4-(2-溴-3-氰基苯基)-5-氰基-4，7-二氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶，(82)6-乙酰基-4-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-5-氰基-4，7-二氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶，(84)4-(2-溴-3-氰基苯基)-5-(吡啶-2-基)-4，7-二氢-6-丙基-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶，(86)4-(2-氯苯基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(吡咯烷-3-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶，和(87)4-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-5-(吡啶-2-基)-4，7-二氢-6-丙基-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶。
包含上述[1]或[2]的二氢吡唑并吡啶化合物、其光学活性形式、或其可药用盐的药物。
包含上述[1]或[2]的二氢吡唑并吡啶化合物、其光学活性形式、或其可药用盐、和可药用添加剂的药物组合物。
包含选自上述[1]的二氢吡唑并吡啶化合物、其光学活性形式及其可药用盐的化合物的糖原合酶激酶-3β抑制剂。
上述[9]的药物，其用于预防和/或治疗由糖原合酶激酶-3β活性过高引起的疾病。
上述[9]的药物，其用于预防和/或治疗神经退化病。
上述[13]的药物，其中所述疾病选自阿尔茨海默氏病、缺血性脑血管紊乱、唐氏综合症、脑淀粉样蛋白血管病引起的脑缺血、进行性核上性麻痹、亚急性硬化性全脑炎帕金森神经功能障碍、脑炎后帕金森神经功能障碍、拳击运动员脑病(boxer′s encephalopathy)、关岛(Guam)型帕金森氏痴呆综合征、雷维小体疾病(Lewy bodydisease)、皮克病(Pick′s disease)、皮层基底节变性(corticobasaldegeneration)、额颞叶型痴呆症、AIDS脑病、亨廷顿氏病和躁狂抑郁性精神病。
上述[9]的药物，其用于预防和/或治疗糖尿病和糖尿病并发症。
上述[9]的药物，其用作免疫增强剂。
上述[9]的药物，其用于预防和/或治疗脱发、乳腺癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、T细胞或B细胞白血病或病毒诱发的肿瘤。
发明详述式(I)表示基于吡唑环氢原子位置的下式(I-a)和(I-b)所示互变异构体的存在。本发明包括式(I-a)和(I-b)所示的每种异构体，以及这些异构体的混合物。
在下文中详细描述本说明书中式(I)所示的化合物。
“烷基”是指具有1到8个碳原子的直链或支链的烃链，其包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、或其结构异构体，如异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、叔戊基等，优选具有1到4个碳原子的烷基。R2的烷基优选为具有1到4个碳原子的烷基。R5的烷基优选为具有2到8个碳原子的烷基。“具有2到8个碳原子的烷基”具体包括乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基和辛基、或其结构异构体，如异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、叔戊基等。更优选具有2到4个碳原子的烷基，特别优选丙基。
“酰基”是指C2-C14酰基，其包括具有2到8个碳原子的“烷基羰基”如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、新戊酰基、己酰基、庚酰基等，对于R4优选具有2到5个碳原子的酰基，“C7-C12芳基羰基”如苯甲酰基、萘甲酰基等；和“C7-C12芳烷基羰基”如苄基羰基、2-苯基乙基羰基、3-苯基丙基羰基等，等等。苯环和萘环可具有1到5个取代基，并且对于取代位置没有具体限制。
“酰基烷基”为由上述C1-C8烷基和上述C2-C14酰基组成的酰基烷基，其包括例如乙酰基甲基、丙酰基甲基、丁酰基甲基、异丁酰基甲基、戊酰基甲基、新戊酰基甲基、2-乙酰基乙基、2-丙酰基乙基、3-乙酰基丙基等。
“环烷基”是指3到8个碳原子的环烃。环烷基具体包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等，优选具有3到6个碳原子的环烷基。环烷基可具有1到5个取代基，并且对于取代位置没有具体限制。
“卤代”表示氟、氯、溴或碘。
“氨基”是指具有上述C1-C8烷基的伯胺、仲胺或叔氨，其包括例如氨基、单或二C1-C8烷基取代的氨基如甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、丙基氨基、二丙基氨基、丁基氨基、二丁基氨基等。
“烷硫基”为具有1到6个碳原子的直链或支链的烷硫基，其包括例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基、己硫基、及其结构异构体，如异丙基硫基、异丁基硫基、仲丁基硫基、叔丁基硫基、异戊基硫基、新戊基硫基、叔戊基硫基等，优选具有1到3个碳原子的烷硫基。
“苯硫基”是指在苯基上任选地具有1到5个取代基的苯硫基，并且对于取代位置没有具体限制。
“卤代烷基”为被1到5个卤素取代的上述C1-C8烷基，其表示氟甲基、氯甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，3，3，3-五氟丙基等。
“氨基烷基”为具有伯氨基的C1-C8烷基，其包括例如氨基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基等，优选包含具有1到4个碳原子的氨基烷基。
“酰基氨基”为具有上述C2-C14酰基的酰基氨基，其表示例如乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、戊酰氨基、新戊酰氨基、苯甲酰基氨基、苯乙酰基氨基、苯丙酰基氨基、苯丁酰基氨基等。
“烷氧基”为具有上述C1-C8烷基的烷氧基，其包括例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、及其结构异构体，如异丙氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、异戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基等，优选具有1到4个碳原子的烷氧基。
“环烷氧基”为具有上述C3-C8环烷基的环烷氧基，其包括例如环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等，优选包含具有3到6个碳原子的环烷基的环烷氧基。
“苯氧基”是指在苯基上任选地具有1到5个取代基的苯氧基，并且对于取代位置没有具体限制。
“苯基烷氧基”为具有上述C1-C8烷氧基的苯基烷氧基，其包括例如苄氧基、1-苯基乙氧基、2-苯基乙氧基、3-苯基丙氧基、4-苯基丁氧基、1-甲基-1-苯基乙氧基、1-甲基-2-苯基乙氧基、1-苯基丙氧基、2-苯基丙氧基、1-甲基-1-苯基丙氧基、1-甲基-2-苯基丙氧基、1-甲基-3-苯基丙氧基等，优选包含具有1到4个碳原子的烷氧基的苯基烷氧基。苯基烷氧基在苯基上任选地具有1到5个取代基，并且对于取代位置没有具体限制。
“氨基烷氧基”为由上述氨基和C1-C8烷氧基组成的氨基烷氧基，其包括例如氨基甲氧基、甲基氨基甲氧基、二甲基氨基甲氧基、2-(二甲基氨基)乙氧基、3-(二甲基氨基)丙氧基、4-(二甲基氨基)丁氧基等，优选由包含具有1到4个碳原子的烷基的叔氨基和具有1到4个碳原子的烷氧基组成的氨基烷氧基。
“烷氧基烷基”为由上述C1-C8烷氧基和C1-C8烷基组成的烷氧基烷基，其包括例如甲氧基甲基、乙氧基甲基、2-甲氧基乙基、丙氧基甲基、异丙氧基甲基等，优选由具有1到4个碳原子的烷氧基和具有1到4个碳原子的烷基组成的烷氧基烷基。
“苯氧基烷基”为由上述苯氧基和C1-C8烷基组成的苯氧基烷基，其包括例如苯氧基甲基、2-苯氧基乙基、3-苯氧基丙基等，优选包含具有1到4个碳原子的烷基的苯氧基烷基。苯氧基烷基在苯基上任选地具有取代基，并且对于取代的位置没有具体限制。
“羟基烷基”为具有上述C1-C8烷基的羟基烷基，其包括例如羟甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基等，优选包含具有1到4个碳原子的烷基的羟基烷基。
“烷氧基羰基”为具有上述C1-C8烷氧基的烷氧基羰基，其包括例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、戊氧基羰基、己氧基羰基、及其结构异构体，如异丙氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、异戊氧基羰基、新戊氧基羰基、叔戊氧基羰基等，优选其中烷氧基部分具有1到4个碳原子的烷氧基羰基。R4的烷氧基羰基优选为具有2到5个碳原子的烷氧基羰基。
“苯氧基羰基”为在苯基上任选地具有1到5个取代基的苯氧基羰基，并且对于取代位置没有具体限制。
“氨基羰基”为具有包括单或二C1-C8烷基取代的氨基的上述氨基的氨基羰基，其包括例如氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、二乙基氨基羰基、丙基氨基羰基、二丙基氨基羰基等。
“烷硫基羰基”为具有上述C1-C6烷硫基的烷硫基羰基，其包括例如甲硫基羰基、乙硫基羰基、丙硫基羰基、丁硫基羰基、及其结构异构体，如异丙硫基羰基、异丁硫基羰基、仲丁硫基羰基、叔丁硫基羰基等，优选其中烷基部分具有1到3个碳原子的烷硫基羰基。
“羧基烷基”为具有上述C1-C8烷基的羧基烷基，其包括例如羧甲基、羧乙基、羧丙基等，优选包含具有1到4个碳原子的烷基的羧基烷基。
“环烷氧基烷基”为由上述C3-C8环烷氧基和C1-C8烷基组成的环烷氧基烷基，其包括例如环丙氧基甲基、环丙氧基乙基、环丁氧基甲基、环戊氧基甲基、环己氧基甲基等，优选由具有3到6个碳原子的环烷氧基和具有1到4个碳原子的烷基组成的环烷氧基烷基。环烷氧基烷基任选地在环烷基上具有1到3个取代基，并且对于取代位置没有具体限制。
“烷基亚磺酰基”为具有上述C1-C8烷基的烷基亚磺酰基，其包括例如甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基等，优选包含1到5个碳原子烷基的烷基亚磺酰基。优选R4的烷基亚磺酰基为具有1到4个碳原子的烷基亚磺酰基。
“苯基亚磺酰基”是指在苯基上任选地具有1到5个取代基的苯基亚磺酰基，并且对于取代位置没有具体限制。
“烷基磺酰基”为具有上述C1-C8烷基的烷基磺酰基，其包括例如甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基等，优选包含1到5个碳原子烷基的烷基磺酰基。优选R4的烷基磺酰基为具有1到4个碳原子的烷基磺酰基。
“苯基磺酰基”是指在苯基上任选地具有1到5个取代基的苯基磺酰基，并且对于取代位置没有具体限制。
“巯基烷基”为具有上述C1-C8烷基的巯基烷基，其包括例如巯基甲基、巯基乙基、巯基丙基等，优选包含1到4个碳原子烷基的巯基烷基。
“烷硫基烷基”为由上述C1-C6烷硫基和C1-C8烷基组成的烷硫基烷基，其包括例如甲硫基甲基、甲硫基乙基、甲硫基丙基、乙硫基甲基、乙硫基乙基、乙硫基丙基等，优选烷硫基烷基由具有1到3个碳原子的烷硫基和具有1到4个碳原子的烷基组成。
“芳基”为具有6到14个碳原子的芳基，其包括例如苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基等。它们可具有1到5个取代基，并且对于取代位置没有具体限制。
“芳烷基”为其中上述C1-C8烷基被上述C6-C14芳基取代的芳烷基，其包括苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、1-萘甲基、2-萘甲基等。这些可在芳基部分上具有1到5个取代基，并且对于取代位置没有具体限制。
“酰氧基乙酰基”为具有上述C2-C14酰基的酰氧基乙酰基，其包括例如乙酰氧基乙酰基、丙酰氧基乙酰基、丁酰氧基乙酰基、苯甲酰氧基乙酰基等。
“酰氧基烷基”为具有上述C2-C14酰基和C1-C8烷基的酰氧基烷基，其包括例如乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、苯甲酰氧基甲基、2-乙酰氧基乙基、2-丙酰氧基乙基、2-丁酰氧基乙基、2-苯甲酰氧基乙基等。
“任选地具有取代基的苯基”的取代基为例如以下所述“取代基”，其中取代基的数目通常为1到5个，优选1到3个。特别优选具有1或2个取代基的苯基，并且对于取代位置没有具体限制。
“芳香杂环基团”为例如包含1到3个选自氮原子、氧原子、和硫原子的杂原子的5或6元芳香杂环基团，其包括例如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噁二唑基(如1，3，4-噁二唑基1，2，4-噁二唑基等)等。芳香杂环基团可具有1到6个取代基，并且对于取代位置没有具体限制。
“任选地具有取代基的饱和或不饱和4到7元杂环”包括以下基团等 其中R9各自独立地为氢、烷基、酰基、芳烷基、环烷基、甲酰基、卤代烷基、氨基烷基、苯基烷基、烷氧基烷基、苯氧基烷基、脒基、羟基烷基、氨基羰基、烷硫基羰基、羧基烷基、烷氧基羰基、苯氧基羰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯基磺酰基、巯基烷基、烷硫基烷基、酰氧基乙酰基、酰氧基烷基、任选地具有取代基的芳基、任选地具有取代基的芳香杂环基团或任选地具有取代基的苯基烷基。
“具有取代基的3到7元饱和碳环”包括以下基团等
其中R10为烷基、酰基、芳烷基、环烷基、甲酰基、卤代烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、苯基烷基、苯氧基烷基、氨基、羟基烷基、氨基羰基、烷硫基羰基、羧基烷基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯基磺酰基、巯基烷基、烷硫基烷基、酰氧基乙酰基、酰氧基烷基、任选地具有取代基的芳基、任选地具有取代基的芳香杂环基团、或任选地具有取代基的苯基烷基，和R10′为氢、烷基、酰基、芳烷基、环烷基、甲酰基、卤代烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、苯基烷基、苯氧基烷基、氨基、羟基烷基、氨基羰基、烷硫基羰基、羧基烷基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯基磺酰基、巯基烷基、烷硫基烷基、酰氧基乙酰基、酰氧基烷基、任选地具有取代基的芳基、任选地具有取代基的芳香杂环基团、或任选地具有取代基的苯基烷基。
“任选地具有取代基的芳香杂环基团”中的取代基为例如以下提及的那些“取代基”，其中取代基的数目通常为1到6个，并且对于取代的位置没有具体限制。
“苯基烷基”为由苯基和上述C1-C8烷基组成的苯基烷基，其包括例如苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、1-苯基乙基、1-甲基-2-苯基乙基、1-苯基丙基、2-苯基丙基、1-甲基-1-苯基丙基、1-甲基-2-苯基丙基、1-甲基-3-苯基丙基等，优选由苯基和具有1到4个碳原子的烷基组成的苯基烷基。
“任选地具有取代基的苯基烷基”中的取代基的种类和数目与上述“芳香杂环基团”中的那些相同，并且对于取代位置没有具体限制。
“二烷基氧膦基”为具有上述C1-C8烷基的二烷基氧膦基，其包括例如二甲基氧膦基、二乙基氧膦基、二丙基氧膦基等，优选包含1到4个碳原子烷基的二烷基氧膦基。
“二烷基膦酰基”为具有上述C1-C8烷基的二烷基膦酰基，其包括例如二甲基膦酰基、二乙基膦酰基、二丙基膦酰基等，优选包含1到4个碳原子烷基的二烷基膦酰基。
在本说明书中，“取代基”包括烷基、酰基、环烷基、苯基、芳香杂环基团、苯基烷基、羟基、羧基、硫羟基、卤素、氨基、甲酰基、氨基甲酰基、氰基、硝基、烷硫基、卤代烷基、氨基烷基、酰基氨基、烷氧基、环烷氧基、苯氧基、苯基烷氧基、氨基烷氧基、烷氧基烷基、苯氧基烷基、羟基烷基、烷氧基羰基、烷基亚磺酰基、氨基羰基、烷硫基羰基等。
“任选地包含杂原子的环”为任选地包含1到3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5或6元碳环，特别优选包含硫原子的环。该环可被一个或多个上述取代基或氧代基团取代。对于取代位置没有具体限制。该环由式(I)中的R2和R3与其连接的碳原子一起形成。通过形成这种环，在式(I)所示的化合物中形成螺环。上述环可以与苯环稠合，所述苯环任选地具有取代基并且对于取代位置没有具体限制。这种环包括例如2，3-二氢苯并[b]噻吩、2，3-二氢苯并[b]噻吩-1-氧化物等。
“衍生自苯环的基团，所述苯环与5或6元饱和或不饱和碳环稠合”表示衍生自萘、1，2-二氢萘、1，2，3，4-四氢萘、2，3-二氢化茚等的基团。这其中，优选萘基如萘-1-基等，和2，3-二氢化茚基如2，3-二氢化茚-4-基等。该基团可具有1到4个取代基，并且对于取代位置没有具体限制。
“衍生自苯环的基团，所述苯环与包含1到3个杂原子的5到7元饱和或不饱和碳环稠合”包括以下基团等
这其中，优选2，1，3-苯并噁二唑、二氢苯并[b]呋喃、亚甲二氧基苯基和3，4-二氢-2H-苯并吡喃，特别优选2，1，3-苯并噁二唑-4-基、2，3-二氢苯并[b]呋喃-7-基、2，3-(亚甲二氧基)苯基和3，4-二氢-2H-苯并吡喃-8-基。该基团可具有1到3个取代基，并且对于取代基的位置没有具体限制。
“衍生自包含1到3个杂原子的5到7元饱和或不饱和碳环的基团，所述碳环与苯环稠合”包括以下基团等 该基团可具有1到5个取代基，并且对于取代位置没有具体限制。
“烷基羰基烷基”为例如C1-C4-烷基羰基-C1-C4烷基，其包括例如甲基羰基甲基、乙基羰基甲基、丙基羰基甲基、丁基羰基甲基等。
“芳基氨基羰基”为C6-C10芳基-氨基羰基，其包括例如苯基氨基羰基、萘基氨基羰基等。芳基氨基羰基任选地在芳基上具有1到3个取代基，并且对于取代位置没有具体限制。
“芳烷基氨基羰基”为C7-C14芳烷基-氨基羰基，其包括例如苄基氨基羰基等。芳烷基氨基羰基任选地在芳基上具有1到3个取代基，并且对于取代位置没有具体限制。
“被包含1或2个氮原子的饱和或不饱和4到7元环取代的烷基，所述4到7元环任选地具有一个取代基”是指被“包含1或2个氮原子的饱和或不饱和4到7元环”取代的C1-C8烷基，所述饱和或不饱和4到7元环如吡咯、吡咯啉、吡唑、吡啶、哌啶、哌嗪、高哌嗪(homopiperazine)或吗啉等，并且其任选地具有取代基如C1-C4烷基、C6-C10芳基(如苯基、萘基等)，“被包含1或2个氮原子的饱和或不饱和4到7元环取代的烷基，所述环任选地具有一个取代基”包括例如(4-苯基哌嗪-1-基)甲基、2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基、3-(4-苯基哌嗪-1-基)丙基、(4-(萘-1-基)哌嗪-1-基)甲基、2-(4-(萘-1-基)哌嗪-1-基)乙基、(4-甲基高哌嗪-1-基)甲基等。
“苯基氨基烷基”为苯基氨基-C1-C4烷基，其包括例如苯基氨基甲基、2-苯基氨基乙基、3-苯基氨基丙基、4-苯基氨基丁基等。苯基氨基烷基在苯基上任选地具有1到3个取代基，并且对于取代位置没有具体限制。
“苯基烷基羰基”为苯基-C1-C4烷基羰基，其包括例如苄基羰基、2-苯基乙基羰基、3-苯基丙基羰基、4-苯基丁基羰基等。苯基烷基羰基在苯基上任选地具有1到3个取代基，并且对于取代位置没有具体限制。
R11中的“烷基”为C1-C4烷基，其包括例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等。
R11中的“烷基磺酰基”为C1-C4烷基-磺酰基，其包括例如甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基等。
R11中的“苯基磺酰基”为在苯基上任选地具有1到3个取代基的苯基磺酰基，并且对于取代位置没有具体限制。
R11中的“苯基烷基磺酰基”为苯基-C1-C4烷基-磺酰基，其包括例如苄基磺酰基、2-苯基乙基磺酰基、3-苯基丙基磺酰基、4-苯基丁基磺酰基等。苯基烷基磺酰基在苯基上任选地具有1到3个取代基，并且对于取代位置没有具体限制。
R11中的“烷基亚磺酰基”为C1-C4烷基-亚磺酰基，其包括例如甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丙基亚磺酰基等。
R11中的“苯基亚磺酰基”为在苯基上任选地具有1到3个取代基的苯基亚磺酰基，并且对于取代位置没有具体限制。
R11中的“苯基烷基亚磺酰基”为苯基-C1-C4烷基-亚磺酰基，其包括例如苄基亚磺酰基、2-苯基乙基亚磺酰基、3-苯基丙基亚磺酰基、4-苯基丁基亚磺酰基等。苯基烷基亚磺酰基在苯基上任选地具有1到3个取代基，并且对于取代位置没有具体限制。
R11中的“烷氧基羰基”为C1-C4烷氧基羰基，其包括例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、叔丁氧基羰基等。
R11中的“苯基烷氧基羰基”为苯基-C1-C4烷氧基羰基其包括例如苄氧基羰基、2-苯基乙氧基羰基、3-苯基丙氧基羰基、4-苯基丁氧基羰基等。苯基烷氧基羰基在苯基上任选地具有1到3个取代基，并且对于取代位置没有具体限制。
R11中的“烷基羰基”为C1-C4烷基羰基，其包括例如乙酰基、丙酰基、丁基羰基等。
R11中的“苯基羰基”为在苯基上任选地具有1到3个取代基的苯基羰基，并且对于取代位置没有具体限制。
R11中的“苯基烷基羰基”为苯基-C1-C4烷基-羰基，其包括例如苄基羰基、2-苯基乙基羰基、3-苯基丙基羰基、4-苯基丁基羰基等。苯基烷基羰基在苯基上任选地具有1到3个取代基，并且对于取代位置没有具体限制。
R11中的“苯氧基羰基”是指在苯基上任选地具有1到3个取代基的苯氧基羰基，并且对于取代位置没有具体限制。
R12中的“烷基”为C1-C4烷基，其包括例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等。
可使用可药用酸将由本发明式(I)表示的化合物转化为酸加成盐，并且本发明也包括这种酸加成盐。这种酸加成盐包括例如与无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的盐；与有机酸如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、谷氨酸等形成的盐。当存在不对称碳原子时，可存在其光学异构体及其外消旋物，所有这些都包括在本发明中。
对于本发明的化合物(I)，如以下所示，可根据J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，947(1996)等中描述的方法合成其中R0为氢的化合物。
第一制备方法 其中R2、R3、R4和R5如以上定义。
在乙酸铵的存在下使式(VI)所示的梅林德伦酸(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4，6-二酮)和式(VII)所示的羰基衍生物及式(VIII)所示的羰基衍生物反应，得到式(IX)所示的酰胺衍生物。反应在对反应为惰性的羧酸溶剂的存在下进行。作为溶剂，通常使用甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸等。反应在任意温度下进行，例如从0℃到200℃，优选从60℃到100℃。
其中R2、R3、R4和R5如以上定义。
在二甲基甲酰胺和三氯氧化磷的存在下使得到的式(IX)所示的酰胺衍生物反应，得到式(X)所示的甲酰基衍生物。反应在对反应为惰性的溶剂的存在下进行。作为溶剂，通常使用醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、乙酸乙酯、乙腈、苯、甲苯、氯仿、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲亚砜等。反应在任意温度下进行，例如从0℃到200℃，优选从0℃到60℃。
其中R1、R2、R3、R4和R5如以上定义。
可通过在肼的存在下使得到的式(X)甲酰基衍生物反应制备本发明的化合物(I)。反应在对反应为惰性的溶剂的存在下进行。作为溶剂，通常使用醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、乙酸乙酯、乙腈、苯、甲苯、氯仿、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、吡啶、醇等。反应在任意温度下进行，例如从0℃到200℃，优选从60℃到100℃。
作为原料的式(VII)所示的羰基衍生物可根据J.Org.Chem.，46，783(1981)、Eur.J.Med.Chem.，31，3(1996)和TetrahedronLett.，24，5023(1983)中所述方法合成。式(VIII)所示的羰基衍生物可根据Synthesis，290(1993)所述方法合成。
第二制备方法 其中R1、R2、R3、R4和R5如以上定义。
可通过使式(XI)所示的氨基吡唑和式(VII)所示的羰基衍生物及式(VIII)所示的羰基衍生物反应制备本发明的化合物(I)。反应在对反应为惰性的溶剂的存在下进行。作为溶剂，通常使用醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、乙酸乙酯、乙腈、苯、甲苯、氯仿、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、醇等。反应在任意温度下进行，例如从0℃到200℃，优选从60℃到100℃。
对于本发明的化合物(I)，可如下合成其中R0为不同于氢的取代基的化合物。
第三制备方法 其中R0、R1、R2、R3、R4和R5如以上定义，X表示卤素，条件是R0不是氢。
可通过使式(XI)所示的二氢吡唑并吡啶衍生物与式(XII)所示的卤化物在碱的存在下反应制备本发明的化合物(I)。适当的碱包括例如三乙胺、二异丙基乙基氨、4-二甲基氨基吡啶等。反应在对反应为惰性的溶剂的存在下进行。作为溶剂，通常使用不含羟基的溶剂如四氢呋喃、乙酸乙酯、苯、甲苯、氯仿、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲基咪唑烷酮等。反应在任意温度下进行，例如从-10℃到200℃，优选从0℃到100℃。
第四制备方法 其中R0、R1、R2、R3、R4和R5如以上定义，条件是R0不是氢。
可通过使式(XI)所示的二氢吡唑并吡啶衍生物与式(XIII)所示的酐如乙酸酐在碱的存在下反应制备本发明的化合物(I)。适当的碱包括例如三乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶等。反应在对反应为惰性的溶剂的存在下进行。作为溶剂，通常使用不含羟基的溶剂，如四氢呋喃、乙酸乙酯、苯、甲苯、氯仿、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲基咪唑烷酮、吡啶等。反应在任意温度下进行，例如从-10℃到200℃，优选从0℃到100℃。
本领域技术人员应该理解，可根据所需化合物改变上述制备方法。
如此制备的本发明的化合物(I)可作为游离的化合物或其盐被分离并纯化。通过常规的化学过程如萃取、浓缩、蒸发、结晶、过滤、重结晶、多种色谱法等进行分离和纯化。当如此得到的纯化产物为外消旋物时，可通过例如采用光学活性酸的分级重结晶、或使其通过用光学活性载体填充的柱来分离所需的光学活性化合物。本发明也包括光学活性化合物。通过上述方法得到的本发明的化合物对不同于GSK-3β的激酶如CaM激酶II、MAP激酶、酪蛋白激酶、PKA、PKC和ROCK具有弱的抑制活性，但对GSK-3β具有强的抑制活性。因此，本发明的化合物具有选择性的GSK-3β抑制活性，并可作为具有副作用小的药物，用于糖尿病、糖尿病并发症、神经退化病(阿尔茨海默氏病、缺血性脑血管紊乱、唐氏综合症、由于脑淀粉样蛋白血管病引起的脑缺血、进行性核上性麻痹、亚急性硬化性全脑炎帕金森神经功能障碍、脑炎后帕金森神经功能障碍、拳击运动员脑病、关岛型帕金森氏痴呆综合征、雷维小体疾病、皮克病、皮层基底节变性、额颞叶型痴呆症、AIDS脑病、亨廷顿氏病、和躁狂抑郁性精神病等)、脱发、乳腺癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、T细胞或B细胞白血病、和几种病毒诱发的肿瘤。另外，本发明的化合物可用作免疫增强剂。
使用载体、赋形剂和其它通常用于制剂的添加剂制备包含本发明的化合物或其盐作为活性成分的制剂。制剂用载体和赋形剂可为固体或液体，其包括例如乳糖、硬脂酸镁、淀粉如玉米淀粉、滑石、凝胶、琼脂、果胶、阿拉伯树胶、橄榄油、芝麻油、可可脂、乙二醇和其它通常使用的物质。给药可以是片剂、丸剂、胶囊、颗粒剂、粉末剂、溶液剂等的口服给药；或是胃肠外注射给药(静脉内注射、肌内注射等)、栓剂、经皮药剂等。虽然可考虑到给药对象的症状、年龄和性别等根据每种情况适当决定剂量，但其通常为成年人每天1-1,000mg，优选每天50-200mg，每天一次到若干次口服给药；或为成年人每天1-500mg，每天一次到若干次静脉内给药；或每天1到24小时连续地静脉内给药。
实施例在下文中，基于实施例、制剂实施例和试验例详细描述本发明。本发明的范围不限于这些实施例。
实施例14-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-6-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基)-5-氰基-4，7-二氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶在0℃下向4-哌啶甲酸乙酯(10.0g)的THF(200mL)溶液中加入三乙胺(7.8g)、4-二甲基氨基吡啶(0.8g)和二碳酸二叔丁基酯(15.3g)，并搅拌混合物一小时。用乙酸乙酯萃取混合物并减压蒸除溶剂，得到N-Boc-哌啶4-甲酸乙酯(16.3g)，为无色油状物。在-78℃下向乙腈(3.2g)的THF(300mL)溶液中加入正丁基锂(44mmol)，并搅拌三小时。然后加入N-Boc-哌啶4-甲酸乙酯(16.3g)，并搅拌混合物一小时。用盐酸酸化后，用乙酸乙酯萃取化合物，减压蒸除溶剂并用硅胶柱色谱(洗脱剂正己烷-乙酸乙酯(5∶1))纯化残余物，得到1-(N-Boc-哌啶-4-基)-2-氰基乙烷-1-酮(11.6g)，为无色油状物。将2，1，3-苯并噁二唑-4-醛(1.0g)、3-氨基吡唑(0.6g)和2-(N-Boc-哌啶-4-基)-1-氰基乙烷-2-酮(1.7g)的乙腈(10mL)溶液加热回流过夜。将反应混合物冷却到室温，并过滤收集沉淀的晶体，得到标题化合物(2.0g)，为无色晶体。
MP226℃。
元素分析，计算值C23H25N7O3C，61.73；H，5.63；N，21.97。
发现值C，61.45；H，5.82；N，21.61。
MS(EI)447(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.42(9H，m)，1.59-1.62(2H，m)，1.89-1.92(2H，m)，2.62-2.86(3H，m)，4.05-4.08(2H，m)，5.40(1H，s)，7.26(1H，s)，7.41(1H，d，J＝6.6Hz)，7.58(1H，dd，J＝9.0Hz和6.6Hz)，7.92(1H，d，J＝9.0Hz)，9.81(1H，brs)，12.24(1H，brs)。
实施例24-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(哌啶-4-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶在0℃下，将4-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-6-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)-5-氰基-4，7-二氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶(1.7g)加入到三氟乙酸(20mL)中，并搅拌混合物一小时。减压蒸除溶剂。在用碳酸氢钠碱化之后，用乙酸乙酯萃取混合物。减压蒸除溶剂并用乙腈洗残余物，过滤收集沉淀的晶体，得到标题化合物(0.83g)，为黄色晶体。
MP216℃。
MS(EI)348(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.78-1.81(2H，m)，2.07-2.11(2H，m)，2.80-2.86(3H，m)，3.27-3.30(3H，m)，5.39(1H，s)，7.27(1H，s)，7.43(1H，d，J＝6.6Hz)，7.58(1H，dd，J＝9.0Hz和6.6Hz)，7.92(1H，d，J＝9.0Hz)，9.86(1H，brs)，12.24(1H，brs)。
实施例34-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(1-甲基哌啶-4-基)-2H-吡唑并[3，4噁-b]吡啶在室温下，向4-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(哌啶-4-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶(0.7g)的MeOH(200mL)溶液中加入37％的甲醛(0.18g)、氰基硼氢化钠(0.19g)和乙酸(0.36g)，并搅拌混合物过夜。在用碳酸氢钠碱化之后，用乙酸乙酯萃取混合物。减压蒸除溶剂并用乙腈洗残余物，过滤收集沉淀的晶体，得到标题化合物(0.32g)，为黄色晶体。
MP＞270℃。
MS(EI)361(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.57-1.60(2H，m)，1.82-1.88(2H，m)，2.01-2.06(2H，m)，2.15(3H，s)，2.58-2.61(1H，m)，2.85-2.88(2H，m)，5.40(1H，s)，7.26(1H，s)，7.40(1H，d，J＝6.6Hz)，7.58(1H，dd，J＝9.0Hz和6.6Hz)，7.91(1H，d，J＝9.0Hz)，9.76(1H，brs)，12.17(1H，brs)。
实施例44-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-6-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-3-基)-5-氰基-4，7-二氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶以与实施例1相同的方法，从3-哌啶甲酸乙酯、2，1，3-苯并噁二唑-4-醛和3-氨基吡唑制备标题化合物。
MP229℃。
元素分析，计算值C23H25N7O3C，61.73；H，5.63；N，21.97。
发现值C，61.56；H，5.66；N，21.67。
MS(EI)447(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.32-1.40(2H，m)，1.39(9H，s)，1.69-1.78(2H，m)，2.69-2.76(2H，m)，3.16-3.19(1H，m)，3.92-3.95(2H，m)，5.42(1H，s)，7.28(1H，s)，7.42(1H，d，J＝6.6Hz)，7.58(1H，dd，J＝9.0Hz和6.6Hz)，7.92(1H，d，J＝9.0Hz)，9.87(1H，brs)，12.21(1H，brs)。
实施例54-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(哌啶-3-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶以与实施例2相同的方法，从4-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-6-(1-叔丁氧基羰基哌啶-3-基)-5-氰基-4，7-二氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶制备标题化合物。
MP202℃。
元素分析，计算值C18H17N7OC，62.24；H，4.93；N，28.23.
发现值C，61.97；H，5.13；N，27.89.
MS(EI)347(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.42-1.45(1H，m)，1.72-1.88(3H，m)，2.66-2.84(5H，m)，2.94-3.02(1H，m)，5.38(1H，s)，7.26(1H，s)，7.39(1H，d，J＝6.6Hz)，7.58(1H，dd，J＝9.0Hz和6.6Hz)，7.91(1H，d，J＝9.0Hz)，10.39(1H，brs)，12.17(1H，brs)。
实施例64-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(1-甲基哌啶-3-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶以与实施例3相同的方法，从4-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(哌啶-3-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶制备标题化合物。
MP228℃。
MS(EI)361(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.53-1.76(4H，m)，2.21(3H，s)，2.47-2.55(4H，m)，2.93-2.96(1H，m)，5.38(1H，s)，7.27(1H，s)，7.40(1H，d，J＝6.6Hz)，7.59(1H，dd，J＝9.0Hz和6.6Hz)，7.92(1H，d，J＝9.0Hz)，10.16(1H，brs)，12.20(1H，brs)。
实施例74-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-6-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-2-基)-5-氰基-4，7-二氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶以与实施例1相同的方法，从2-哌啶甲酸乙酯、2，1，3-苯并噁二唑-4-醛和3-氨基吡唑制备标题化合物。
MS(EI)447(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.27和1.32(9H，s)，1.42-1.97(6H，m)，3.30-3.33(1H，m)，3.53-3.61(1H，m)，4.47-4.50(1H，m)，5.37和5.39(1H，s)，7.26和7.29(1H，s)，7.38-7.44(1H，m)，7.54-7.60(1H，m)，7.90-7.93(1H，m)，9.63和9.73(1H，brs)，12.16(1H，brs)。
实施例84-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(哌啶-2-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶以与实施例2相同的方法，从4-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-6-(1-叔丁氧基羰基哌啶-2-基)-5-氰基-4，7-二氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶制备标题化合物。
MS(EI)347(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.27-1.88(6H，m)，3.12-3.16(1H，m)，4.12-4.15(1H，m)，4.48-4.58(1H，m)，5.64和5.66(1H，s)，7.22-7.28(1H，m)，7.45-7.52(2H，m)，7.87-7.90(1H，m)，8.26(1H，br)，10.92和10.94(1H，brs)，12.35(1H，brs)。
实施例94-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-6-(4-叔丁氧基羰基吗啉-2-基)-5-氰基-4，7-二氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶以与实施例1相同的方法，从吗啉-2-甲酸乙酯、2，1，3-苯并噁二唑-4-醛和3-氨基吡唑制备标题化合物。
MS(EI)449(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.36和1.40(9H，s)，2.95-3.06(2H，m)，3.50-3.52(1H，m)，3.75-3.95(3H，m)，4.34-4.40(1H，m)，5.44和5.48(1H，s)，7.26和7.30(1H，s)，7.42-7.45(1H，m)，7.57-7.62(1H，m)，7.93-7.96(1H，m)，9.84和9.92(1H，brs)，12.23(1H，brs)。
实施例104-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(吗啉-2-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶以与实施例2相同的方法，从4-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-6-(4-叔丁氧基羰基吗啉-2-基)-5-氰基-4，7-二氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶制备标题化合物。
MS(EI)349(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.64-2.95(4H，m)，3.53(1H，br)，3.55-3.57(1H，m)，3.82-3.85(1H，m)，4.41-4.45(1H，m)，5.43和5.44(1H，s)，7.24和7.28(1H，s)，7.38-7.41(1H，m)，7.56-7.61(1H，m)，7.91-7.94(1H，m)，9.74和9.76(1H，brs)，12.19(1H，brs)。
实施例114-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(4-甲基吗啉-2-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶以与实施例3相同的方法，从4-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(吗啉-2-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶制备标题化合物。
MP143℃。
MS(EI)363(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.21(3H，s)，2.19-2.30(2H，m)，2.60-2.69(2H，m)，3.60-3.62(1H，m)，3.88-3.92(1H，m)，4.48-4.50(1H，m)，5.44(1H，s)，7.28(1H，s)，7.39(1H，d，J＝6.6Hz)，7.58(1H，dd，J＝9.0Hz和6.6Hz)，7.92(1H，d，J＝9.0Hz)，9.80(1H，brs)，12.20(1H，brs)。
实施例124-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-6-(1-叔丁氧基羰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-5-氰基-4，7-二氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶以与实施例1相同的方法，从1，2，3，6-四氢吡啶-4-甲酸乙酯、2，1，3-苯并噁二唑-4-醛和3-氨基吡唑制备标题化合物。
MP222℃。
MS(EI)445(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.41(9H，s)，2.35-2.39(2H，m)，3.46-3.48(2H，m)，3.90-3.92(2H，m)，5.43(1H，s)，6.06-6.09(1H，m)，7.28(1H，s)，7.45(1H，d，J＝6.6Hz)，7.60(1H，dd，J＝9.0Hz和6.6Hz)，7.93(1H，d，J＝9.0Hz)，9.94(1H，brs)，12.19(1H，brs)。
实施例134-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶以与实施例2相同的方法，从4-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-6-(1-叔丁氧基羰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-5-氰基-4，7-二氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶制备标题化合物。
MP180℃。
MS(EI)345(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.26-2.32(2H，m)，2.87-2.90(2H，m)，3.30-3.36(3H，m)，5.42(1H，s)，6.09-6.10(1H，m)，7.30(1H，s)，7.43(1H，d，J＝6.6Hz)，7.60(1H，dd，J＝9.0Hz和6.6Hz)，7.92(1H，d，J＝9.0Hz)，9.87(1H，brs)，12.18(1H，brs)。
实施例144-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶以与实施例3相同的方法，从4-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶制备标题化合物。
MP218℃。
MS(EI)359(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.24(3H，s)，2.35-2.42(2H，m)，2.91-2.93(2H，m)，3.31-3.33(2H，m)，5.42(1H，s)，6.04-6.05(1H，m)，7.27(1H，s)，7.43(1H，d，J＝6.6Hz)，7.59(1H，dd，J＝9.0Hz和6.6Hz)，7.92(1H，d，J＝9.0Hz)，9.87(1H，brs)，12.17(1H，brs)。
实施例154-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-6-(2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基-氨基)乙基)-5-氰基-4，7-二氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶在0℃下向3-氨基丙酸乙酯盐酸盐(19g)的THF(600mL)溶液加入三乙胺(44mL)、二甲基氨基吡啶(1.5g)和二碳酸二叔丁基酯(30g)并在40℃搅拌混合物四小时。用乙酸乙酯萃取混合物并减压蒸除溶剂，得到N-Boc-3-氨基丙酸乙酯(16.7g)，为无色油状物。在0℃下向N-Boc-3-氨基丙酸乙酯(5.0g)的THF(50mL)溶液中加入t-BuOK(2.8g)和碘甲烷(4.9g)并在室温下搅拌混合物一小时。用乙酸乙酯萃取混合物并减压蒸除溶剂，得到3-(N-Boc-N-甲基氨基)丙酸乙酯(4.3g)，为无色油状物。然后，以与实施例1相同的方法，从3-(N-Boc-N-甲基氨基)丙酸乙酯、2，1，3-苯并噁二唑-4-醛和3-氨基吡唑制备标题化合物。
MP240℃。
元素分析，计算值C21H23N7O3C，59.85；H，5.50；N，23.26。
发现值C，59.69；H，5.45；N，23.22。
MS(EI)421(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.26和2.32(9H，s)，2.62-2.63(2H，m)，2.81(3H，s)，3.48-3.55(2H，m)，5.40(1H，s)，7.27(1H，s)，7.40(1H，d，J＝6.6Hz)，7.57(1H，dd，J＝9.0Hz和6.6Hz)，7.92(1H，d，J＝9.0Hz)，10.07(1H，brs)，12.15(1H，brs)。
实施例164-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(2-(N-甲基氨基)乙基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶以与实施例2相同的方法，从4-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-6-(2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)乙基)-5-氰基-4，7-二氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶制备标题化合物。
MP174℃。
MS(EI)321(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.29(3H，s)，2.50-2.78(4H，m)，3.31(3H，br)，5.39(1H，s)，7.24(1H，s)，7.43(1H，d，J＝6.6Hz)，7.58(1H，dd，J＝9.0Hz和6.6Hz)，7.91(1H，d，J＝9.0Hz)。
实施例174-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-6-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙基)-5-氰基-4，7-二氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶以与实施例1相同的方法，从3-氨基丙酸乙酯盐酸盐、2，1，3-苯并噁二唑-4-醛和3-氨基吡唑制备标题化合物。
MP231℃。
元素分析，计算值C20H21N7O3C，58.96；H，5.20；N，24.06。
发现值C，58.81；H，5.19；N，23.82。
MS(EI)407(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.33(9H，s)，2.55-2.60(2H，m)，3.23-3.33(2H，m)，5.41(1H，s)，6.81(1H，brs)，7.25(1H，s)，7.44(1H，d，J＝6.6Hz)，7.57(1H，dd，J＝9.0Hz和6.6Hz)，7.92(1H，d，J＝9.0Hz)，9.94(1H，brs)，12.14(1H，brs)。
实施例186-(2-氨基乙基)-4-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-5-氰基-4，7-二氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶以与实施例2相同的方法，从4-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-6-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙基)-5-氰基-4，7-二氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶制备标题化合物。
MS(EI)307(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.50-2.54(2H，m)，2.88(2H，t，J＝7.3Hz)，3.35(4H，br)，5.40(1H，s)，7.25(1H，s)，7.44(1H，d，J＝6.6Hz)，7.58(1H，dd，J＝9.0Hz和6.6Hz)，7.92(1H，d，J＝9.0Hz)。
实施例194-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(2-(N，N-二甲基氨基)乙基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶以与实施例3相同的方法，从4-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(2-(N-甲基氨基)乙基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶制备标题化合物。
MP215℃。
MS(EI)335(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.19(6H，s)，2.45-2.62(4H，m)，5.41(1H，s)，7.27(1H，s)，7.43(1H，d，J＝6.6Hz)，7.58(1H，dd，J＝9.0Hz和6.6Hz)，7.92(1H，d，J＝9.0Hz)，10.04(1H，brs)，12.16(1H，brs)。
实施例204-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-6-((N-叔丁氧基羰基-N-甲基-氨基)甲基)-5-氰基-4，7-二氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶以与实施例15相同的方法，从甘氨酸乙酯盐酸盐、2，1，3-苯并噁二唑-4-醛和3-氨基吡唑制备标题化合物。
MP207℃。
元素分析，计算值C20H21N7O3C，58.96；H，5.20；N，24.06。
发现值C，58.80；H，5.12；N，24.38。
MS(EI)407(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.33和1.39(9H，s)，2.81(3H，s)，4.13-4.20(2H，m)，5.42(1H，s)，7.29(1H，s)，7.43(1H，d，J＝6.6Hz)，7.58(1H，dd，J＝9.0Hz和6.6Hz)，7.94(1H，d，J＝9.0Hz)，9.33(1H，brs)，12.15(1H，brs)。
实施例214-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-5-氰基-4，7-二氢-6-((N-甲基氨基)甲基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶三氟乙酸盐在0℃下将4-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-6-((N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)甲基)-5-氰基-4，7-二氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶(0.6g)加入到三氟乙酸(10mL)中，并搅拌混合物一小时。减压蒸除溶剂并使残余物从乙醇结晶，过滤收集沉淀的晶体，得到标题化合物(0.1g)，为黄色晶体。
MP174℃。
MS(EI)307(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)3.10(3H，s)，4.51-4.68(2H，m)，7.24(1H，d，J＝6.6Hz)，7.45(1H，s)，7.52(1H，dd，J＝9.0Hz和6.6Hz)，7.89(1H，d，J＝9.0Hz)，8.08-8.20(2H，br)，10.81(1H，brs)，12.41(1H，brs)。
实施例224-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(4-(N-甲基氨基)环己基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶以与实施例15相同的方法并然后根据实施例2的方法，从4-氨基环己烷甲酸乙酯、2，1，3-苯并噁二唑-4-醛和3-氨基吡唑制备标题化合物。
MS(EI)375(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.32-1.35(2H，m)，1.81-2.12(6H，m)，2.57(3H，s)，2.65-2.69(1H，m)，2.81-2.85(1H，m)，5.39(1H，s)，7.28(1H，s)，7.41(1H，d，J＝6.6Hz)，7.59(1H，dd，J＝9.0Hz和6.6Hz)，7.92(1H，d，J＝9.0Hz)，8.54(1H，br)，9.79(1H，brs)，12.22(1H，brs)。
实施例234-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(4-(N，N-二甲基氨基)环己基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶以与实施例3相同的方法，从4-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(4-(N-甲基氨基)环己基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶制备标题化合物。
MP241℃。
MS(EI)389(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.15-2.02(9H，m)，2.15和2.21(6H，s)，2.62-2.76(1H，m)，5.38和5.43(1H，s)，7.26(1H，s)，7.38-7.44(1H，m)，7.56-7.62(1H，m)，7.90-7.96(1H，m)，9.74(1H，brs)，12.18(1H，brs)。
实施例244-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(1-苯基哌啶-4-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶在室温下向4-哌啶甲酸乙酯(8.9g)的CH2Cl2(500mL)溶液中加入三苯基铋(25g)和乙酸铜(II)(10.3g)，搅拌混合物过夜。过滤之后用CH2Cl2萃取混合物。减压蒸除溶剂并通过硅胶柱色谱(洗脱剂正己烷-乙酸乙酯(10∶1))纯化残余物，得到1-苯基哌啶-4-甲酸乙酯(8.6g)，为无色晶体。在-78℃下向乙腈(1.9g)的THF(200mL)溶液中加入正丁基锂(41mmol)。然后加入1-苯基哌啶-4-甲酸乙酯(8.6g)并搅拌混合物一小时。在用盐酸酸化之后，用乙酸乙酯萃取混合物。减压蒸除溶剂并用硅胶柱色谱(洗脱剂正己烷-乙酸乙酯(10∶1))纯化残余物，得到1-(1-苯基哌啶-4-基)-2-氰基乙烷-1-酮(2.0g)，为无色晶体。将2，1，3-苯并噁二唑-4-醛(0.3g)、3-氨基吡唑(0.2g)和1-(1-苯基哌啶-4-基)-2-氰基乙烷-1-酮(0.5g)的乙腈(10mL)溶液加热回流过夜。将反应混合物冷却到室温，并过滤收集沉淀的晶体，得到标题化合物(0.6g)，为无色晶体。
MS(FAB)424(M++1)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.73-1.76(2H，m)，2.14-2.18(2H，m)，2.62-2.66(2H，m)，2.81-2.84(1H，m)，3.80-3.84(2H，m)，5.41(1H，s)，6.75(1H，dd，J＝7.3Hz和7.2Hz)，6.94-6.96(2H，m)，7.18-7.27(3H，m)，7.42(1H，d，J＝6.6Hz)，7.59(1H，dd，J＝9.0Hz和6.6Hz)，7.92(1H，d，J＝9.0Hz)，9.81(1H，brs)，12.17(1H，brs)。
实施例256-(1-乙酰基哌啶-4-基)-4-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-5-氰基-4，7-二氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶在0℃下向4-哌啶甲酸乙酯(8.0g)的THF(100mL)溶液中加入三乙胺(5.7g)、二甲基氨基吡啶(0.6g)和乙酰氯(4.4g)，并搅拌混合物一小时。用乙酸乙酯萃取混合物并减压蒸除溶剂，得到1-乙酰基哌啶-4-甲酸乙酯(10g)，为无色油状物。在-78℃下向乙腈(2.5g)的THF(300mL)溶液中加入正丁基锂(57mmol)。然后加入1-乙酰基哌啶-4-甲酸乙酯(10g)，并搅拌混合物一小时。用盐酸酸化之后，用乙酸乙酯萃取混合物。减压蒸除溶剂并用硅胶柱色谱(洗脱剂正己烷-乙酸乙酯(10∶1))纯化残余物，得到1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-2-氰基乙烷-1-酮(7.5g)，为无色油状物。将2，1，3-苯并噁二唑-4-醛(0.3g)、3-氨基吡唑(0.17g)和1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-2-氰基乙烷-1-酮(0.4g)的乙腈(10mL)溶液加热回流过夜。将反应混合物冷却到室温，并过滤收集沉淀的晶体，得到标题化合物(0.49g)，为黄色晶体。
MP248℃。
MS(FAB)340(M++1)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.62-1.64(2H，m)，1.82-1.84(1H，m)，2.00-2.02(4H，m)，2.49-2.50(1H，m)，2.94-3.07(2H，m)，3.89-3.92(1H，m)，4.48-4.51(1H，m)，5.40(1H，s)，7.27(1H，s)，7.42(1H，d，J＝6.6Hz)，7.59(1H，dd，J＝9.0Hz和6.6Hz)，7.92(1H，d，J＝9.0Hz)，9.81(1H，brs)，12.18(1H，brs)。
实施例264-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-6-(1-苯甲酰基哌啶-4-基)-5-氰基-4，7-二氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶以与实施例25相同的方法，从苯甲酰氯、4-哌啶甲酸乙酯、2，1，3-苯并噁二唑-4-醛和3-氨基吡唑制备标题化合物。
MP228℃。
MS(FAB)452(M++1)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.59-1.76(2H，m)，2.04-2.08(2H，m)，2.76-2.80(1H，m)，3.01-3.09(2H，m)，3.58-3.60(1H，m)，4.60-4.63(1H，m)，5.41(1H，s)，7.28(1H，s)，7.43-7.46(6H，m)，7.56-7.59(1H，m)，7.92(1H，d，J＝9.0Hz)，9.90(1H，brs)，12.21(1H，brs)。
实施例276-(1-乙酰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-4-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-5-氰基-4，7-二氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶以与实施例25相同的方法，从乙酰氯、1，2，3，6-四氢吡啶-4-甲酸乙酯、2，1，3-苯并噁二唑-4-醛和3-氨基吡唑制备标题化合物。
MP237℃。
MS(EI)387(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.00和2.04(3H，s)，2.46-2.49(2H，m)，3.55-3.58(2H，m)，4.00-4.06(2H，m)，5.44(1H，s)，6.10(1H，s)，7.29(1H，s)，7.45(1H，d，J＝6.6Hz)，7.59(1H，dd，J＝9.0Hz和6.6Hz)，7.93(1H，d，J＝9.0Hz)，9.94(1H，brs)，12.17(1H，brs)。
实施例284-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(1-(乙氧基羰基)哌啶-4-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶以与实施例25相同的方法，从氯甲酸乙酯、4-哌啶甲酸乙酯、2，1，3-苯并噁二唑-4-醛和3-氨基吡唑制备标题化合物。
MS(EI)419(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.19(3H，t，J＝7.3Hz)，1.61-1.63(2H，m)，1.90-1.94(2H，m)，2.84-2.88(3H，m)，4.02-4.07(4H，m)，5.40(1H，s)，7.26(1H，s)，7.41(1H，d，J＝6.6Hz)，7.58(1H，dd，J＝9.0Hz和6.6Hz)，7.92(1H，d，J＝9.0Hz)，9.80(1H，brs)，12.17(1H，brs)。
实施例294-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(1-甲磺酰基哌啶-4-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶以与实施例25相同的方法，从甲磺酰氯、4-哌啶甲酸乙酯、2，1，3-苯并噁二唑-4-醛和3-氨基吡唑制备标题化合物。
MP243℃。
MS(EI)425(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.73-1.76(2H，m)，2.04-2.08(2H，m)，2.74-2.78(3H，m)，2.88(3H，s)，3.66-3.69(2H，m)，5.41(1H，s)，7.27(1H，s)，7.42(1H，d，J＝6.6Hz)，7.58(1H，dd，J＝9.0Hz和6.6Hz)，7.93(1H，d，J＝9.0Hz)，9.84(1H，brs)，12.20(1H，brs)。
实施例304-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(1-(N，N-二甲基氨基羰基)哌啶-4-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶以与实施例25相同的方法，从1-氯-N，N-二甲基甲酰胺、4-哌啶甲酸乙酯、2，1，3-苯并噁二唑-4-醛和3-氨基吡唑制备标题化合物。
MS(EI)418(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.61-1.63(2H，m)，2.00-2.06(2H，m)，2.65-2.67(2H，m)，2.75(6H，s)，2.81-2.85(1H，m)，3.64-3.67(2H，m)，5.40(1H，s)，7.27(1H，s)，7.41(1H，d，J＝6.6Hz)，7.59(1H，dd，J＝9.0Hz和6.6Hz)，7.92(1H，d，J＝9.0Hz)，9.86(1H，brs)，12.18(1H，brs)。
实施例314-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(1-脒基哌啶-4-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶在室温下向4-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(哌啶-4-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶(1.5g)的MeOH(30mL)溶液中加入二异丙基乙基胺(4.2g)、和1H-吡唑-1-脒盐酸盐(0.96g)，并搅拌混合物过夜。过滤收集沉淀的晶体，得到标题化合物(1.0g)，为黄色晶体。
MP＞270℃。
MS(EI)389(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.53-1.56(2H，m)，1.86-1.91(2H，m)，2.47-2.50(2H，m)，2.71-2.77(1H，m)，3.00-3.03(2H，m)，3.32-3.36(3H，br)，5.39(1H，s)，7.26(1H，s)，7.39(1H，d，J＝6.6Hz)，7.59(1H，dd，J＝9.0Hz和6.6Hz)，7.91(1H，d，J＝9.0Hz)，9.79(1H，brs)，12.21(1H，brs)。
实施例326-(1-乙酰基哌啶-3-基)-4-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-5-氰基-4，7-二氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶以与实施例25相同的方法，从乙酰氯、3-哌啶甲酸乙酯、2，1，3-苯并噁二唑-4-醛和3-氨基吡唑制备标题化合物。
MP219℃。
元素分析，计算值C20H19N7O2C，61.69；H，4.92；N，25.18。
发现值C，61.36；H，4.90；N，25.12。
MS(EI)389(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.25-1.49(1H，m)，1.74-1.78(2H，m)，2.00(3H，s)，2.01-2.04(1H，m)，2.49-2.98(3H，m)，3.78-3.81(1H，m)，4.37-4.40(1H，m)，5.29和5.42(1H，s)，7.28(1H，s)，7.41-7.48(1H，m)，7.58-7.62(1H，m)，7.92-7.95(1H，m)，9.90(1H，brs)，12.21(1H，brs)。
实施例334-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(1-乙基哌啶-4-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶以与实施例3相同的方法，从4-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(哌啶-4-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶和乙醛制备标题化合物。
MP231℃。
MS(EI)375(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)0.99(3H，t，J＝7.3Hz)，1.60-1.63(2H，m)，1.85-1.88(2H，m)，2.00-2.04(2H，m)，2.31-2.34(2H，m)，2.64-2.66(1H，m)，2.97-3.00(2H，m)，5.39(1H，s)，7.26(1H，s)，7.40(1H，d，J＝6.6Hz)，7.58(1H，dd，J＝9.0Hz和6.6Hz)，7.92(1H，d，J＝9.0Hz)，9.75(1H，brs)，12.18(1H，brs)。
实施例344-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(1-丙基哌啶-4-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶以与实施例3相同的方法，从4-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(哌啶-4-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶和丙醛制备标题化合物。
MP246℃。
元素分析，计算值C21H23N7OC，64.76；H，5.95；N，25.18。
发现值C，64.23；H，5.87；N，24.86。
MS(EI)389(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)0.84(3H，t，J＝7.3Hz)，1.40-1.45(2H，m)，1.59-1.62(2H，m)，1.82-1.86(2H，m)，2.00-2.05(2H，m)，2.21(2H，t，J＝7.3Hz)，2.62-2.65(1H，m)，2.94-2.97(2H，m)，5.39(1H，s)，7.26(1H，s)，7.40(1H，d，J＝6.6Hz)，7.58(1H，dd，J＝9.0Hz和6.6Hz)，7.91(1H，d，J＝9.0Hz)，9.77(1H，brs)，12.18(1H，brs)。
实施例354-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(1-异丙基哌啶-4-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶以与实施例3相同的方法，从4-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(哌啶-4-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶和丙酮制备标题化合物。
MP260℃。
MS(EI)389(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.22(6H，d，J＝7.3Hz)，1.82-3.42(10H，m)，5.40(1H，s)，7.27(1H，s)，7.42(1H，d，J＝6.6Hz)，7.59(1H，dd，J＝9.0Hz和6.6Hz)，7.92(1H，d，J＝9.0Hz)，9.66(1H，brs)，12.22(1H，brs)。
实施例364-(2-溴-3-氰基苯基)-6-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)-5-氰基-4，7-二氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶以与实施例1相同的方法，从4-哌啶甲酸乙酯、2-溴-3-氰基苯甲醛和3-氨基吡唑制备标题化合物。
MP＞270℃。
元素分析，计算值C24H25BrN6O2C，56.59；H，4.95；N，16.50。
发现值C，56.47；H，4.87；N，16.52。
MS(EI)509(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.41(9H，s)，1.59-1.66(2H，m)，1.85-1.90(2H，m)，2.65-2.82(3H，m)，4.05-4.07(2H，m)，5.47(1H，s)，7.33(1H，s)，7.56-7.60(2H，m)，7.84(1H，d，J＝7.3Hz)，9.81(1H，brs)，12.26(1H，brs)。
实施例374-(2-溴-3-氰基苯基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(哌啶-4-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶以与实施例2相同的方法，从4-(2-溴-3-氰基苯基)-6-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)-5-氰基-4，7-二氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶制备标题化合物。
MP＞270℃。
MS(EI)409(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.53-1.56(2H，m)，1.83-1.87(2H，m)，2.46-2.50(3H，m)，2.71-2.74(1H，m)，3.00-3.04(1H，m)，5.45(1H，s)，7.32(1H，s)，7.56-7.58(2H，m)，7.81(1H，d，J＝7.3Hz)，9.74(1H，brs)，12.26(1H，brs)。
实施例384-(2-溴-3-氰基苯基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(1-甲基哌啶-4-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶以与实施例3相同的方法，从4-(2-溴-3-氰基苯基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(哌啶-4-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶制备标题化合物。
MP＞270℃。
MS(EI)423(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.65-1.71(2H，m)，2.02-2.08(3H，m)，2.29(3H，s)，2.48-2.52(1H，m)，1.66-1.69(1H，m)，2.95-2.98(2H，m)，5.50(1H，s)，7.34(1H，s)，7.55-7.57(2H，m)，7.83(1H，d，J＝7.3Hz)，9.83(1H，brs)，12.32(1H，brs)。
实施例394-(2-溴-3-氰基苯基)-6-(1-叔丁氧基羰基哌啶-3-基)-5-氰基-4，7-二氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶以与实施例1相同的方法，从3-哌啶甲酸乙酯、2-溴-3-氰基苯甲醛和3-氨基吡唑制备标题化合物。
MP238℃。
元素分析，计算值C24H25BrN6O2C，56.56；H，4.95；N，16.50。
发现值C，56.49；H，4.85；N，16.50。
MS(EI)509(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.37和1.39(9H，s)，1.68-2.06(4H，m)，2.65-2.75(2H，m)，3.30-3.32(1H，m)，3.94-3.97(2H，m)，5.47和5.49(1H，s)，7.34(1H，s)，7.58-7.61(2H，m)，7.82-7.86(1H，m)，9.89(1H，brs)，12.31(1H，brs)。
实施例404-(2-溴-3-氰基苯基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(哌啶-3-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶三氟乙酸盐以与实施例21相同的方法，从4-(2-溴-3-氰基苯基)-6-(1-叔丁氧基羰基哌啶-3-基)-5-氰基-4，7-二氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶制备标题化合物。
MP225℃。
元素分析，计算值C19H17BrN6CF3COOHC，48.20；H，3.47；N，16.06。
发现值C，47.98；H，3.52；N，15.97。
MS(EI)409(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.68-1.98(4H，m)，2.65-2.68(1H，m)，3.21-3.33(4H，m)，5.50(1H，s)，7.35(1H，s)，7.55-7.66(2H，m)，7.84-7.87(1H，m)，8.54(1H，br)，8.96(1H，br)，9.96(1H，brs)，12.36(1H，br)。
实施例414-(2-溴-3-氰基苯基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(1-甲基哌啶-3-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶以与实施例3相同的方法，从4-(2-溴-3-氰基苯基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(哌啶-3-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶三氟乙酸盐制备标题化合物。
MP174℃。
MS(EI)423(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.54-1.78(4H，m)，2.18-2.20(1H，m)，2.20(3H，s)，2.55-2.58(2H，m)，2.94-2.96(1H，m)，3.31-3.34(1H，m)，5.47(1H，s)，7.33(1H，s)，7.57-7.58(2H，m)，7.84(1H，d，J＝7.3Hz)，10.06(1H，brs)，12.29(1H，brs)。
实施例424-(2-溴-3-氰基苯基)-6-(1-叔丁氧基羰基哌啶-2-基)-5-氰基-4，7-二氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶以与实施例1相同的方法，从2-哌啶甲酸乙酯、2-溴-3-氰基苯甲醛和3-氨基吡唑制备标题化合物。
MS(EI)509(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.3 5(9H，s)，1.34-1.90(6H，m)，3.48-3.52(2H，m)，4.42-4.48(1H，m)，5.43和5.46(1H，s)，7.36-7.39(1H，m)，7.53-7.57(2H，m)，7.80-7.83(1H，m)，9.68和9.82(1H，brs)，12.26(1H，brs)。
实施例434-(2-溴-3-氰基苯基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(哌啶-2-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶三氟乙酸盐以与实施例21相同的方法，从4-(2-溴-3-氰基苯基)-6-(1-叔丁氧基羰基哌啶-2-基)-5-氰基-4，7-二氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶制备标题化合物。
MP232℃。
MS(EI)409(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.27-1.98(5H，m)，2.47-2.51(2H，m)，3.12-3.18(1H，m)，4.7-4.10(1H，m)，4.50-4.57(1H，m)，7.40-7.63(3H，m)，7.79-7.82(2H，m)，8.06(1H，br)，10.93(1H，brs)，12.41(1H，brs)。
实施例444-(2-溴-3-氰基苯基)-6-(4-叔丁氧基羰基吗啉-2-基)-5-氰基-4，7-二氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶以与实施例1相同的方法，从吗啉-2-甲酸乙酯、2-溴-3-氰基苯甲醛和3-氨基-吡唑制备标题化合物。
MP219℃。
MS(EI)511(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.40(9H，s)，2.97-3.10(2H，m)，3.47-3.53(1H，m)，3.77-3.94(3H，m)，4.37-4.39(1H，m)，5.52和5.54(1H，s)，7.34-7.36(1H，m)，7.58-7.65(2H，m)，7.94-7.96(1H，m)，9.87和9.92(1H，brs)，12.33(1H，brs)。
实施例454-(2-溴-3-氰基苯基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(吗啉-2-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶三氟乙酸盐以与实施例21相同的方法，从4-(2-溴-3-氰基苯基)-6-(4-叔丁氧基羰基吗啉-2-基)-5-氰基-4，7-二氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶制备标题化合物。
MP236℃。
MS(EI)411(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)3.02-3.05(1H，m)，3.24-3.33(3H，m)，3.80-3.84(1H，m)，4.08-4.11(1H，m)，4.82-4.85(1H，m)，5.55(1H，s)，7.36(1H，s)，7.55-7.62(2H，m)，7.84-7.87(1H，m)，9.14(2H，br)，10.04-10.09(1H，brs)，12.40(1H，brs)。
实施例464-(2-溴-3-氰基苯基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(4-甲基吗啉-2-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶以与实施例3相同的方法，从4-(2-溴-3-氰基苯基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(吗啉-2-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶三氟乙酸盐制备标题化合物。
MP180℃。
MS(EI)425(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.18-2.20(1H，m)，2.20和2.21(3H，s)，2.26-2.29(1H，m)，2.58-2.62(1H，m)，2.75-2.78(1H，m)，3.58-3.62(1H，m)，3.88-3.91(1H，m)，4.48-4.50(1H，m)，5.51(1H，s)，7.35(1H，s)，7.56-7.61(2H，m)，7.84-7.86(1H，m)，9.81和9.84(1H，brs)，12.31(1H，brs)。
实施例474-(2-溴-3-氰基苯基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶以与实施例1相同的方法然后根据实施例2的方法，从1，2，3，6-四氢吡啶-4-甲酸乙酯、2-溴-3-氰基苯甲醛和3-氨基吡唑制备标题化合物。
MP226℃。
MS(EI)407(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.36-2.40(2H，m)，2.95-2.98(2H，m)，3.56-3.60(3H，m)，5.51(1H，s)，6.15(1H，s)，7.34(1H，s)，7.56-7.60(2H，m)，7.84(1H，d，J＝7.3Hz)，9.93(1H，brs)，12.32(1H，brs)。
实施例484-(2-溴-3-氰基苯基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶以与实施例3相同的方法，从4-(2-溴-3-氰基苯基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶制备标题化合物。
MP233℃。
MS(EI)421(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.31(3H，s)，2.56-2.67(4H，m)，3.00-3.03(2H，m)，5.50(1H，s)，6.10(1H，s)，7.34(1H，s)，7.58-7.60(2H，m)，7.83(1H，d，J＝7.3Hz)，9.91(1H，brs)，12.29(1H，brs)。
实施例494-(2-溴-3-氰基苯基)-6-((N-叔丁氧基羰基-N-甲基-氨基)甲基)-5-氰基-4，7-二氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶以与实施例15相同的方法，从甘氨酸乙酯盐酸盐、2-溴-3-氰基苯甲醛和3-氨基吡唑制备标题化合物。
MS(EI)469(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.39(9H，s)，2.85(3H，s)，4.15-4.18(2H，m)，5.49(1H，s)，7.37(1H，s)，7.56-7.57(2H，m)，7.83(1H，d，J＝7.3Hz)，9.78-9.93(1H，br)，12.31(1H，brs)。
实施例504-(2-溴-3-氰基苯基)-5-氰基-4，7-二氢-6-((N-甲基-氨基)甲基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶三氟乙酸盐以与实施例21相同的方法，从4-(2-溴-3-氰基-苯基)-6-((N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)甲基)-5-氰基-4，7-二氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶制备标题化合物。
MP258℃。
MS(EI)369(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)3.10(3H，s)，4.46-4.66(2H，m)，5.50(1H，s)，7.47-7.48(2H，m)，7.65(1H，s)，7.80-7.81(2H，m)，8.09(1H，br)，10.81(1H，brs)，12.38(1H，brs)。
实施例516-(1-乙酰基哌啶-4-基)-4-(2-溴-3-氰基苯基)-5-氰基-4，7-二氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶以与实施例25相同的方法，从乙酰氯、4-哌啶甲酸乙酯、2-溴-3-氰基苯甲醛和3-氨基吡唑制备标题化合物。
MP＞280℃。
MS(EI)451(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.63-1.82(3H，m)，1.98-2.00(1H，m)，2.00(3H，s)，2.49-2.51(1H，m)，2.94-3.10(2H，m)，3.89-3.91(1H，m)，4.48-4.50(1H，m)，5.47(1H，s)，7.34(1H，s)，7.56-7.58(2H，m)，7.84(1H，d，J＝7.3Hz)，9.81(1H，brs)，12.27(1H，brs)。
实施例526-(1-苯甲酰基哌啶-4-基)-4-(2-溴-3-氰基苯基)-5-氰基-4，7-二氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶以与实施例25相同的方法，从苯甲酰氯、4-哌啶甲酸乙酯、2-溴-3-氰基苯甲醛和3-氨基吡唑制备标题化合物。
MP＞280℃。
MS(FAB)514(M++1)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.64-2.04(4H，m)，2.76-2.80(1H，m)，3.05-3.10(2H，m)，3.60-3.63(1H，m)，4.62-4.65(1H，m)，5.48(1H，s)，7.34-7.58(8H，m)，7.84(1H，d，J＝7.3Hz)，9.90(1H，brs)，12.31(1H，brs)。
实施例534-(2-溴-3-氰基苯基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(1-甲磺酰基哌啶-4-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶以与实施例25相同的方法，从甲磺酰氯、4-哌啶甲酸乙酯、2-溴-3-氰基苯甲醛和3-氨基吡唑制备标题化合物。
MP＞280℃。
MS(EI)487(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.75-2.07(4H，m)，2.76-2.79(2H，m)，2.89(3H，s)，3.66-3.69(2H，m)，5.48(1H，s)，7.34(1H，s)，7.56-7.58(2H，m)，7.84(1H，d，J＝7.3Hz)，9.84(1H，brs)，12.30(1H，brs)。
实施例546-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)-4-(2-氯苯基)-5-氰基-4，7-二氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶以与实施例1相同的方法，从4-哌啶甲酸乙酯、2-氯苯甲醛和3-氨基吡唑制备标题化合物。
MP＞280℃。
元素分析，计算值C23H26ClN5O2C，62.79；H，5.96；N，15.92。
发现值C，62.81；H，5.87；N，16.01。
MS(EI)439(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.41(9H，s)，1.58-1.67(2H，m)，1.86-1.91(2H，m)，2.84-2.90(3H，m)，4.06-4.09(2H，m)，5.35(1H，s)，7.21-7.33(4H，m)，7.42(1H，d，J＝7.3Hz)，9.69(1H，brs)，12.18(1H，brs)。
实施例554-(2-氯苯基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(哌啶-4-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶以与实施例2相同的方法，从6-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)-4-(2-氯苯基)-5-氰基-4，7-二氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶制备标题化合物。
MP221℃。
MS(EI)339(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.84-1.92(2H，m)，2.10-2.16(2H，m)，2.96-3.00(3H，m)，3.30-3.40(2H，m)，5.36(1H，s)，7.22-7.33(4H，m)，7.42(1H，d，J＝7.2Hz)，8.56(1H，br)，9.76(1H，brs)，12.26(1H，brs)。
实施例564-(2-氯苯基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(1-甲基哌啶-4-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶以与实施例3相同的方法，从4-(2-氯苯基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(哌啶-4-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶三氟乙酸盐制备标题化合物。
MP＞270℃。
元素分析，计算值C19H20ClN5；C，64.49；H，5.70；N，19.79。
发现值C，64.71；H，5.68；N，19.59。
MS(EI)353(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.56-1.65(2H，m)，1.84-1.90(2H，m)，2.02-2.06(2H，m)，2.16(3H，s)，2.60-2.65(1H，m)，2.85-2.88(2H，m)，5.34(1H，s)，7.21-7.33(4H，m)，7.41(1H，d，J＝7.3Hz)，9.63(1H，brs)，12.17(1H，brs)。
实施例572-乙酰基-6-(1-乙酰基哌啶-4-基)-4-(2-氯苯基)-5-氰基-4，7-二氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶在室温下向4-(2-氯苯基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(哌啶-4-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶(1.0g)的吡啶(1.2mL)溶液中加入乙酸酐(0.42mL)，并搅拌混合物两小时。减压蒸发混合物并用甲醇洗残余物，过滤收集沉淀的晶体，得到标题化合物(0.6g)，为无色晶体。
MS(EI)423(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.58-1.70(2H，m)，1.91-1.96(1H，m)，1.99-2.00(1H，m)，2.02(3H，s)，2.51(3H，s)，2.55-2.58(1H，m)，3.11-3.18(2H，m)，3.91-3.94(1H，m)，4.49-4.52(1H，m)，5.37(1H，s)，7.32-7.37(3H，m)，7.48(1H，d，J＝7.3Hz)，7.84(1H，s)，10.24(1H，brs)。
实施例584-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(2-氧代环己烷-1-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶在室温下向2-环己酮甲酸乙酯(25g)的甲苯(200mL)溶液中加入乙二醇(10.1g)和对甲苯磺酸(2.8g)，使用迪安-斯达克(Dean-Stark)装置加热回流混合物五小时。将反应混合物冷却到室温，减压蒸除溶剂并用硅胶柱色谱法(洗脱剂正己烷∶乙酸乙酯(10∶1))纯化残余物，得到1，4-二氧杂螺[4，5]癸烷-6-甲酸乙酯(31g)，为无色油状物。在-78℃下向乙腈(7.2g)的THF(700mL)溶液中加入正丁基锂(160mmol)。然后加入1，4-二氧杂螺[4，5]癸烷-6-甲酸乙酯(31g)，并搅拌混合物一小时。用盐酸酸化之后，用乙酸乙酯萃取混合物。减压蒸除溶剂并用硅胶柱色谱法(洗脱剂正己烷∶乙酸乙酯(10∶1))纯化残余物，得到1-氰基-2-(1，4-二氧杂螺[4，5]癸烷-6-基)乙烷-2-酮(14.5g)为无色油状物。将2，1，3-苯并噁二唑-4-醛(0.8g)、3-氨基吡唑(0.5g)和1-氰基-2-(1，4-二氧杂螺[4，5]癸烷-6-基)乙烷-2-酮(1.2g)的乙腈(10mL)溶液加热回流过夜。将反应混合物冷却到室温，并过滤收集沉淀的晶体，得到4-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(1，4-二氧杂螺[4，5]癸烷-6-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶(1.3g)，为无色晶体。
在室温下向4-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(1，4-二氧杂螺[4，5]癸烷-6-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶(1.0g)的甲醇(30mL)溶液中加入4N HCl的二氧杂环己烷溶液(6.0mL)，并在60℃加热混合物两个小时。用碳酸氢钠碱化之后，用氯仿萃取混合物。减压蒸除溶剂，并用硅胶柱色谱法(洗脱剂正己烷-乙酸乙酯(1∶1))纯化残余物，得到标题化合物(20mg)，为无色晶体。
MP＞270℃。
MS(EI)360(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.74-1.80(5H，m)，2.60-2.65(3H，m)，3.31-3.35(1H，m)，5.98(1H，s)，6.92(1H，d，J＝6.6Hz)，7.39(1H，s)，7.47(1H，dd，J＝9.0Hz和6.6Hz)，7.84(1H，d，J＝9.0Hz)，9.33(1H，brs)，12.15(1H，brs)。
实施例594-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(4-氧代环己烷-1-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶以与实施例58相同的方法，从4-环己酮甲酸乙酯、2，1，3-苯并噁二唑-4-醛和3-氨基吡唑制备标题化合物。
MS(FAB)361(M++1)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.96-2.12(3H，m)，2.22-2.30(3H，m)，2.48-2.51(1H，m)，3.27-3.31(2H，m)，5.42(1H，s)，7.26(1H，s)，7.38-7.46(1H，m)，7.57-7.61(1H，m)，7.88-7.95(1H，m)，9.76(1H，brs)，12.16(1H，br)。
实施例604-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(2-氧代环戊烷-1-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶以与实施例58相同的方法，从2-环戊酮甲酸乙酯、2，1，3-苯并噁二唑-4-醛和3-氨基吡唑制备标题化合物。
MS(FAB)347(M++1)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.60-1.63(2H，m)，1.86-2.05(2H，m)，2.31-2.34(2H，m)，3.43-3.46(1H，m)，5.47(1H，s)，7.25和7.30(1H，s)，7.39-7.46(1H，m)，7.56-7.60(1H，m)，7.91-7.94(1H，m)，9.90(1H，brs)，12.20(1H，brs)。
实施例616-乙酰基甲基-4-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-5-氰基-4，7-二氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶以与实施例58相同的方法，从乙酰乙酸乙酯、2，1，3-苯并噁二唑-4-醛和3-氨基吡唑制备标题化合物。
MP200℃。
MS(FAB)321(M++1)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.22(3H，s)，3.63-3.66(2H，m)，5.48(1H，s)，7.30(1H，s)，7.47(1H，d，J＝6.6Hz)，7.61(1H，dd，J＝9.0Hz和6.6Hz)，7.94(1H，d，J＝9.0Hz)，10.00(1H，brs)，12.21(1H，brs)。
实施例624-(2-溴-3-氰基苯基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(2-氧代环己烷-1-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶以与实施例58相同的方法，从2-环己酮甲酸乙酯、2-溴-3-氰基苯甲醛和3-氨基吡唑制备标题化合物。
MP273℃。
MS(EI)422(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.72-1.81(5H，m)，2.59-2.65(3H，m)，3.30-3.32(1H，m)，5.91(1H，s)，7.05(1H，d，J＝7.3Hz)，7.40-7.43(2H，m)，7.52(1H，s)，7.74(1H，d，J＝7.3Hz)，9.33(1H，brs)，12.24(1H，brs)。
实施例636-乙酰基甲基-4-(2-溴-3-氰基苯基)-5-氰基-4，7-二氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶以与实施例58相同的方法，从乙酰乙酸乙酯、2-溴-3-氰基苯甲醛和3-氨基吡唑制备标题化合物。
MP230℃。
MS(EI)382(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.23(3H，s)，3.60-3.67(2H，m)，5.50(1H，s)，7.39(1H，s)，7.60(1H，dd，J＝7.3Hz和7.2Hz)，7.70(1H，d，J＝7.3Hz)，7.83(1H，d，J＝7.3Hz)，9.97(1H，brs)，12.29(1H，brs)。
实施例644-(2-氯苯基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(哌啶-4-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶盐酸盐在0℃下将4-(2-氯苯基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶(2.0g)加入到4N-HCl的二氧杂环己烷溶液(20mL)中，并搅拌混合物一小时。减压蒸除溶剂，并用乙醇洗残余物，过滤收集沉淀的晶体，得到标题化合物(1.2g)，为黄色晶体。
MS(EI)339(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.83-1.90(2H，m)，2.07-2.15(2H，m)，2.94-2.97(3H，m)，3.34-3.37(2H，m)，5.36(1H，s)，7.22-7.33(4H，m)，7.42(1H，d，J＝7.3Hz)，8.41(1H，br)，9.17(1H，br)，9.77(1H，brs)，12.27(1H，brs)。
实施例654-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(哌啶-4-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶盐酸盐以与实施例64相同的方法，从4-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-6-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)-5-氰基-4，7-二氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶制备标题化合物。
MP＞270℃。
元素分析，计算值C18H17N7OHClC，56.09；H，5.20；N，24.10。
发现值C，55.80；H，5.00；N，23.80。
MS(EI)347(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.82-1.85(2H，m)，2.14-2.20(2H，m)，2.93-2.99(3H，m)，3.34-3.36(2H，m)，5.40(1H，s)，7.27(1H，s)，7.43(1H，d，J＝6.6Hz)，7.58(1H，dd，J＝9.0Hz和6.6Hz)，7.92(1H，d，J＝9.0Hz)，8.44(1H，br)，9.21(1H，br)，9.87(1H，brs)，12.25(1H，brs)。
实施例664-(2-溴-3-氰基苯基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(哌啶-4-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶盐酸盐以与实施例64相同的方法，从4-(2-溴-3-氰基苯基)-6-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)-5-氰基-4，7-二氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶制备标题化合物。
MP＞270℃。
MS(EI)409(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.84-1.92(2H，m)，2.07-2.10(2H，m)，2.92-2.98(5H，m)，5.48(1H，s)，7.34(1H，s)，7.57-7.59(2H，m)，7.84(1H，dd，J＝7.3Hz和7.2Hz)，8.30(1H，br)，9.04(1H，br)，9.90(1H，brs)，12.35(1H，br)。
实施例674-(2-溴-3-氰基苯基)-5-氰基-6-(1-叔丁氧基羰基吡咯烷-2-基)-4，7-二氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶以与实施例1相同的方法，从1-叔丁氧基羰基吡咯烷-2-甲酸乙酯、2-溴-3-氰基苯甲醛和3-氨基吡唑制备标题化合物。
MS(EI)495(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.47(9H，s)，1.82-1.97(4H，m)，2.31(1H，m)，3.50(1H，m)，4.53(1H，m)，5.47(1H，s)，7.51-7.91(4H，m)，9.83(1H，m)，12.26(1H，s)。
实施例684-(2-溴-3-氰基苯基)-5-氰基-6-(吡咯烷-2-基)-4，7-二氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶以与实施例2相同的方法，从4-(2-溴-3-氰基苯基)-5-氰基-6-(1-叔丁氧基羰基吡咯烷-2-基)-4，7-二氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶制备标题化合物。
MP＞240℃。
MS(EI)395(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.39-1.55(1H，m)，1.97(2H，m)，2.30(1H，m)，3.32(2H，m)，4.10-4.28(1H，m)，5.41(1H，s)，6.52(1H，s)，7.34-7.47(2H，m)，7.70(1H，dd，J＝8.3Hz和9.0Hz)，11.89(1H，brs)。
实施例694-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-6-(1-叔丁氧基羰基吡咯烷-2-基)-5-氰基-4，7-二氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶以与实施例1相同的方法，从1-叔丁氧基羰基吡咯烷-2-甲酸乙酯、2，1，3-苯并噁二唑-4-醛和3-氨基吡唑制备标题化合物。
MS(EI)433(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.40(9H，s)，1.78-1.89(4H，m)，2.11-2.31(1H，m)，3.72(1H，m)，4.53(1H，m)，5.40(1H，s)，7.26(1H，s)，7.30-7.40(1H，m)，7.58(1H，dd，J＝6.4Hz和9.6Hz)，7.91(1H，d，J＝9.6Hz)，9.86(1H，s)，12.16(1H，s)。
实施例704-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(吡咯烷-2-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶以与实施例2相同的方法，从4-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-6-(1-叔丁氧基羰基吡咯烷-2-基)-5-氰基-4，7-二氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶制备标题化合物。
MP＞240℃。
MS(EI)333(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.41-1.46(1H，m)，1.97-2.14(4H，m)，3.72(1H，m)，4.11-4.32(1H，m)，5.52(1H，s)，7.00(1H，s)，7.26(1H，s)，7.30-7.42(1H，m)，7.58(1H，dd，J＝6.4Hz和9.6Hz)，7.91(1H，d，J＝9.3Hz)，11.87(1H，s)。
实施例716-(1-叔丁氧基羰基吡咯烷-2-基)-4-(2-氯苯基)-5-氰基-4，7-二氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶以与实施例1相同的方法，从1-叔丁氧基羰基吡咯烷-2-甲酸乙酯、2-氯苯甲醛和3-氨基吡唑制备标题化合物。
MS(EI)425(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.36(9H，s)，1.86(4H，m)，2.32(1H，m)，3.54(1H，m)，4.57(1H，m)，5.38(1H，s)，7.23-7.27(4H，m)，7.42(1H，d，J＝7.6Hz)，9.68(1H，s)，12.17(1H，s)。
实施例726-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)-5-氰基-4，7-二氢-4-(2，3-(亚甲二氧基)苯基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶以与实施例1相同的方法，从1-叔丁氧基羰基哌啶-4-甲酸乙酯、2，3-(亚甲二氧基)苯甲醛和3-氨基吡唑制备标题化合物。
MS(EI)449(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.39(1H，m)，1.97-2.13(2H，m)，2.00(2H，m)，2.78-3.15(2H，m)，3.31(1H，m)，3.96(2H，s)，5.03(1H，d，J＝9.5Hz)，6.00-6.02(1H，m)，6.64(1H，d，J＝2.9Hz)，6.78(1H，d，J＝1.7Hz)，7.29(1H，s)，9.46(1H，s)，12.18(1H，s)。
实施例735-氰基-4，7-二氢-4-(2，3-(亚甲二氧基)苯基)-6-(哌啶-4-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶以与实施例2相同的方法，从6-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)-5-氰基-4，7-二氢-4-(2，3-(亚甲二氧基)苯基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶制备标题化合物。
MS(EI)390(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.27-1.88(5H，m)，2.49-2.96(5H，m)，5.02(1H，s)，6.00-6.02(2H，m)，6.66(1H，m)，6.76(2H，m)，7.27(1H，s)，9.98(1H，s)，12.14(1H，s)。
实施例744-(2-氯苯基)-5-氰基-6-苯基氨基羰基-4，7-二氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶以与实施例1相同的方法，从N-苯基草氨酸乙酯、2-氯苯甲醛和3-氨基吡唑制备标题化合物。
MS(EI)375(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)5.50(1H，s)，7.13(1H，dd，J＝7.1Hz和7.6Hz)，7.25-7.46(7H，m)，7.66(2H，dd，J＝8.3Hz)，10.4(1H，s)，10.76(1H，s)，12.3(1H，s)。
实施例754-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-5-氰基-6-苯基氨基羰基-4，7-二氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶以与实施例1相同的方法，从N-苯基草氨酸乙酯、2，1，3-苯并噁二唑-4-醛和3-氨基吡唑制备标题化合物。
MS(EI)383(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)5.59(1H，s)，7.11-7.15(1H，dd，J＝7.3Hz和7.6Hz)，7.33-7.36(3H，m)，7.51(1H，d，J＝6.6Hz)，7.63-7.68(3H，m)，7.96(1H，d，J＝9.0Hz)，10.52(1H，s)，10.76(1H，s)，12.3(1H，s)。
实施例764-(2-氯苯基)-5-氰基-4，7-二氢-6-[4-(萘-1-基)哌嗪-1-基]甲基-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶三盐酸盐以与实施例1中相同的方法从叔丁基二甲基甲硅烷基氧基乙酸乙酯、2-氯苯甲醛和3-氨基吡唑制备4-(2-氯苯基)-5-氰基-6-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基-4，7-二氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶。向4-(2-氯苯基)-5-氰基-6-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基-4，7-二氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶(20g)的四氢呋喃(200mL)溶液中加入1.0M的四丁基氟化铵的THF溶液(49.9mL)，并在室温下搅拌混合物1小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯(800mL)，并用饱和氯化钠水溶液洗得到的混合物，并用无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂，使得到的残余物从乙酸乙酯结晶，得到4-(2-氯苯基)-5-氰基-6-羟甲基-4，7-二氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶(12.7g)，为白色固体。在冰冷却下向4-(2-氯苯基)-5-氰基-6羟甲基-4，7-二氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶(12.7g)和四溴化碳(15.4g)的二氯甲烷(340mL)溶液中加入三苯膦(12.2g)的二氯甲烷(100mL)溶液，并在室温下搅拌混合物13小时。减压浓缩反应混合物，并用硅胶柱色谱法(洗脱剂正己烷-乙酸乙酯(1∶1))纯化得到的残余物，得到4-(2-氯苯基)-5-氰基-6-溴甲基-4，7-二氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶(3.84g)，为浅黄色固体。向氢化钠(60mg)的DMF(10mL)悬浮液中加入1-(萘-1-基)哌嗪(334mg)并在冰冷却下搅拌混合物30分钟。在冰冷却下向该反应混合物中加入4-(2-氯苯基)-5-氰基-6-溴甲基-4，7-二氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶(500mg)的溶液，并在冰冷却下搅拌混合物6小时。向反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液用饱和氯化钠水溶液洗并用无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂，用硅胶柱色谱法(洗脱剂乙酸乙酯-甲醇(1∶1))纯化得到的残余物。用氯化氢-甲醇处理得到的油状物，得到标题化合物(370mg)，为白色晶体。
MP203-205℃(分解)MS(EI)481(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)3.31-3.70(8H，m)，4.33(2H，m)，4.85(3H，m)，5.54(1H，s)，7.19(1H，d，J＝7.3Hz)，7.29-7.54(8H，m)，7.67(1H，d，J＝8.1Hz)，7.92(1H，d，J＝7.1Hz)，8.15(1H，d，J＝7.3Hz)，10.35(1H，s)，11.28(1H，brs)。
实施例774-(2-氯苯基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(4-甲基高哌嗪-1-基)甲基-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶二盐酸盐以与实施例76相同的方法，从4-(2-氯苯基)-5-氰基-6-溴甲基-4，7-二氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶和N-甲基高哌嗪制备标题化合物。
MP204-206℃(分解)。
MS(EI)382(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.22(2H，m)，2.78(3H，s)，3.24-4.11(12H，m)，5.48(1H，s)，7.14-7.35(4H，m)，7.45(1H，d，J＝8.0Hz)，10.17(1H，brs)，11.51(1H，brs)。
实施例78
4-(2-氯苯基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(4-苯基哌嗪-1-基)甲基-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶三盐酸盐以与实施例76相同的方法，从4-(2-氯苯基)-5-氰基-6-溴甲基-4，7-二氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶和1-苯基哌嗪制备标题化合物。
MP217-220℃(分解)。
MS(EI)430(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)3.20-4.00(9H，m)，4.27(2H，m)，5.51(1H，s)，6.86(1H，t，J＝7.1Hz)，7.01(2H，d，J＝8.0Hz)，7.24-7.39(6H，m)，7.45(1H，d，J＝9.9Hz)，9.50(1H，brs)，10.37(1H，s)，11.40(1H，brs)。
实施例794-(2-氯苯基)-5-氰基-4，7-二氢-6-邻苯二甲酰亚胺基甲基-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶在冰冷却下向4-(2-氯苯基)-5-氰基-6-溴甲基-4，7-二氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶(0.8g)的DMF(10mL)溶液中加入邻苯二甲酰亚胺钾(445mg)，并在冰冷却下搅拌混合物4小时。向反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液用饱和氯化钠水溶液洗并用无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂并用硅胶柱色谱法(洗脱剂乙酸乙酯-正己烷(2∶1))纯化残余物，得到标题化合物(285mg)，为白色晶体。
MP＞250℃。
MS(EI)416(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)4.66(2H，d，J＝2.4Hz)，5.40(1H，s)，7.24-7.45(5H，m)，7.82-7.94(4H，m)，10.04(1H，s)，12.23(1H，s)。
实施例806-乙酰基-4-(2-氯苯基)-5-氰基-4，7-二氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶以与实施例1相同的方法从2，2-二甲氧基丙酸甲酯、2-氯苯甲醛和3-氨基吡唑制备4-(2-氯苯基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(1，1-二甲氧基乙基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶。在冰冷却下向4-(2-氯苯基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(1，1-二甲氧基乙基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶(1.0g)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三氟乙酸(10mL)并在冰冷却下搅拌混合物1小时。蒸除溶剂并使得到的残余物从乙酸乙酯结晶，得到标题化合物(370mg)，为白色晶体。
MP225-228℃(分解)。
MS(EI)298(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.56(3H，s)，5.49(1H，s)，7.25-7.36(4H，m)，7.45(1H，d，J＝7.8Hz)，10.12(1H，s)，12.50(1H，brs)。
实施例816-乙酰基-4-(2-溴-3-氰基苯基)-5-氰基-4，7-二氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶以与实施例1相同的方法，从2-溴-3-氰基苯甲醛、3-氨基吡唑和2，2-二甲氧基丙酸甲酯制备标题化合物。
MP＞230℃。
MS(EI)368(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.42(3H，s)，5.54(1H，s)，7.32(1H，brs)，7.50-7.59(2H，m)，7.80(1H，dd，J＝1.7Hz和7.3Hz)，10.19(1H，s)，12.39(1H，brs)。
实施例826-乙酰基-4-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-5-氰基-4，7-二氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶以与实施例1相同的方法，从2，1，3-苯并噁二唑-4-醛、3-氨基吡唑和2，2-二甲氧基丙酸甲酯制备标题化合物。
MP230℃(分解)。
MS(EI)306(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.55(3H，s)，5.54(1H，s)，7.33(1H，s)，7.49(1H，d，J＝6.6Hz)，7.61(1H，dd，J＝6.6Hz和8.6Hz)，7.96(1H，d，J＝9.2Hz)，10.27(1H，s)，12.36(1H，brs)。
实施例836-(1-苄基-2-氧代吡咯烷-4-基)-4-(2-氯苯基)-5-氰基-4，7-二氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶以与实施例1相同的方法，从2-氯苯甲醛、3-氨基吡唑和、1-苄基-2-氧代吡咯烷-4-甲酸甲酯制备标题化合物。
MP＞230℃。
元素分析，计算值C24H20ClN5OC，67.05；H，4.69；N，16.29。
发现值C，66.86；H，4.56；N，16.31。
MS(EI)429(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.60(1H，dd，J＝9.5Hz和16.4Hz)，2.81(1H，dd，J＝10.5Hz和16.4Hz)，3.39(1H，m)，3.47(1H，m)，4.42(2H，m)，5.36(1H，s)，7.23-7.43(10H，m)，10.04(1H，s)，12.21(1H，s)。
实施例844-(2-溴-3-氰基苯基)-5-(吡啶-2-基)-4，7-二氢-6-丙基-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶在-40℃下向2-甲基吡啶(10g)的THF(75mL)溶液中加入正丁基锂(113mmol)。然后加入丁酸甲酯(15.8mL)并搅拌混合物1小时，用水猝灭混合物。用乙酸乙酯萃取混合物。减压蒸除溶剂并用硅胶柱色谱法(洗脱剂正己烷-乙酸乙酯(1∶1))纯化残余物，得到2-(2-氧代戊基)吡啶(4.8g)，为黄色油状物。将2-溴-3-氰基苯甲醛(1.5g)、梅林德伦酸(1.0g)、2-(2-氧代戊基)吡啶(1.2g)和乙酸铵(0.6g)的乙酸(7mL)溶液加热回流11小时。将反应混合物冷却到室温，减压蒸除溶剂，并用硅胶柱色谱法(洗脱剂正己烷-乙酸乙酯(1∶1))纯化残余物，使得到的残余物从乙酸乙酯结晶，得到无色晶体(520mg)。在冰冷却下向二甲基甲酰胺(384mg)的氯仿(5mL)溶液中加入三氯氧化磷(805mg)和得到的晶体(520mg)的溶液并搅拌混合物过夜。在冰冷却下，加入乙酸钠(3.4g)水溶液并搅拌混合物1小时。用乙酸乙酯萃取混合物并减压蒸除溶剂，得到油状物。用硅胶柱色谱法(洗脱剂氯仿-甲醇(9∶1))纯化得到的油状物，得到黄色固体(530mg)。向得到的固体的吡啶(10mL)溶液中加入肼(120mg)，并在加热下搅拌混合物4小时。将反应混合物冷却到室温，并减压蒸除溶剂，得到油状物。向得到的油状物中加入水，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和氯化钠水溶液洗萃取液，并用无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂并使得到的残余物从乙酸乙酯结晶，得到标题化合物(145mg)，为浅黄色结晶。
MP205-208℃(分解)。
元素分析，计算值C21H18BrN5C，60.01；H，4.32；N，16.66。
发现值C，59.83；H，4.42；N，16.26。
MS(EI)420(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)0.83(3H，t，J＝7.6Hz)，1.62(2H，m)，2.24(1H，m)，2.33(1H，m)，5.93(1H，s)，6.98(1H，dd，J＝4.9Hz和7.3Hz)，7.05(1H，d，J＝7.8Hz)，7.28(1H，m)，7.39(1H，m)，7.51-7.60(3H，m)，8.36(1H，d，J＝3.6Hz)，8.52(1H，s)，11.84(1H，s)。
实施例856-(1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基)-4-(2-氯苯基)-5-氰基-4，7-二氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶在冰冷却下向1-苄基-2-氧代吡咯烷-4-甲酸甲酯(10.9g)的THF(50mL)溶液中加入1.0M的硼烷-THF(84mL)，并使混合物回流1小时。滴加30mL的盐酸甲醇，然后回流1小时使过量的硼烷和硼络合物分解，在减压除去溶剂之后，加入另一份30mL盐酸甲醇，并使混合物再回流1小时。再次真空除去溶剂并用饱和碳酸氢钠水溶液处理残余物，并用无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂并用硅胶柱色谱法(洗脱剂正己烷-乙酸乙酯(1∶1))纯化残余物，得到1-苄基-3-吡咯烷甲酸甲酯(4.8g)，为浅黄色油状物。将1-苄基-3-吡咯烷甲酸甲酯(4.8mg)、5％钯碳(300mg)和甲酸铵(2.8g)的甲醇(50mL)-水(5mL)悬浮液回流2小时。通过硅藻土(Celite)过滤反应混合物，并减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱剂氯仿-甲醇(9∶1))纯化残余物，得到3-吡咯烷甲酸甲酯，为黄色油状物。在0℃下向3-吡咯烷甲酸甲酯(1.7g)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入二甲基氨基吡啶(161mg)和二碳酸二叔丁基酯(3.4g)并搅拌混合物13小时。减压蒸发混合物，并用硅胶柱色谱法(洗脱剂正己烷-乙酸乙酯(2∶1))纯化得到的残余物，得到1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷甲酸甲酯，为无色油状物。在-78℃下向乙腈(554mg)的THF(30mL)溶液酯加入正丁基锂(12.4mmol)。然后加入1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷甲酸甲酯(2.6g)的THF(10mL)溶液，搅拌混合物10小时，并用水猝灭反应。减压蒸发混合物，并用硅胶柱色谱法(洗脱剂正己烷-乙酸乙酯(2∶1))纯化残余物，得到1-(1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基)-2-氰基乙烷-1-酮(2.35g)，为无色油状物。将2-氯苯基醛(1.4g)、3-氨基吡唑(819mg)和1-(1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基)-2-氰基乙烷-1-酮(2.35g)的乙腈(10mL)溶液加热回流1.5小时。将反应混合物冷却到室温，并过滤收集沉淀的晶体，得到标题化合物(2.18g)，为无色晶体。
元素分析，计算值C22H24ClN5O2C，62.04；H，5.68；N，16.44。
发现值C，61.94；H，5.69；N，16.45。
MS(EI)425(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.14(9H，s)，2.07(1H，m)，2.32(1H，m)，3.29-3.58(5H，m)，5.37(1H，s)，7.22-7.34(4H，m)，7.42(1H，d，J＝8.3Hz)，9.78(1H，s)，12.20(1H，s)。
实施例864-(2-氯苯基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(吡咯烷-3-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶在室温下将6-(1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基)-4-(2-氯苯基)-5-氰基-4，7-二氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶(706mg)加入到4N-HCl的二氧杂环己烷溶液(5mL)中，并搅拌混合物2小时。减压蒸发溶剂并用乙醇-乙酸乙酯洗残余物，过滤收集沉淀的晶体，得到标题化合物(460mg)，为无色晶体。
MP210-215℃(分解)。
MS(EI)325(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.24(2H，m)，3.15(1H，m)，3.26-3.55(3H，m)，3.64(1H，m)，5.34(1H，s)，5.40(1H，brs)，7.23-7.32(4H，m)，7.43(1H，d，J＝7.3Hz)，9.38(1H，brs)，9.51(1H，brs)，9.97(1H，s)。
实施例874-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-5-(吡啶-2-基)-4，7-二氢-6-丙基-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶以与实施例84相同的方法，从2，1，3-苯并噁二唑-4-醛、梅林德伦酸、2-(2-氧代戊基)吡啶和乙酸铵制备标题化合物。
MS(EI)358(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)0.84(3H，t，J＝7.3Hz)，1.64(2H，m)，2.27(1H，m)，2.35(1H，m)，5.96(1H，s)，6.95(1H，m)，7.11-7.18(3H，m)，7.40(1H，m)，7.51(1H，m)，7.69(1H，d，J＝9.3Hz)，8.35(1H，m)，8.54(1H，s)，11.78(1H，brs)。
实施例886-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)-5-氰基-4，7-二氢-4-(2，3-二氢化茚-4-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶以与实施例1相同的方法，从4-哌啶甲酸乙酯、2，3-二氢化茚-4-甲醛和3-氨基吡唑制备标题化合物。
MS(EI)445(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.41(9H，s)，1.56-1.59(2H，m)，1.88-1.06(4H，m)，2.58-2.83(7H，m)，4.06(2H，m)，4.96(1H，s)，6.90(1H，m)，7.04-7.07(2H，m)，7.14(1H，s)，9.55(1H，s)，12.08(1H，s)。
实施例896-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)-5-氰基-4，7-二氢-4-(2，3-二氢苯并[b]呋喃-7-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶以与实施例1相同的方法，从4-哌啶甲酸乙酯、7-(2，3-二氢苯并[b]呋喃)甲醛和3-氨基吡唑制备标题化合物。
MS(EI)445(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.42(9H，s)，1.57-1.66(2H，m)，1.88(4H，m)，2.73-2.90(3H，m)，3.17(2H，m)，4.09(2H，m)，4.54(2H，m)，5.01(1H，s)，6.76(1H，m)，6.84(1H，d，J＝7.1Hz)，7.05(1H，d，J＝6.6Hz)，7.22(1H，s)，9.52(1H，s)，12.06(1H，s)。
实施例906-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)-5-氰基-4，7-二氢-4-(3，4-二氢-2H-苯并吡喃-8-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶以与实施例1相同的方法，从4-哌啶甲酸乙酯、8-(3，4-二氢-2H-苯并吡喃)甲醛和3-氨基吡唑制备标题化合物。
MS(EI)461(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.42(9H，s)，1.58-1.69(2H，m)，1.80-2.00(4H，m)，2.73-2.95(5H，m)，4.09(2H，m)，4.22(2H，m)，5.14(1H，s)，6.74(1H，m)，6.84-6.89(2H，m)，7.21(1H，s)，9.48(1H，s)，12.03(1H，s)。
实施例916-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)-4-(2-氯-3-三氟甲基苯基)-5-氰基-4，7-二氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶以与实施例1相同的方法，从4-哌啶甲酸乙酯、2-氯-3-三氟甲基苯甲醛和3-氨基吡唑制备标题化合物。
MS(EI)461(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.41(9H，s)，1.62(2H，m)，1.89(2H，m)，2.60-2.90(3H，m)，4.10(2H，m)，5.54(1H，s)，7.32(1H，s)，7.52-7.56(2H，m)，7.75(1H，d，J＝9.3Hz)，9.79(1H，s)，12.25(1H，s)。
实施例925-氰基-4，7-二氢-4-(3，4-二氢-2H-苯并吡喃-8-基)-6-(哌啶-4-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶盐酸盐以与实施例2相同的方法，从6-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)-5-氰基-4，7-二氢-4-(3，4-二氢-2H-苯并吡喃-8-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶制备标题化合物。
MS(EI)361(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.83-1.98(4H，m)，2.14(2H，m)，2.74(2H，m)，2.90-3.00(3H，m)，4.22(2H，m)，3.40-3.70(5H，m)，4.16-4.27(2H，m)，5.15(1H，s)，6.74(1H，m)，6.83-6.89(2H，m)，7.22(1H，s)，9.54(1H，s)。
实施例935-氰基-4，7-二氢-4-(2，3-二氢化茚-4-基)-6-(哌啶-4-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶盐酸盐以与实施例2相同的方法，从6-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)-5-氰基-4，7-二氢-4-(2，3-二氢化茚-4-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶制备标题化合物。
MS(EI)345(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.80-1.99(4H，m)，2.14(2H，m)，2.58(1H，m)，2.82-2.95(6H，m)，3.30-3.50(2H，m)，4.97(1H，s)，6.90(1H，m)，7.04-7.09(2H，m)，7.17(1H，s)，8.37(1H，m)，9.10(1H，m)，9.62(1H，s)，12.18(1H，brs)。
实施例945-氰基-4，7-二氢-4-(2，3-二氢化茚-4-基)-6-(1-甲基哌啶-4-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶以与实施例3相同的方法，从5-氰基-4，7-二氢-4-(2，3-二氢化茚-4-基)-6-(哌啶-4-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶盐酸盐制备标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.56(2H，m)，1.84-1.98(6H，m)，2.15(2H，m)，2.58(1H，m)，2.80-3.00(6H，m)，3.20-3.40(2H，m)，4.95(1H，s)，6.90(1H，m)，7.05-7.07(2H，m)，7.14(1H，s)，9.54(1H，brs)，12.10(1H，brs)。
实施例955-氰基-4，7-二氢-4-(3，4-二氢-2H-苯并吡喃-8-基)-6-(1-甲基哌啶-4-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶盐酸盐以与实施例3相同的方法，从5-氰基-4，7-二氢-4-(3，4-二氢-2H-苯并吡喃-8-基)-6-(哌啶-4-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶盐酸盐制备标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.90-2.00(4H，m)，2.24(2H，m)，2.73-2.75(5H，m)，2.94-3.08(3H，m)，3.40-3.48(2H，m)，4.17-4.27(2H，m)，5.15(1H，s)，6.74(1H，m)，6.84-6.89(2H，m)，7.22(1H，s)，9.58(1H，s)，9.80(1H，m)，12.15(1H，s)。
实施例964-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(1-甲磺酰基哌啶-2-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶以与实施例25相同的方法，从甲磺酰氯、2-哌啶甲酸乙酯、2，1，3-苯并噁二唑-4-醛和3-氨基吡唑制备标题化合物。
MS(EI)425(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.20-2.07(7H，m)，2.95和2.98(3H，s)，2.98-3.17(1H，m)，3.63-3.68(1H，m)，5.40和5.52(1H，s)，7.24和7.27(1H，s)，7.41-7.63(2H，m)，7.90-7.93(1H，m)，9.80和9.82(1H，brs)，12.16(1H，brs)。
实施例974-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(1-甲基哌啶-4-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶盐酸盐以与实施例64相同的方法，从4-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(1-甲基哌啶-4-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶制备标题化合物。
MS(EI)361(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.86-1.90(2H，m)，2.24-2.27(2H，m)，2.48(3H，s)，2.72-2.75(2H，m)，2.94-2.98(2H，m)，3.20-3.33(1H，br)，3.44-3.47(1H，m)，5.40(1H，s)，7.28(1H，s)，7.44(1H，d，J＝6.6Hz)，7.59(1H，dd，J＝9.0Hz和6.6Hz)，7.93(1H，d，J＝9.0Hz)，9.92(1H，brs)，12.26(1H，brs)。
实施例984-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(1，2-二氢-1-甲基-2-氧代吡啶-4-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶以与实施例1相同的方法，从1，2-二氢-1-甲基-2-氧代吡啶-4-甲酸乙酯、2，1，3-苯并噁二唑-4-醛和3-氨基吡唑制备标题化合物。
MS(EI)371(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)3.46(3H，s)，5.42(1H，s)，6.34(1H，d，J＝7.2Hz)，6.56(1H，s)，7.33(1H，s)，7.52(1H，d，J＝7.2Hz)，7.61(1H，dd，J＝9.0Hz和6.6Hz)，7.80(1H，d，J＝6.6Hz)，7.95(1H，d，J＝9.0Hz)，10.33(1H，brs)，12.29(1H，brs)。
实施例994-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶盐酸盐以与实施例1和实施例2相同的方法，从1，2，3，4-四氢吡啶-3-甲酸乙酯、2，1，3-苯并噁二唑-4-醛和3-氨基吡唑制备标题化合物。
MS(EI)345(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.42-2.44(2H，m)，3.11-3.14(2H，m)，3.84-3.87(2H，m)，4.39(1H，br)，5.46(1H，s)，6.36(1H，s)，7.30(1H，s)，7.49(1H，d，J＝6.6Hz)，7.56(1H，dd，J＝9.0Hz和6.6Hz)，7.94(1H，d，J＝9.0Hz)，9.39(2H，br)，10.06(1H，brs)。
实施例1004-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(1-甲基-1，4，5，6-四氢吡啶-3-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶以与实施例3相同的方法，从4-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(1，4，5，6-四氢吡啶-3-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶制备标题化合物。
MS(EI)359(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.18-2.20(2H，m)，2.43-2.47(2H，m)，3.02-3.11(2H，m)，5.43(1H，s)，6.11(1H，s)，7.26(1H，s)，7.43(1H，d，J＝6.6Hz)，7.59(1H，dd，J＝9.0Hz和6.6Hz)，7.92(1H，d，J＝9.0Hz)，9.87(1H，brs)，12.16(1H，brs)。
实施例101
4-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(1-(甲基氨基)乙基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶2盐酸盐以与实施例15和实施例2相同的方法，从2-甲基甘氨酸乙酯、2，1，3-苯并噁二唑-4-醛和3-氨基吡唑制备标题化合物。
MS(EI)321(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.56(3H，d，J＝6.8Hz)，3.07(3H，s)，4.59-4.68(3H，m)，5.66(1H，s)，7.29(1H，d，J＝6.6Hz)，7.44(1H，s)，7.52(1H，dd，J＝9.0Hz和6.6Hz)，7.87(1H，d，J＝9.0Hz)，8.22(1H，br)，8.44(1H，br)，10.95(1H，brs)。
实施例1024-(2-溴-3-氰基苯基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(1，2-二氢-1-甲基-2-氧代吡啶-4-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶以与实施例1相同的方法，从1，2-二氢-1-甲基-2-氧代吡啶-4-甲酸乙酯、2-溴-3-氰基苯甲醛和3-氨基吡唑制备标题化合物。
MS(EI)433(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)3.46(3H，s)，5.35(1H，s)，6.37(1H，d，J＝7.2Hz)，6.61(1H，s)，7.38(1H，s)，7.60(1H，dd，J＝7.3Hz和7.2Hz)，7.72-7.86(3H，m)，10.31(1H，brs)，12.37(1H，brs)。
实施例1034-(2-溴-3-氰基苯基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(4-(甲基氨基)环己基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶2盐酸盐以与实施例15和实施例2相同的方法，从4-氨基环己烷甲酸乙酯、2-溴-3-氰基苯甲醛和3-氨基吡唑制备标题化合物。
MS(EI)436(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.39(2H，m)，1.80-1.90(4H，m)，2.15-2.16(2H，m)，2.84-2.86(1H，m)，3.14-3.16(1H，m)，4.20(2H，br)，5.46(1H，s)，7.33(1H，s)，7.56-7.57(2H，m)，7.82(1H，d，J＝7.3Hz)，8.98(2H，br)，9.80(1H，brs)。
实施例104
4-(2-溴-3-氰基苯基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶2盐酸盐以与实施例1和实施例2相同的方法，从1，2，5，6-四氢吡啶-3-甲酸乙酯、2-溴-3-氰基苯甲醛和3-氨基吡唑制备标题化合物。
MS(EI)407(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.43-2.44(2H，m)，3.13-3.15(2H，m)，3.70-3.72(2H，br)，3.86-3.88(2H，m)，5.54(1H，s)，6.41(1H，s)，7.36(1H，s)，7.58(1H，dd，J＝7.3Hz和7.2Hz)，7.84(1H，d，J＝7.3Hz)，7.86(1H，d，J＝7.3Hz)，9.32(2H，br)，10.03(1H，brs)。
实施例1054-(2-溴-3-氰基苯基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(4-(二甲基氨基)环己基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶以与实施例3相同的方法，从4-(2-溴-3-氰基苯基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(4-(甲基氨基)环己基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶制备标题化合物。
MS(EI)450(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.26-1.29(2H，m)，1.76-1.93(6H，m)，2.27(6H，s)，2.34-2.36(1H，m)，2.63-2.66(1H，m)，5.45(1H，s)，7.33(1H，s)，7.56-7.60(2H，m)，7.82(1H，d，J＝7.3Hz)，9.74(1H，brs)，12.27(1H，s)。
实施例1064-(2-溴-3-氰基苯基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(1-甲基-1，4，5，6-四氢吡啶-3-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶以与实施例3相同的方法，从4-(2-溴-3-氰基苯基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(1，4，5，6-四氢吡啶-3-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶制备标题化合物。
MS(EI)420(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.21-2.22(2H，m)，2.28(3H，s)，2.48-2.49(2H，m)，3.08-3.12(2H，m)，5.49(1H，s)，6.15(1H，s)，7.33(1H，s)，7.56-7.61(2H，m)，7.84(1H，dd，J＝7.3Hz和7.2Hz)，9.87(1H，brs)，12.26(1H，brs)。
实施例1076-(外型-2-氮杂双环[2，2，2]辛烷-6-基)-4-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-5-氰基-4，7-二氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶2盐酸盐以与实施例1和实施例2相同的方法，从外型-2-氮杂双环[2，2，2]辛烷-6-甲酸乙酯、2，1，3-苯并噁二唑-4-醛和3-氨基吡唑制备标题化合物。
MS(EI)373(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.53-1.55(1H，m)，1.75-1.77(1H，m)，1.89-2.06(4H，m)，2.21-2.23(1H，m)，3.07-3.10(2H，m)，3.43-3.48(4H，m)，5.39-5.43(1H，s)，7.26-7.28(1H，m)，7.44-7.47(1H，m)，7.57-7.61(1H，m)，7.93-7.95(1H，m)，8.87-9.03(1H，br)，9.46-9.52(1H，br)，9.73和9.80(1H，brs)。
实施例1086-(内型-2-氮杂双环[2，2，2]辛烷-6-基)-4-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-5-氰基-4，7-二氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶2盐酸盐以与实施例1和实施例2相同的方法，从内型-2-氮杂双环[2，2，2]辛烷-6-甲酸乙酯、2，1，3-苯并噁二唑-4-醛和3-氨基吡唑制备标题化合物。
MS(EI)373(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.67-1.73(3H，m)，2.03-2.13(4H，m)，3.04-3.06(1H，m)，3.34-3.57(5H，m)，5.49(1H，s)，7.30(1H，s)，7.50-7.51(1H，m)，7.58-7.60(1H，m)，7.92-7.94(1H，m)，8.07(1H，br)，9.79(1H，br)，9.89(1H，br)。
实施例1094-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(外型-2-甲基-2-氮杂双环[2，2，2]辛烷-6-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶以与实施例3相同的方法，从6-(外型-2-氮杂双环[2，2，2]辛烷-6-基)-4-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-5-氰基-4，7-二氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶制备标题化合物。
MS(EI)387(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.43-1.44(1H，m)，1.70-1.90(5H，m)，2.11-2.13(1H，m)，2.38-2.46(4H，m)，3.00-3.02(1H，m)，3.32-3.36(2H，m)，5.38和5.40(1H，s)，7.25-7.27(1H，m)，7.38-7.42(1H，m)，7.56-7.61(1H，m)，7.90-7.93(1H，m)，9.73(1H，br)，12.23(1H，br)。
实施例1104-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-4，7-二氢-5-乙氧基羰基-6-(哌啶-4-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶2氢溴酸盐使2，1，3-苯并噁二唑-4-醛(3.0g)、梅林德伦酸(3.0g)、3-酮-3-(1-苄基羰基哌啶-4-基)丙酸乙酯(6.8g)和乙酸铵(1.8g)的乙酸(20mL)溶液在回流下搅拌12小时。将反应混合物冷却到室温，减压蒸除溶剂，得到无色晶体(4.7g)。在冰冷却下向二甲基甲酰胺(2.7g)的氯仿(10mL)溶液中加入三氯氧化磷(3.4mL)以及得到的无色晶体(4.7g)的氯仿(10mL)溶液，并搅拌混合物过夜。在冰冷却下，加入乙酸钠(37.8g)水溶液，并搅拌混合物一小时。用氯仿萃取反应混合物，并减压蒸除溶剂，得到油状物。用硅胶柱色谱法(洗脱剂正己烷-乙酸乙酯(8∶2))纯化得到的油状物，得到无色晶体。向得到的无色晶体的吡啶(20mL)溶液中加入肼(1.4g)，并在加热下搅拌混合物3小时。将反应混合物冷却到室温，减压蒸除溶剂，得到油状物。用硅胶柱色谱法(洗脱剂正己烷-乙酸乙酯(1∶1))纯化油状物，得到标题化合物(840mg)，为无色晶体。向得到的无色晶体的乙酸(10mL)溶液中加入HBr-AcOH溶液(10mL)，并搅拌混合物3小时。减压蒸除溶剂，得到无色晶体。将晶体从EtOH重结晶，得到标题化合物(630mg)，为无色晶体。
MS(EI)394(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)0.77(3H，t，J＝7.3Hz)，1.80-2.16(4H，m)，2.90-2.93(2H，m)，3.40-3.43(2H，m)，3.80(2H，q，J＝7.3Hz)，4.12-4.15(1H，m)，4.50(2H，br)，5.67(1H，s)，7.17(1H，d，J＝6.6Hz)，7.26(1H，s)，7.51(1H，dd，J＝9.0Hz和6.6Hz)，7.79(1H，d，J＝9.0Hz)，8.10(1H，br)，8.74(1H，br)，9.38(1H，brs)。
实施例1114-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(内型-2-甲基-2-氮杂双环[2，2，2]辛烷-6-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶以与实施例3相同的方法，从6-(内型-2-氮杂双环[2，2，2]辛烷-6-基)-4-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-5-氰基-4，7-二氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶制备标题化合物。
MS(EI)387(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.43-1.47(2H，m)，1.60-1.64(2H，m)，1.81-1.82(1H，m)，1.79-2.06(2H，m)，2.24-2.26(1H，m)，2.36(3H，s)，2.76-2.80(2H，m)，3.19-3.22(1H，m)，5.43(1H，s)，7.25(1H，s)，7.42-7.46(1H，m)，7.57-7.60(1H，m)，7.90-7.94(1H，m)，10.79(1H，brs)，12.16(1H，brs)。
实施例1124-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-4，7-二氢-5-乙氧基羰基-6-(1-甲基哌啶-4-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶2盐酸盐以与实施例3相同的方法，从4-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-4，7-二氢-5-乙氧基羰基-6-(哌啶-4-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶制备标题化合物。
MS(EI)408(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)0.75(3H，t，J＝7.3Hz)，1.55-1.56(1H，m)，1.71-1.73(1H，m)，1.87-2.06(4H，m)，2.17(3H，s)，2.84-2.87(2H，m)，3.78(2H，q，J＝7.3Hz)，3.93-3.96(1H，m)，5.68(1H，s)，7.12(1H，d，J＝6.6Hz)，7.22(1H，s)，7.49(1H，dd，J＝9.0Hz和6.6Hz)，7.77(1H，d，J＝9.0Hz)，9.32(1H，brs)，12.06(1H，brs)。
实施例1134-(2-溴苯基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(哌啶-4-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶盐酸盐以与实施例1和实施例2相同的方法，从3-哌啶甲酸乙酯、2-溴苯甲醛和3-氨基吡唑制备标题化合物。
MS(EI)383(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.85-1.93(2H，m)，2.14-2.20(2H，m)，2.94-2.98(2H，m)，3.32-3.36(3H，m)，5.36(1H，s)，7.16(1H，dd，J＝7.3Hz和7.2Hz)，7.23-7.27(2H，m)，7.35(1H，dd，J＝7.3Hz和7.2Hz)，7.59(1H，d，J＝7.3Hz)，8.41(1H，br)，9.14(1H，br)，9.73(1H，brs)，12.21(1H，brs)。
实施例1145-氰基-4，7-二氢-4-(2-甲氧基苯基)-6-(哌啶-4-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶盐酸盐以与实施例1和实施例2相同的方法，从3-哌啶甲酸乙酯、2-甲氧基苯甲醛和3-氨基吡唑制备标题化合物。
MS(EI)335(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.87-1.95(2H，m)，2.14-2.20(2H，m)，2.94-3.03(3H，m)，3.32-3.36(2H，m)，3.82(3H，s)，5.21(1H，s)，6.88(1H，dd，J＝7.3Hz和7.2Hz)，6.99(1H，d，J＝7.3Hz)，7.05(1H，d，J＝7.3Hz)，7.15-7.20(2H，m)，8.44(1H，br)，9.17(1H，br)，9.53(1H，brs)，12.11(1H，brs)。
实施例1155-氰基-4-(2，3-二氯苯基)-4，7-二氢-6-(哌啶-4-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶盐酸盐以与实施例1和实施例2相同的方法，从3-哌啶甲酸乙酯、2，3-二氯苯甲醛和3-氨基吡唑制备标题化合物。
MS(EI)373(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.84-1.90(2H，m)，2.16-2.20(2H，m)，2.94-3.00(3H，m)，3.32-3.38(2H，m)，5.44(1H，s)，7.24-7.36(3H，m)，7.56(1H，d，J＝7.3Hz)，8.52(1H，br)，9.24(1H，br)，9.79(1H，brs)，12.29(1H，brs)。
实施例116
4-(2-溴苯基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(1-甲基哌啶-4-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶以与实施例3相同的方法，从4-(2-溴苯基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(哌啶-4-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶制备标题化合物。
MS(EI)397(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.56-1.63(2H，m)，1.85-1.90(2H，m)，2.01-2.06(2H，m)，2.17(3H，s)，2.62-2.65(1H，m)，2.87-2.89(2H，m)，5.34(1H，s)，7.14-7.26(3H，m)，7.36(1H，dd，J＝7.3Hz和7.2Hz)，7.60(1H，d，J＝7.3Hz)，9.60(1H，brs)，12.16(1H，brs)。
实施例1175-氰基-4，7-二氢-4-(2-甲氧基苯基)-6-(1-甲基哌啶-4-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶以与实施例3相同的方法，从5-氰基-4，7-二氢-4-(2-甲氧基苯基)-6-(哌啶-4-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶制备标题化合物。
MS(EI)349(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.56-1.66(2H，m)，1.86-1.92(2H，m)，2.01-2.04(2H，m)，2.17(3H，s)，2.64-2.67(1H，m)，2.86-2.88(2H，m)，3.84(3H，s)，5.20(1H，s)，6.90(1H，dd，J＝7.3Hz和7.2Hz)，6.98(1H，d，J＝7.3Hz)，7.05(1H，d，J＝7.3Hz)，7.16-7.19(2H，m)，9.41(1H，brs)，12.01(1H，brs)。
实施例1185-氰基-4-(2，3-二氯苯基)-4，7-二氢-6-(1-甲基哌啶-4-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶以与实施例3相同的方法，从5-氰基-4-(2，3-二氯苯基)-4，7-二氢-6-(哌啶-4-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶盐酸盐制备标题化合物。
MS(EI)387(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)0.57-1.65(2H，m)，1.85-1.90(2H，m)，2.01-2.06(2H，m)，2.17(3H，s)，2.59-2.66(1H，m)，2.86-2.89(2H，m)，5.43(1H，s)，7.23(1H，d，J＝7.3Hz)，7.29(1H，s)，7.35(1H，dd，J＝7.3Hz和7.2Hz)，7.51(1H，d，J＝7.3Hz)，9.65(1H，brs)，12.18(1H，brs)。
实施例1195-氰基-4，7-二氢-4-(2-氟苯基)-6-(哌啶-4-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶盐酸盐以与实施例1和实施例2相同的方法，从3-哌啶甲酸乙酯、2-氟苯甲醛和3-氨基吡唑制备标题化合物。
MS(EI)323(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.85-1.89(2H，m)，2.12-2.20(2H，m)，2.90-2.98(3H，m)，3.33-3.39(2H，m)，5.20(1H，s)，7.14-7.28(5H，m)，8.37(1H，br)，9.09(1H，br)，9.66(1H，brs)，12.23(1H，brs)。
实施例1205-氰基-4-(2，3-二氟苯基)-4，7-二氢-6-(哌啶-4-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶盐酸盐以与实施例1和实施例2相同的方法，从3-哌啶甲酸乙酯、2，3-二氟苯甲醛和3-氨基吡唑制备标题化合物。
MS(EI)341(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.84-1.88(2H，m)，2.14-2.19(2H，m)，2.95-3.00(3H，m)，3.33-3.38(2H，m)，5.26(1H，s)，7.03(1H，d，J＝7.3Hz)，7.18(1H，dd，J＝7.3Hz和7.2Hz)，7.26-7.31(2H，m)，8.80(2H，br)，9.74(1H，brs)，12.29(1H，brs)。
实施例1215-氰基-4-(2，6-二氟苯基)-4，7-二氢-6-(哌啶-4-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶盐酸盐以与实施例1和实施例2相同的方法，从3-哌啶甲酸乙酯、2，6-二氟苯甲醛和3-氨基吡唑制备标题化合物。
MS(EI)341(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.76-1.84(2H，m)，2.13-2.18(2H，m)，2.91-2.95(3H，m)，3.28-3.30(2H，m)，5.35(1H，s)，7.02-7.07(2H，m)，7.31-7.38(2H，m)，8.77(2H，br)，9.68(1H，brs)，12.22(1H，brs)。
实施例1225-氰基-4，7-二氢-4-(2-甲硫基苯基)-6-(哌啶-4-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶2盐酸盐以与实施例1和实施例2相同的方法，从3-哌啶甲酸乙酯、2-甲硫基苯甲醛和3-氨基吡唑制备标题化合物。
MS(EI)351(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.86-1.93(2H，m)，2.17-2.23(2H，m)，2.50(3H，s)，2.95-3.00(3H，m)，3.36-3.40(4H，m)，5.36(1H，s)，7.14-7.33(5H，m)，8.49(1H，br)，9.22(1H，br)，9.63(1H，brs)。
实施例1235-氰基-4-(2，6-二氯苯基)-4，7-二氢-6-(哌啶-4-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶盐酸盐以与实施例1和实施例2相同的方法，从3-哌啶甲酸乙酯、2，6-二氯苯甲醛和3-氨基吡唑制备标题化合物。
MS(EI)373(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.80-1.84(2H，m)，2.12-2.20(2H，m)，2.90-2.98(3H，m)，3.30-3.33(2H，m)，5.92(1H，s)，7.19(1H，s)，7.29(1H，dd，J＝7.3Hz和7.2Hz)，7.38(1H，d，J＝7.3Hz)，7.51(1H，d，J＝7.3Hz)，8.41(1H，br)，9.16(1H，br)，9.73(1H，brs)，12.18(1H，brs)。
实施例1245-氰基-4，7-二氢-6-(哌啶-4-基)-4-(2-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶2盐酸盐以与实施例1和实施例2相同的方法，从3-哌啶甲酸乙酯、2-三氟甲基苯甲醛和3-氨基吡唑制备标题化合物。
MS(EI)373(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.83-1.90(2H，m)，2.18-2.26(2H，m)，2.92-3.00(3H，m)，3.38-3.43(2H，m)，4.16(2H，br)，5.22(1H，s)，7.06(1H，s)，7.42-7.44(2H，m)，7.63-7.69(2H，m)，8.57(1H，br)，9.30(1H，br)，9.77(1H，br)。
实施例1255-氰基-4，7-二氢-4-(2-氟苯基)-6-(1-甲基哌啶-4-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶以与实施例3相同的方法，从5-氰基-4，7-二氢-4-(2-氟苯基)-6-(哌啶-4-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶盐酸盐制备标题化合物。
MS(EI)337(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.55-1.59(2H，m)，1.83-1.88(2H，m)，1.96-2.00(2H，m)，2.15(3H，s)，2.60-2.63(1H，m)，2.84-2.88(2H，m)，5.17(1H，s)，7.13-7.24(5H，m)，9.60(1H，brs)，12.18(1H，brs)。
实施例1265-氰基-4-(2，3-二氟苯基)-4，7-二氢-6-(1-甲基哌啶-4-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶以与实施例3相同的方法，从5-氰基-4-(2，3-二氟苯基)-4，7-二氢-6-(哌啶-4-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶盐酸盐制备标题化合物。
MS(EI)355(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.55-1.59(2H，m)，1.82-1.8(2H，m)，1.99-2.02(2H，m)，2.15(3H，s)，2.57-2.60(1H，m)，2.84-2.88(2H，m)，5.23(1H，s)，7.00(1H，dd，J＝7.3Hz和7.2Hz)，7.16(1H，d，J＝7.3Hz)，7.27-7.30(2H，m)，9.66(1H，brs)，12.24(1H，brs)。
实施例1275-氰基-4-(2，6-二氟苯基)-4，7-二氢-6-(1-甲基哌啶-4-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶以与实施例3相同的方法，从5-氰基-4-(2，6-二氟苯基)-4，7-二氢-6-(哌啶-4-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶盐酸盐制备标题化合物。
MS(EI)355(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.49-1.53(2H，m)，1.82-1.86(2H，m)，1.96-2.01(2H，m)，2.15(3H，s)，2.48-2.51(1H，m)，2.83-2.86(2H，m)，5.31(1H，s)，7.00-7.05(2H，m)，7.29-7.31(2H，m)，9.60(1H，brs)，12.15(1H，brs)。
实施例1285-氰基-4，7-二氢-4-(2-硝基苯基)-6-(哌啶-4-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶2盐酸盐以与实施例1和实施例2相同的方法，从3-哌啶甲酸乙酯、2-硝基苯甲醛和3-氨基吡唑制备标题化合物。
MS(EI)351(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.84-1.93(2H，m)，2.17-2.23(2H，m)，2.94-3.00(3H，m)，3.35-3.38(2H，m)，4.42(2H，br)，5.40(1H，s)，7.30(1H，s)，7.46-7.51(2H，m)，7.71(1H，dd，J＝7.3Hz和7.2Hz)，7.90(1H，d，J＝7.3Hz)，8.61(1H，br)，9.36(1H，br)，9.87(1H，brs)。
实施例1295-氰基-4，7-二氢-4-苯基-6-(哌啶-4-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶2盐酸盐以与实施例1和实施例2相同的方法，从3-哌啶甲酸乙酯、苯甲醛和3-氨基吡唑制备标题化合物。
MS(EI)305(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.81-1.89(2H，m)，2.14-2.20(2H，m)，2.90-2.96(3H，m)，3.32-3.35(2H，m)，4.20(2H，br)，4.89(1H，s)，7.17-7.22(4H，m)，7.28-7.31(2H，m)，8.58(1H，br)，9.32(1H，br)，9.65(1H，brs)。
实施例1305-氰基-4，7-二氢-6-(1-甲基哌啶-4-基)-4-(2-甲硫基苯基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶以与实施例3相同的方法，从5-氰基-4，7-二氢-4-(2-甲硫基苯基)-6-(哌啶-4-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶2盐酸盐制备标题化合物。
MS(EI)366(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.58-1.66(2H，m)，1.83-1.89(2H，m)，1.97-2.02(2H，m)，2.15(3H，s)，2.50(3H，s)，2.62-2.65(1H，m)，2.84-2.87(2H，m)，5.32(1H，s)，7.12-7.30(5H，m)，9.57(1H，brs)，12.18(1H，brs)。
实施例1315-氰基-4-(2，6-二氯苯基)-4，7-二氢-6-(1-甲基哌啶-4-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶以与实施例3相同的方法，从5-氰基-4-(2，6-二氯苯基)-4，7-二氢-6-(哌啶-4-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶盐酸盐制备标题化合物。
MS(EI)387(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.52-1.56(2H，m)，1.83-1.87(2H，m)，1.99-2.06(2H，m)，2.15(3H，s)，2.52-2.55(1H，s)，2.83-2.87(2H，m)，5.90(1H，s)，7.17(1H，s)，7.28(1H，dd，J＝7.3Hz和7.2Hz)，7.36(1H，d，J＝7.3Hz)，7.48(1H，d，J＝7.3Hz)，9.67(1H，brs)，12.12(1H，brs)。
实施例1325-氰基-4，7-二氢-6-(1-甲基哌啶-4-基)-4-(2-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶以与实施例3相同的方法，从5-氰基-4，7-二氢-6-(哌啶-4-基)-4-(2-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶2盐酸盐制备标题化合物。
MS(EI)387(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.57-1.62(2H，m)，1.83-1.86(2H，m)，1.97-2.03(2H，m)，2.16(3H，s)，2.60-2.63(1H，m)，2.84-2.87(2H，m)，5.18(1H，s)，7.05(1H，s)，7.40-7.42(2H，m)，7.62-7.68(2H，m)，9.69(1H，brs)，12.23(1H，brs)。
实施例1335-氰基-4，7-二氢-6-(1-甲基哌啶-4-基)-4-(2-硝基苯基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶以与实施例3相同的方法，从5-氰基-4，7-二氢-4-(2-硝基苯基)-6-(哌啶-4-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶2盐酸盐制备标题化合物。
MS(EI)365(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.58-1.67(2H，m)，1.86-1.90(2H，m)，1.99-2.06(2H，m)，2.16(3H，s)，2.58-2.61(1H，m)，2.86-2.90(2H，m)，5.36(1H，s)，7.26(1H，s)，7.42-7.48(2H，m)，7.69(1H，dd，J＝7.3Hz和7.2Hz)，7.88(1H，d，J＝7.3Hz)，9.72(1H，brs)，12.26(1H，brs)。
实施例1345-氰基-4，7-二氢-4-苯基-6-(1-甲基哌啶-4-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶以与实施例3相同的方法，从5-氰基-4，7-二氢-4-苯基-6-(哌啶-4-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶2盐酸盐制备标题化合物。
MS(EI)319(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.54-1.57(2H，m)，1.81-1.87(2H，m)，1.97-2.03(2H，m)，2.15(3H，s)，2.58-2.60(1H，m)，2.84-2.86(2H，m)，4.87(1H，s)，7.17-7.20(4H，m)，7.27-7.32(2H，m)，9.52(1H，brs)，12.13(1H，brs)。
实施例1355-氰基-4-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-4，7-二氢-6-丙基-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶以与实施例1相同的方法，从丁酸乙酯、2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-醛和3-氨基吡唑制备标题化合物。
MS(EI)322(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)0.93(3H，t，J＝7.3Hz)，1.63-1.68(2H，m)，2.34-2.45(2H，m)，5.16(1H，s)，7.02(1H，d，J＝7.3Hz)，7.18(1H，dd，J＝7.3Hz和7.2Hz)，7.28(1H，d，J＝7.2Hz)，9.88(1H，brs)，12.22(1H，brs)。
实施例1364-(2，1，3-苯并噻二唑-4-基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(哌啶-4-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶2盐酸盐以与实施例1和实施例2相同的方法，从3-哌啶甲酸乙酯、2，1，3-苯并噻二唑-4-醛和3-氨基吡唑制备标题化合物。
MS(EI)363(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.89-1.98(2H，m)，2.22-2.29(2H，m)，2.98-3.05(3H，m)，3.37-3.43(2H，m)，5.20(2H，br)，5.72(1H，s)，7.24(1H，s)，7.48(1H，d，J＝6.6Hz)，7.72(1H，dd，J＝9.0Hz和6.6Hz)，7.99(1H，d，J＝9.0Hz)，8.68(1H，br)，9.43(1H，br)，9.86(1H，brs)。
实施例1375-氰基-4-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-4，7-二氢-6-(哌啶-4-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶2盐酸盐以与实施例1和实施例2相同的方法，从3-哌啶甲酸乙酯，2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-醛和3-氨基吡唑制备标题化合物。
MS(EI)385(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.82-1.85(2H，m)，2.16-2.22(2H，m)，2.95-3.00(3H，m)，3.34-3.39(2H，m)，5.17(1H，s)，5.65(2H，br)，7.05(1H，d，J＝7.3Hz)，7.19(1H，dd，J＝7.3Hz和7.2Hz)，7.29(1H，d，J＝7.3Hz)，7.33(1H，s)，8.65(1H，br)，9.43(1H，br)，9.86(1H，brs)。
实施例1384-(2，1，3-苯并噻二唑-4-基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(1-甲基哌啶-4-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶以与实施例3相同的方法，从4-(2，1，3-苯并噻二唑-4-基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(哌啶-4-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶2盐酸盐制备标题化合物。
MS(EI)377(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.64-1.73(2H，m)，1.91-1.97(2H，m)，2.05-2.09(2H，m)，2.419(3H，s)，2.70-2.72(1H，m)，2.90-2.93(2H，m)，5.71(1H，s)，7.22(1H，s)，7.45(1H，d，J＝6.6Hz)，7.72(1H，dd，J＝9.0Hz和6.6Hz)，7.98(1H，d，J＝9.0Hz)，9.71(1H，brs)，12.13(1H，brs)。
实施例1395-氰基-4-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-4，7-二氢-6-(1-甲基哌啶-4-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶以与实施例3相同的方法，从5-氰基-4-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-4，7-二氢-6-(哌啶-4-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶2盐酸盐制备标题化合物。
MS(EI)399(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.5-1.58(2H，m)，1.86-1.90(2H，m)，1.99-2.03(2H，m)，2.16(3H，s)，2.59-2.62(1H，m)，2.85-2.89(2H，m)，5.15(1H，s)，7.03(1H，d，J＝7.3Hz)，7.17(1H，dd，J＝7.3Hz和7.2Hz)，7.26-7.31(2H，m)，9.71(1H，brs)，12.26(1H，brs)。
实施例1405-氰基-4-(2-氰基苯基)-4，7-二氢-6-(哌啶-4-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶2盐酸盐以与实施例1和实施例2相同的方法，从3-哌啶甲酸乙酯、2-氰基苯甲醛和3-氨基吡唑制备标题化合物。
MS(EI)330(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.86-1.90(2H，m)，2.18-2.22(2H，m)，2.92-2.98(3H，m)，3.34-3.37(2H，m)，5.10(2H，br)，5.25(1H，s)，7.27(1H，s)，7.43-7.47(2H，m)，7.68(1H，dd，J＝7.3Hz和7.2Hz)，7.82(1H，d，J＝7.3Hz)，8.61(1H，br)，9.41(1H，br)，9.93(1H，brs)。
实施例1415-氰基-4-(2-氰基苯基)-4，7-二氢-6-(1-甲基哌啶-4-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶以与实施例3相同的方法，从5-氰基-4-(2-氰基苯基)-4，7-二氢-6-(哌啶-4-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶2盐酸盐制备标题化合物。
MS(EI)344(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.58-1.63(2H，m)，1.82-1.87(2H，m)，1.98-2.06(2H，m)，2.16(3H，s)，2.59-2.61(1H，m)，2.84-2.88(2H，m)，5.23(1H，s)，7.25(1H，s)，7.39-7.46(2H，m)，7.6(1H，dd，J＝7.3Hz和7.2Hz)，7.81(1H，d，J＝7.3Hz)，9.77(1H，brs)，12.26(1H，brs)。
实施例1425-氰基-4，7-二氢-6-(哌啶-4-基)-4-(吡啶-4-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶3盐酸盐以与实施例1和实施例2相同的方法，从3-哌啶甲酸乙酯、吡啶-4-醛和3-氨基吡唑制备标题化合物。
MS(EI)306(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.86-1.92(2H，m)，2.18-2.25(2H，m)，2.93-3.00(3H，m)，3.35-3.38(2H，m)，5.41(1H，s)，6.50(3H，br)，7.42(1H，s)，7.97(2H，d，J＝6.8Hz)，8.90(1H，br)，8.93(2H，d，J＝6.8Hz)，9.60(1H，br)，10.10(1H，brs)。
实施例1435-氰基-4，7-二氢-6-(哌啶-4-基)-4-(吡啶-3-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶3盐酸盐以与实施例1和实施例2相同的方法，从3-哌啶甲酸乙酯、吡啶-3-醛和3-氨基吡唑制备标题化合物。
MS(EI)306(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.86-1.93(2H，m)，2.19-2.25(2H，m)，2.90-2.97(3H，m)，3.35-3.38(2H，m)，5.39(1H，s)，6.50(3H，br)，7.41(1H，s)，8.09(1H，dd，J＝8.2Hz和5.4Hz)，8.49(1H，d，J＝8.2Hz)，8.72(1H，br)，8.88(1H，d，J＝5.4Hz)，8.92(1H，s)，9.57(1H，br)，10.02(1H，brs)。
实施例1445-氰基-4，7-二氢-6-(1-甲基哌啶-4-基)-4-(吡啶-4-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶以与实施例3相同的方法，从5-氰基-4，7-二氢-6-(哌啶-4-基)-4-(吡啶-4-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶3盐酸盐制备标题化合物。
MS(EI)320(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.56-1.64(2H，m)，1.86-1.90(2H，m)，1.99-2.03(2H，m)，2.17(3H，s)，2.61-2.64(1H，m)，2.86-2.89(2H，m)，4.96(1H，s)，7.23(2H，d，J＝6.8Hz)，7.31(1H，s)，8.50(2H，d，J＝6.8Hz)，9.67(1H，brs)，12.25(1H，brs)。
实施例1455-氰基-4，7-二氢-6-(1-甲基哌啶-4-基)-4-(吡啶-3-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶以与实施例3相同的方法，从5-氰基-4，7-二氢-6-(哌啶-4-基)-4-(吡啶-3-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶3盐酸盐制备标题化合物。
MS(EI)320(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.57-1.60(2H，m)，1.84-1.89(2H，m)，1.99-2.05(2H，m)，2.17(3H，s)，2.58-2.61(1H，m)，2.85-2.8(2H，m)，4.98(1H，s)，7.29(1H，s)，7.35(1H，dd，J＝8.2Hz和5.4Hz)，7.55(1H，d，J＝8.2Hz)，8.42-8.45(2H，m)，9.64(1H，brs)，12.23(1H，brs)。
实施例1466-(外型-2-氮杂双环[2，2，2]辛烷-6-基)-4-(2-溴-3-氰基苯基)-5-氰基-4，7-二氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶2盐酸盐以与实施例1和实施例2相同的方法，从外型-2-氮杂双环[2，2，2]辛烷-6-甲酸乙酯、2-溴-3-氰基苯甲醛和3-氨基吡唑制备标题化合物。
MS(EI)435(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.52-1.54(1H，m)，1.74-2.18(6H，m)，3.06-3.09(2H，m)，3.50-3.52(2H，m)，3.87(2H，br)，5.51(1H，s)，7.33(1H，d，J＝7.3Hz)，7.55-7.60(2H，m)，7.84(1H，d，J＝7.3Hz)，8.97(1H，br)，9.73(1H，br)，9.78(1H，brs)。
实施例1476-(内型-2-氮杂双环[2，2，2]辛烷-6-基)-4-(2-溴-3-氰基苯基)-5-氰基-4，7-二氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶2盐酸盐以与实施例1和实施例2相同的方法，从内型-2-氮杂双环[2，2，2]辛烷-6-甲酸乙酯、2-溴-3-氰基苯甲醛和3-氨基吡唑制备标题化合物。
MS(EI)435(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.67-1.69(3H，m)，2.02-2.12(4H，m)，3.02-3.05(1H，m)，3.31-3.35(1H，m)，3.45-3.51(2H，m)，4.04(2H，br)，5.50(1H，s)，7.34(1H，s)，7.56(1H，dd，J＝7.3Hz和7.2Hz)，7.82(1H，d，J＝7.3Hz)，8.16(1H，br)，9.82(1H，br)，9.93(1H，brs)。
实施例1484-(2-溴-3-氰基苯基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(外型-2-甲基-2-氮杂双环[2，2，2]辛烷-6-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶以与实施例3相同的方法，从6-(外型-2-氮杂双环[2，2，2]辛烷-6-基)-4-(2-溴-3-氰基苯基)-5-氰基-4，7-二氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶2盐酸盐制备标题化合物。
MS(EI)449(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.42-1.45(1H，m)，1.72-1.88(5H，m)，2.06-2.09(1H，m)，2.46-2.51(4H，m)，3.04-3.07(1H，m)，3.45-3.48(2H，m)，5.48(1H，s)，7.34(1H，s)，7.57-7.60(2H，m)，7.83(1H，dd，J＝7.3Hz和7.2Hz)，9.83(1H，brs)，12.37(1H，brs)。
实施例1494-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-4，7-二氢-5-乙氧基羰基-6-丙基-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶将2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-醛(2.0g)、梅林德伦酸(1.6g)、3-酮-己酸乙酯(1.7g)和乙酸铵(0.91g)的乙酸(20mL)溶液在回流下搅拌12小时。将反应混合物冷却到室温并减压蒸除溶剂，得到无色晶体(2.4g)。在冰冷却下向二甲基甲酰胺(1.9g)的氯仿(10mL)溶液中加入三氯氧化磷(4.0g)和得到的无色晶体(2.4g)的氯仿(10mL)溶液，并搅拌混合物过夜。在冰冷却下，加入乙酸钠(27g)水溶液，并搅拌混合物一小时。用氯仿萃取反应混合物，并减压蒸除溶剂，得到油状物。用硅胶柱色谱法(洗脱剂正己烷-乙酸乙酯(8∶2))纯化得到的油状物，得到无色晶体。向得到的无色晶体的吡啶(20mL)溶液中加入肼(1.0g)，并加热搅拌混合物3小时。将反应混合物冷却到室温并减压蒸除溶剂，得到油状物。用硅胶柱色谱法(洗脱剂正己烷-乙酸乙酯(1∶1))纯化油状物，得到标题化合物(190mg)，为无色晶体。
MS(EI)391(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)0.90-0.97(6H，m)，1.58-1.64(2H，m)，2.60-2.64(1H，m)，2.83-2.86(1H，m)，3.83(2H，q，J＝7.3Hz)，5.32(1H，m)，6.86(1H，d，J＝7.3Hz)，7.03-7.11(2H，m)，7.24(1H，s)，9.61(1H，brs)，12.06(1H，brs)。
实施例1504-(2-溴-3-氰基苯基)-4，7-二氢-5-乙氧基羰基-6-(哌啶-4-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶2盐酸盐以与实施例110相同的方法，从2-溴-3-氰基苯甲醛制备标题化合物。
MS(EI)455(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)0.84(3H，t，J＝7.3Hz)，1.78-1.81(1H，m)，1.98-2.14(3H，m)，2.87-2.90(2H，m)，3.40-3.42(2H，m)，3.78(2H，q，J＝7.3Hz)，3.80-4.25(3H，m)，5.64(1H，s)，7.35(1H，s)，7.40-7.47(2H，m)，7.70(1H，d，J＝7.3Hz)，8.10(1H，br)，8.73(1H，br)，9.37(1H，brs)。
实施例1514-(2-溴-3-氰基苯基)-4，7-二氢-5-乙氧基羰基-6-(1-甲基哌啶-4-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶以与实施例3相同的方法，从4-(2-溴-3-氰基苯基)-4，7-二氢-5-乙氧基羰基-6-(哌啶-4-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶2盐酸盐制备标题化合物。
MS(EI)469(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)0.85(3H，t，J＝7.3Hz)，1.53-1.55(1H，m)，1.70-1.72(1H，m)，1.87-2.06(4H，m)，2.16(3H，s)，2.84-2.88(2H，m)，3.78(2H，q，J＝7.3Hz)，3.94-3.96(1H，m)，5.63(1H，s)，7.34-7.48(3H，m)，7.68(1H，d，J＝7.3Hz)，9.34(1H，brs)，12.16(1H，brs)。
实施例1524-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(1-甲基-2-氧代哌啶-4-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶以与实施例1相同的方法，从1-甲基-2-氧代哌啶-4-甲酸乙酯、2，1，3-苯并噁二唑-4-醛和3-氨基吡唑制备标题化合物。
MS(EI)375(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.88-1.91(1H，m)，2.26-2.33(2H，m)，2.65-2.70(1H，m)，2.82(3H，m)，3.17-3.20(1H，m)，3.31-3.36(2H，m)，5.40(1H，s)，7.29(1H，s)，7.44(1H，d，J＝6.6Hz)，7.58(1H，dd，J＝9.0Hz和6.6Hz)，7.92(1H，d，J＝9.0Hz)，9.88(1H，brs)，12.22(1H，brs)。
实施例1534-(2-溴-3-氰基苯基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(1-甲基-2-氧代哌啶-4-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶以与实施例1相同的方法，从1-甲基-2-氧代哌啶-4-甲酸乙酯、2-溴-3-氰基苯甲醛和3-氨基吡唑制备标题化合物。
MS(EI)437(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.88-1.92(1H，m)，2.25-2.36(2H，m)，2.69-2.74(1H，m)，2.84(3H，s)，3.18-3.36(3H，m)，5.50(1H，s)，7.37(1H，s)，7.59-7.62(2H，m)，7.85(1H，d，J＝7.3Hz)，9.90(1H，brs)，12.33(1H，brs)。
实施例1544-(2-氯苯基)-4，7-二氢-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-6-丙基-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶将2-氯苯甲醛(21g)、梅林德伦酸(21g)、3-酮-己酸-2-氰基乙基酯(27g)和乙酸铵(13g)的乙酸(150mL)溶液加热回流过夜。将反应混合物冷却到室温并减压蒸除溶剂，得到无色晶体(16g)。加入1N NaOH溶液(100mL)，并加热搅拌混合物3小时。将反应混合物冷却到室温，并酸化溶剂。用乙酸乙酯萃取反应混合物，并减压蒸除溶剂，得到无色晶体(9.6g)。向得到的无色晶体(1.0g)的DMF(5mL)溶液中加入肼(0.22g)和CDI(0.66g)，并搅拌混合物3小时。过滤收集沉淀的晶体，得到无色晶体(0.7g)。向得到的无色晶体(1.0g)的DMF(5mL)溶液中加入原乙酸三乙酯(3.7g)并加热混合物3小时。过滤收集沉淀的晶体，得到无色晶体(0.6g)。在冰冷却下向二甲基甲酰胺(0.55g)的氯仿(3mL)溶液中加入三氯氧化磷(1.2g)和得到的无色晶体的氯仿(6mL)溶液并搅拌混合物过夜。在冰冷却下加入乙酸钠(7.7g)水溶液，并搅拌混合物一小时。用氯仿萃取反应混合物，并减压蒸除溶剂，得到油状物。用硅胶柱色谱法(洗脱剂正己烷-乙酸乙酯(8∶2))纯化得到的油状物，得到无色晶体。向得到的无色晶体的吡啶(10mL)溶液中加入肼(0.15g)，加热搅拌混合物3小时。将反应混合物冷却到室温并减压蒸除溶剂，得到油状物。用硅胶柱色谱法(洗脱剂正己烷-乙酸乙酯(1∶1))纯化油状物，得到标题化合物(170mg)，为无色晶体。
MS(EI)356(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.00(3H，t，J＝7.3Hz)，1.67-1.74(2H，m)，2.31(3H，s)，2.70-2.83(2H，m)，5.71(1H，s)，7.07-7.12(3H，m)，7.33-7.40(2H，m)，9.49(1H，brs)，12.04(1H，brs)。
实施例1554-(2-溴-3-氰基苯基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(1-(甲基氨基)乙基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶2盐酸盐以与实施例15和实施例2相同的方法，从2-甲基甘氨酸乙酯、2-溴-3-氰基苯甲醛和3-氨基吡唑制备标题化合物。
MS(EI)384(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.49(3H，d，J＝7.3Hz)，3.09(3H，s)，4.00(2H，br)，4.60(1H，q，J＝7.3Hz)，5.53(1H，s)，7.48-7.53(2H，m)，7.64(1H，s)，7.82(1H，d，J＝7.3Hz)，8.00-8.29(2H，br)，10.97(1H，brs)。
实施例1564-(2-氯苯基)-4，7-二氢-5-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-6-丙基-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶将2-氯苯甲醛(21g)、梅林德伦酸(21g)、3-酮-己酸-2-氰基乙酯(27g)和乙酸铵(13g)的乙酸(150mL)溶液在回流下加热过夜。将反应混合物冷却到室温，减压蒸除溶剂，得到无色晶体(16g)。加入1NNaOH溶液(100mL)并加热搅拌混合物3小时。将反应混合物冷却到室温，酸化溶剂。用乙酸乙酯萃取反应混合物并减压蒸除溶剂，得到无色晶体(9.6g)。向得到的无色晶体(4.2g)的DMF(20mL)溶液中加入氨溶液(3.0g)和CDI(2.8g)，并搅拌过夜。用乙酸乙酯萃取反应混合物，并减压蒸除溶剂，得到油状物。加热残余物的N，N-二甲基乙酰胺二甲基缩醛(30mL)溶液达2小时，并减压蒸除溶剂。向残余物中加入羟胺(hydroxyammonium)(1.4g)、1N NaOH(20mL)、二氧杂环己烷(20mL)和乙酸(28mL)，并加热混合物一小时。用乙酸乙酯萃取反应混合物，并减压蒸除溶剂，得到油状物。用硅胶柱色谱法(洗脱剂正己烷-乙酸乙酯(1∶1))纯化油状物，得到无色晶体(1.3g)。在冰冷却下向二甲基甲酰胺(1.7g)的氯仿(10mL)溶液中加入三氯氧化磷(3.5g)和得到的无色晶体的氯仿(20mL)溶液并搅拌混合物过夜。在冰冷却下加入乙酸钠(23g)水溶液，并搅拌混合物一小时。用氯仿萃取反应混合物，并减压蒸除溶剂，得到油状物。用硅胶柱色谱法(洗脱剂正己烷-乙酸乙酯(8∶2))纯化得到的油状物，得到无色晶体。向得到的无色晶体的吡啶(15mL)溶液中加入肼(0.6g)，加热搅拌混合物3小时。将反应混合物冷却到室温并减压蒸除溶剂，得到油状物。用硅胶柱色谱法(洗脱剂正己烷-乙酸乙酯(1∶1))纯化油状物，得到标题化合物(500mg)，为无色晶体。
MS(EI)356(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)0.99(3H，s)，1.62(3H，t，J＝7.3Hz)，1.66-1.73(2H，m)，2.13(3H，s)，2.35-2.38(2H，m)，2.84-3.05(2H，m)，5.73(1H，s)，7.06-7.17(3H，m)，9.90(1H，brs)，12.11(1H，brs)。
实施例1574-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-4，7-二氢-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-6-丙基-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶以与实施例154相同的方法，从2，1，3-苯并噁二唑-4-醛制备标题化合物。
MS(EI)364(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.01(3H，t，J＝7.3Hz)，1.69-1.76(2H，m)，2.31(3H，s)，2.72-2.86(2H，m)，5.82(1H，s)，7.18(1H，d，J＝6.6Hz)，7.32(1H，s)，7.48(1H，dd，J＝9.0Hz和6.6Hz)，7.80(1H，d，J＝9.0Hz)，9.65(1H，brs)，12.07(1H，brs)。
实施例1584-(2-溴-3-氰基苯基)-4，7-二氢-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-6-丙基-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶以与实施例154相同的方法，从2-溴-3-氰基苯甲醛制备标题化合物。
MS(EI)425(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.00(3H，t，J＝7.3Hz)，1.66-1.73(2H，m)，2.33(3H，s)，2.74-2.78(2H，m)，5.78(1H，s)，7.40-7.47(3H，m)，7.69(1H，dd，J＝7.3Hz和7.2Hz)，9.63(1H，brs)，12.14(1H，brs)。
实施例1596-(1-氨基-1-甲基乙基)-4-(2-氯苯基)-5-氰基-4，7-二氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶盐酸盐以与实施例15和实施例2相同的方法，从2，2-二甲基甘氨酸乙酯、2-氯苯甲醛和3-氨基吡唑制备标题化合物。
实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 实施例5 实施例6 实施例7 实施例8 实施例9 实施例10实施例11 实施例12 实施例13 实施例14 实施例15实施例16 实施例17实施例18 实施例19 实施例20
实施例21 实施例22 实施例23 实施例24 实施例25 实施例26 实施例27 实施例28 实施例29 实施例30实施例31实施例32 实施例33 实施例34实施例35实施例36 实施例37 实施例38 实施例39实施例40
实施例41 实施例42 实施例43 实例例44 实施例45 实施例46实例例47 实施例48 实施例49 实施例50实施例51 实施例52 实施例53实施例54 实施例55 实施例56 实施例57实施例58 实施例59实施例60
实施例61 实施例62 实施例63 实施例64 实施例65实施例66实施例67 实施例68 实施例69 实施例70 实施例7l 实施例72 实施例73 实施例74实施例75 实施例76 实施例77 实施例78 实施例79 实施例80
实施例81实施例82实施例83 实施例84 实施例85实施例86实施例87 实施例88 实施例89实施例90实施例91 实施例92 实施例93实施例94 实施例95
实施例96 实施例97实施例98 实施例99 实施例100 实施例101实施例102实施例103 实施例104 实施例105 实施例106 实施例107 实施例108 实施例109 实施例110实施例111 实施例112 实施例113实施例114实施例115
实施例116 实施例117 实施例118 实施例119 实施例120 实施例121实施例122实施例123 实施例124 实施例125实施例126实施例127 实施例128 实施例129 实施例130 实施例131 实施例132 实施例133 实施例134 实施例135
实施例136 实施例137实施例138 实施例139 实施例140 实施例141实施例142 实施例143 实施例144实施例145 实施例146 实施例147 实施例148实施例149实施例150实施例151 实施例152 实施例153 实施例154实施例155
实施例156 实施例157 实施例158 实施例159
制剂实施例1将实施例1的化合物(0.5份)、乳糖(25份)、结晶纤维素(35份)和玉米淀粉(3份)充分混合并用由玉米淀粉(2份)制成的粘合剂捏和。使捏和的产物经过16目筛，在50℃的烘箱中干燥并通过24目筛。将如此得到的捏和的粉末、玉米淀粉(8份)、结晶纤维素(11份)和滑石(9份)彻底地混合并压缩冲压，得到每片包含0.5mg活性成分的片剂。
制剂实施例2将实施例1的化合物(1.0mg)和氯化钠(9.0mg)溶解于注射用水中，并过滤溶液以除去热原。在无菌条件下将滤液转移到安瓿中。灭菌后熔焊密封安瓿，得到包含1.0mg活性成分的注射液。
如下评价和证明本发明化合物对糖原合酶激酶-3β(GSK-3β)的作用。
试验例1GSK-3β抑制活性使CREB磷酸肽(4.6nmol)、兔GSK-3β(0.5单位)、ATP(5nmol)、[γ-32P]ATP(12.3kBq)和测试化合物在30℃的包含1％二甲亚砜的GSK-3β缓冲液(25μL)(20mmol/L Tris-HCl(pH 7.5)，10mmol/L氯化镁、5mmol/L二硫苏糖醇)中反应20分钟。将反应产物(10μL)吸附到P81离子交换纸上，用磷酸(100mmol/L)洗离子交换纸并在闪烁计数器上测量cpm。结果是，本发明的化合物表现出1nmol/L到1000nmol/L的IC50。例如，化合物的IC50值如以下表1所示。
CREB磷酸肽为Lys-Arg-Arg-Glu-Ile-Leu-Ser-Arg-Arg-Pro-Ser(P)-Tyr-Arg。
表1

试验例2在人工培养的大鼠海马神经元中的GSK-3β抑制活性在妊娠后第十八天从大鼠胚胎得到海马神经元。在培养海马神经元7天后，用淀粉样蛋白β(25-35)(20μmol/L)和测试化合物(GSK-3β抑制剂)处理神经元，并继续培养3小时，从而诱导Tau蛋白的磷酸化。在完成培养之后，使用磷酸化Tau识别抗体(通过GSK-3β磷酸化的位置)通过EIA方法测定Tau蛋白的磷酸化水平，并评价GSK-3β抑制剂对神经元的抑制作用。
试验例3在人工培养的大鼠海马神经元中对淀粉样蛋白β诱导的细胞毒性的作用在妊娠后第十八天从大鼠胚胎得到海马神经元。在培养海马神经元7天后，用淀粉样蛋白β(25-35)(20μmol/L)和测试化合物(GSK-3β抑制剂)处理神经元，并继续培养24小时，从而诱导细胞毒性(细胞内脱氢酶活性降低)。在完成培养之后，测定细胞内脱氢酶活性，并评价GSK-3β抑制剂对淀粉样蛋白β诱导的细胞毒性的作用。
试验例4在沙鼠脑局部缺血模型中的GSK-3β抑制作用将测试化合物(GSK-3β抑制剂)腹膜内注射给沙鼠，30分钟后，通过关闭所有的颈动脉(4分钟)产生局部缺血，从而诱导脑中的Tau蛋白磷酸化。在脑局部缺血三小时之后，从沙鼠脑中取得海马，并通过蛋白质印迹法使用磷酸化Tau识别抗体(通过GSK-3β磷酸化的位置)测定Tau蛋白的磷酸化水平，基于此评价GSK-3β抑制剂在沙鼠脑中的GSK-3β抑制作用。
工业实用性本发明的化合物表现出对糖原合酶激酶-3β(GSK-3β)的选择性的和强的抑制活性，并可用作药物，用于预防和/或治疗糖尿病、糖尿病并发症、神经退化病(阿尔茨海默氏病、缺血性脑血管紊乱、唐氏综合症、脑淀粉样蛋白血管病引起的脑缺血、进行性核上性麻痹、亚急性硬化性全脑炎帕金森神经功能障碍、脑炎后帕金森神经功能障碍、拳击运动员脑病、关岛型帕金森氏痴呆综合征、雷维小体疾病、皮克病、皮层基底节变性、额颞叶型痴呆症、AIDS脑病、亨廷顿氏病、和躁狂抑郁性精神病等)、脱发、乳腺癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、T细胞或B细胞白血病或病毒诱导的肿瘤，或将作为免疫增强剂。
本申请基于在日本提交的专利申请No.2002-230581，其内容以引用方式并入本文。
权利要求
1.式(I)表示的二氢吡唑并吡啶化合物，或其光学活性形式，或其可药用盐 其中R0为氢、烷基、芳烷基、酰基、环烷基、甲酰基、卤代烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、苯氧基烷基、羟基烷基、氨基羰基、烷硫基羰基、羧基烷基、环烷氧基烷基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯基磺酰基、苯基亚磺酰基、巯基烷基、烷硫基烷基、酰氧基乙酰基、酰氧基烷基、任选地具有取代基的苯基、任选地具有取代基的芳香杂环基团、任选地具有取代基的苯基烷基、或式-COOR8所示的基团(其中R8为氢、烷基、任选地具有取代基的芳基或任选地具有取代基的芳烷基)；R1为氢；R2为氢、烷基、芳烷基、酰基、环烷基、羟基、硫羟基、卤素、氨基、甲酰基、羧基、氰基、硝基、烷硫基、卤代烷基、氨基烷基、酰氨基、烷氧基、环烷氧基、苯氧基、苯基烷氧基、氨基烷氧基、烷氧基烷基、苯氧基烷基、羟基烷基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷硫基羰基、羧基烷基、环烷氧基烷基、苯硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯基磺酰基、巯基烷基、烷硫基烷基、任选地具有取代基的苯基、芳香杂环基团或苯基烷基；R3为(1)烷基或卤代烷基，(2)环烷基，(3)任选地具有取代基的苯基，(4)芳香杂环基团，(5)衍生自苯环的基团，所述苯环与饱和或不饱和的5或6元碳环稠合，(6)衍生自苯环的基团，所述苯环与包含1到3个杂原子的5到7元饱和或不饱和碳环稠合，或(7)衍生自包含1到3个杂原子的5到7元饱和或不饱和碳环的基团，所述碳环与苯环稠合，其中(2)到(7)所列的基团可具有一个或多个取代基；或选自下式(II)和(III)表示的基团 其中R6和R7各自为任选地具有取代基的苯基、或芳香杂环基团，或者，R2和R3结合形成任选地包含杂原子的环，其中所述环可与任选地具有取代基的苯环稠合；R4为烷氧基羰基，烷基羰基，烷基磺酰基，烷基亚磺酰基，苯基亚磺酰基，苯基磺酰基，二烷基氧膦基，二烷基膦酰基，任选地具有取代基的苯基，任选地具有取代基的芳香杂环基团，氰基，或硝基；以及R5为烷基，苯基氨基烷基，酰基，酰基烷基，氨基羰基，芳基氨基羰基，任选地具有取代基的4到7元饱和或不饱和杂环，具有取代基的3到7元饱和碳环，被包含1或2个氮原子的饱和或不饱和4到7元环取代的烷基，所述4到7元环可任选地具有取代基，或如式-(CRaRb)nNR11R12所示的基团，其中n为1到4的整数，Ra为氢或烷基，Rb为氢或烷基，R11为氢、烷基、烷基磺酰基、苯基磺酰基、苯基烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、苯基烷基亚磺酰基、烷氧基羰基、苯氧基羰基、苯基烷氧基羰基、烷基羰基、苯基羰基或苯基烷基羰基，以及R12为氢或烷基，条件是当R0、R1和R2各自为氢、R4为甲氧基羰基和R5为甲基时，则R3不为苯基、2-氯苯基、3-硝基苯基、4-羧基苯基或4-甲氧基羰基苯基，以及当R5为烷基时，则R4不为烷氧基羰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、苯基磺酰基、二烷基氧膦基、二烷基膦酰基、氰基或硝基。
2.权利要求1的二氢吡唑并吡啶化合物，或其光学活性形式，或其可药用盐，其中R4为烷氧基羰基、烷基羰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、苯基磺酰基、二烷基氧膦基，二烷基膦酰基、任选地具有取代基的苯基、具有取代基的芳香杂环基团、氰基或硝基，以及R5为烷基、苯基氨基烷基、酰基、酰基烷基、氨基羰基、芳基氨基羰基、任选地具有取代基的饱和或不饱和4到7元杂环、具有取代基的饱和3到7元碳环、被包含1或2个氮原子的并任选地具有取代基的饱和或不饱和4到7元环取代的烷基，或如式-(CH2)nNR11R12所示的基团，其中n为1到4的整数，R11为氢、烷基、烷基磺酰基、苯基磺酰基、苯基烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、苯基烷基亚磺酰基、烷氧基羰基、苯氧基羰基、苯基烷氧基羰基、烷基羰基、苯基羰基或苯基烷基羰基，以及R12为氢或烷基。
3.权利要求1或2的二氢吡唑并吡啶化合物，或其光学活性形式，或其可药用盐，其中R2为氢或烷基。
4.权利要求1或2的二氢吡唑并吡啶化合物，或其光学活性形式，或其可药用盐，其中R3为任选地具有1到3个取代基的苯基、萘基、2，1，3-苯并噁二唑-4-基或3，4-二氢-2H-苯并吡喃-8-基。
5.权利要求1或2的二氢吡唑并吡啶化合物，或其光学活性形式，或其可药用盐，其中R4为具有2到5个碳原子的烷氧基羰基、具有2到5个碳原子的烷基羰基、具有1到4个碳原子的烷基磺酰基或具有1到4个碳原子的烷基亚磺酰基。
6.权利要求1或2的二氢吡唑并吡啶化合物，或其光学活性形式，或其可药用盐，其中R5为如式-(CH2)nNR11R12所示的基团，其中n为1到4的整数，R11为氢、烷基或烷氧基羰基，以及R12为氢或烷基。
7.权利要求1或2的二氢吡唑并吡啶化合物，或其光学活性形式，或其可药用盐，其中R0为氢或如式-COOR8所示的基团，其中R8为烷基、任选地具有取代基的芳基或任选地具有取代基的芳烷基。
8.权利要求1或2的二氢吡唑并吡啶化合物、其互变异构体、其光学活性形式或其可药用盐，所述化合物选自(2)4-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(哌啶-4-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶、(3)4-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(1-甲基哌啶-4-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶、(11)4-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(4-甲基吗啉-2-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶、(14)4-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶、(23)4-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(4-(N，N-二甲基氨基)环己基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶、(27)6-(1-乙酰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-4-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-5-氰基-4，7-二氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶、(33)4-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(1-乙基哌啶-4-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶、(37)4-(2-溴-3-氰基苯基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(哌啶-4-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶、(38)4-(2-溴-3-氰基苯基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(1-甲基哌啶-4-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶、(41)4-(2-溴-3-氰基苯基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(1-甲基哌啶-3-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶、(46)4-(2-溴-3-氰基苯基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(4-甲基吗啉-2-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶、(48)4-(2-溴-3-氰基苯基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶、(51)6-(1-乙酰基哌啶-4-基)-4-(2-溴-3-氰基苯基)-5-氰基-4，7-二氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶、(52)6-(1-苯甲酰基哌啶-4-基)-4-(2-溴-3-氰基苯基)-5-氰基-4，7-二氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶、(53)4-(2-溴-3-氰基苯基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(1-甲磺酰基哌啶-4-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶、(59)4-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(4-氧代环己烷-1-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶、(62)4-(2-溴-3-氰基苯基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(2-氧代环己烷-1-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶、(63)6-乙酰基甲基-4-(2-溴-3-氰基苯基)-5-氰基-4，7-二氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶、(73)5-氰基-4，7-二氢-4-(2，3-(亚甲二氧基)苯基)-6-(哌啶-4-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶、(75)4-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-5-氰基-6-苯基氨基羰基-4，7-二氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶、(78)4-(2-氯苯基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(4-苯基哌嗪-1-基)甲基-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶、(81)6-乙酰基-4-(2-溴-3-氰基苯基)-5-氰基-4，7-二氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶、(82)6-乙酰基-4-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-5-氰基-4，7-二氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶、(84)4-(2-溴-3-氰基苯基)-5-(吡啶-2-基)-4，7-二氢-6-丙基-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶、(86)4-(2-氯苯基)-5-氰基-4，7-二氢-6-(吡咯烷-3-基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶、和(87)4-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-5-(吡啶-2-基)-4，7-二氢-6-丙基-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶。
9.一种药物，其包含权利要求1或2的二氢吡唑并吡啶化合物、其光学活性形式、或其可药用盐。
10.一种药物组合物，其包含权利要求1或2的二氢吡唑并吡啶化合物、其光学活性形式或其可药用盐，以及可药用添加剂。
11.一种糖原合酶激酶-3β抑制剂，其包含选自权利要求1的二氢吡唑并吡啶化合物、其光学活性形式及其可药用盐的化合物。
12.权利要求9的药物，其用于预防和/或治疗由糖原合酶激酶-3β活性过高引起的疾病。
13.权利要求9的药物，其用于预防和/或治疗神经退化病。
14.权利要求13的药物，其中所述疾病选自阿尔茨海默氏病、缺血性脑血管紊乱、唐氏综合症、脑淀粉样蛋白血管病引起的脑缺血、进行性核上性麻痹、亚急性硬化性全脑炎帕金森神经功能障碍、脑炎后帕金森神经功能障碍、拳击运动员脑病、关岛型帕金森氏痴呆综合征、雷维小体疾病、皮克病、皮层基底节变性、额颞叶型痴呆症、AIDS脑病、亨廷顿氏病和躁狂抑郁性精神病。
15.权利要求9的药物，其用于预防和/或治疗糖尿病和糖尿病并发症。
16.权利要求9的药物，其用作免疫增强剂。
17.权利要求9的药物，其用于预防和/或治疗脱发、乳腺癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、T细胞或B细胞白血病或病毒诱导的肿瘤。
全文摘要
本发明提供式(I)表示的二氢吡唑并吡啶化合物，其光学活性形式，其可药用盐及其水合物其中每个符号与说明书定义的相同。本发明的化合物表现出选择性的和强烈的对糖原合酶激酶－3β(GSK－3β)的抑制活性，并可用作药物，用于预防和/或治疗糖尿病、糖尿病并发症和神经退化病，或作为免疫增强剂。
文档编号A61P37/00GK1675209SQ0381903
公开日2005年9月28日 申请日期2003年8月1日 优先权日2002年8月7日
发明者小原利行, 福永谦二, 花野笃志 申请人:三菱制药株式会社