专利名称:外用带状贴剂的局部消炎止痛的药用组合物的制备方法
本发明涉及新的用于带状贴剂的消炎止痛的药用组合物，该组合物中含有作为主要有效成份的炎痛喜康。更准确地说，本发明涉及某些外用带状贴剂的新的局部消炎止痛的药用组合物，该组合物包括与水性粘合基质相混合的，掺有碱性试剂的，于水性分散剂中的(加或不加有机溶剂)炎痛喜康。
炎痛喜康，即，4-羟基-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物，是已知的非甾体消炎药(J.G.Lombardino在美国专利3，591，584已对此作了介绍并申请专利权)。该药物具有极好的消炎止痛作用。但是，一般非甾体消炎止痛药都有各种各样的副作用，其中包括消化道疾病。因此，在炎症症状不十分严重时，通常希望局部施用炎痛喜康。另外，对于炎痛喜康施于患有局部损伤的患者来说，局部给药也是最适宜方法。
就局部用药而言，霜剂和膏剂通常是十分方便的剂型。但是就含炎痛喜康的产品而言，施药量常常是不定的，而且一般组成都是粘性的，用药不便。另外，粘性产品在用药后常常会粘在衣服上，由此造成有效成份的丢失。
因此，本发明的一个任务就是提供一种新的更适于局部施用的含炎痛喜康的组合物。本发明的另一任务就是提高炎痛喜康的透皮吸收性。
就此而论，应该注意到在由炎痛喜康和含20～80%水份的水性粘合基质混合而成的惯用泥敷剂中，从分散剂中释放出的炎痛喜康的量并不多，这就使有效成份很难达到为取得期望的药效所必需的血药浓度。此外，炎痛喜康在水和多数普通有机溶剂中的溶解度小。尽管已知几种有机溶剂对炎痛喜康具有良好的溶解作用，但由于它们的挥发性，不能用于本发明的皮肤用药。另外，就施用炎痛喜康于局部皮肤而言，使用悬浮液或微粉剂也是很有限的，这是由于这些配方有一个共同的缺点，即，不能使足量的炎痛喜康药物透皮吸收，因而不会取得所期望的药效。
在S.Nozawa等人的美国专利4，678，666中，介绍并要求保护的一种含炎痛喜康的凝胶软膏产品，该产品是为克服前文所述的某些缺点而设计的。
按照本发明，现已完成了上述任务，并且，通过开发新的外用带状贴剂，基本上克服了前文所述的问题，该带状贴剂是以炎痛喜康为主要有效成份的消炎止痛的药用组合物。以这一方法，该药物可以迅速地透皮吸收，而且炎痛喜康的药理作用也可以保持很长的时间。
更准确地说，本发明首次提供了用于局部消炎止痛的带状贴剂之药用组合物，该组合物包括在水性分散剂(含或不含有机溶剂)中的消炎有效量的炎痛喜康;碱化剂，最好是与有机加溶剂混合;以水性粘合基质补足至总量达100%，所说组合物pH约为4.0～9.0。当使用带状贴剂时，这些配方的特征在于，在皮肤上有良好的贴合性，良好的透皮性和良好的稳定性。
本发明也包括由下述方法获得的带状贴剂产品，即将上述用于局部消炎止痛的药用组合物涂布在塑料薄膜或非织物支承物上作为底层。完成这一制备可以有两种方法，即，或是先将该组合物(底层)涂布在剥离衬料上，干燥，然后铺在聚氯乙烯(PVC)薄膜上，或者在PVC薄膜支承物上先涂布底层，继之干燥，然后再将新鲜剥离衬料铺在由此处理过的支承物上。
根据本发明的细节条件，水性粘合基质必须是在干燥状态下具有良好粘合作用的基质。适用于这些目的的粘合基质有1)由丙烯酸酯聚合物或共聚物组成的丙烯酸树脂，如丙烯酸甲酯与丙烯酸2-乙基己酯，或与亚甲基丁二酸的共聚物;2)弹性基质如天然橡胶或苯乙烯与丁二烯的共聚物，以及合成橡胶如硅橡胶;3)树脂如石油树脂，松香，氢化松香，酯胶;4)高级酯类润滑剂;如聚丁烯，液体石蜡，十四酸异丙酯。优选的水性粘合基质包括乳胶型的丙烯酸树脂。尤其是如前文所述的丙烯酸酯共聚物的丙烯酸树脂。实际上，水性粘合基质一般是构成本发明的局部消炎止痛的药用组合物的主要部分，在加入所有的其他成份之后，加入足量的该粘合剂使所说组合物总量达100%(重量)。
至于用作本发明局部消炎止痛的组合物炎痛喜康的组份，其唯一的要求是炎痛喜康浓度水平应是消炎有效量，但这并不意味着限制炎痛喜康在该组合物中的量。一般可取的浓度水平范围为约占全部组合物重量的0.1～2.0%。低于低限的量通常不足以呈现令人满意的消炎作用。但是，出于经济上的理由也没必要采用高于上限的浓度水平。
将本发明新组合物中的炎痛喜康与在水性粘合基质中的碱性试剂相混合，可以大幅度提高炎痛喜康的透皮吸收。适于这些目的的碱性试剂包括氨水，即，氢氧化铵，有机胺，像链烷醇胺，碱式氨基酸，如L-精氨酸和L-赖氨酸，以及碱金属氢氧化物，如氢氧化钠和氢氧化钾等。用于这些目的的可取的碱性试剂是链烷醇胺和氢氧化铵。可取的低级链烷醇胺包括含有1～4个碳原子的单链烷醇胺，含有2～8个碳原子的二链烷醇胺，和含有3～8个碳原子的三链烷醇胺。这种试剂的具体例子包括像单乙醇胺这样的单链烷醇胺，像二-异丙醇胺这样的二链烷醇胺，像三乙醇胺这样的三链烷醇胺等等。为获得所需要的药效，一般来说，存在于本发明的最终药用组合物中的链烷醇胺重量，无论在那个组合物中，其适宜重量比是每一份炎痛喜康加入约0.5～10份的链烷醇胺。
按照本发明的最佳实施方案，如有必要，可将已加入碱性试剂后所得混合物再进一步溶解并分散于加溶剂(如药物上可以接受的极性质子或非质子有机传递溶剂)中。用于这些目的的适宜的极性质子有机传递溶剂(或加溶剂)包括苄醇，低级亚烷基二醇，甘油，乙二醇单乙醚和聚乙二醇，而适宜的非质子有机传递溶剂包括克罗米通(crotamiton)，即N-乙基-O-丁烯甲苯胺或丁烯基-N-乙基-O-甲苯胺)和薄荷油。适用于这些目的的可取的溶剂(或加溶剂)是苄醇，低级亚烷基二醇，和克罗米通。可取的低级亚烷基二醇包括含有2～6个碳原子的二醇，如乙二醇，丙二醇，丁二醇等。一般来说，在本发明新的药用组合物中加入所说溶剂的量，其适宜的重量比是每一份炎痛喜康加入加溶剂高达约20份。对该加溶剂而言，可取的低限应为每一份炎痛喜康(重量)加约2份加溶剂(重量)。
除上述成份之外，为改善组合物的疗效和稳定性等，还可在本发明局部消炎止痛的药用组合物中掺入其他各种成份。这些成份包括表面活性剂(如聚氧乙烯山梨糖醇酐单硬脂酸酯)，适宜的皮肤渗透剂(如己二酸二异丙酯和癸二酸二乙酯等)，这些对本领域的技术人员来说都是周知的。
本发明所述新的局部消炎止痛的药用组合物所需pH范围一般约为4.0～9.0。由此可以避免任何对皮肤的刺激作用，并且以一易行方法保持炎痛喜康的化学稳定性。
在实施本发明的方法中，最好先将炎痛喜康溶解在碱性试剂的水溶液中，如有必要继之向该混合液中加入加溶剂，该混合液经搅拌后，于恒定搅拌下，将其掺入水性粘合基质中，由此形成适用于带状贴剂的均匀的药用组合物。最好用下述方法完成后续步骤，即，将前述最后产物涂布于剥离衬料上，继之干燥，然后按前文所述方法铺在聚氯乙烯(PVC)薄膜上。
如前所述，由此所产生的本发明局部消炎止痛的药用组合物和由这种组合物制成的带状贴剂产品具有许多显而易见的优点，即(1)该带状贴剂很容易贴用;(2)最后产品不会粘衣服;(3)容易控制给药量;(4)能够长时间地保持药效;(5)迅速获得有效成份的皮肤渗透;(6)很容易获得所期望的药效的血药浓度。
因此，综上所述，本发明可取的药用组合物包括一种带状贴剂使用的局部消炎止痛的组合物，该组合物包括在一种水性分散剂中(含有或不含有机溶剂)含有约0.1～2.0%(重量)的炎痛喜康;每1份(重量)炎痛喜康加入约0～20份(重量)加溶剂，其中所说加溶剂是药物上可以接受的极性质子或非质子有机传递溶剂;而水性粘合基质量为补足至总量达100%，所说组合物pH值约为4.0～9.0。
就此而言，尤为可取的组合物包括用于带状贴剂的局部消炎止痛的药用组合物，该组合物包括于一水性分散剂中约0.1～2.0%(重量)的炎痛喜康;每1份(重量)炎痛喜康加入约0.5～10份(重量)的碱性试剂，其中所说碱性试剂是低级链烷醇胺或氢氧化铵;每1份(重量)炎痛喜康加入约高达20份(重量)的加溶剂，其中所说加溶剂为药物上可以接受的极性质子或非质子有机传递溶剂;和作为水性粘合基质(其量为补足至总量达100%)的是乳液形式的丙烯酸酯共聚树脂，所说的组合物其pH值范围约为4.0～9.0。
实例1按下述重量比将下述成份均匀地混合在一起，由此制得用于带状贴剂的局部消炎止痛的药用组合物炎痛喜康 0.5克二-异丙醇胺 1.0克丙二醇 2.0克己二酸二异丙酯 1.0克丙烯酸树脂乳液A1159.2克总量 163.7克(按100.0克固体计算)1丙烯酸甲酯和丙烯酸2-乙基己酯共聚树脂的乳液(固体60%)。
然后将由此所得的混合物涂布于剥离衬料上，干燥，将所得材料铺在聚氯乙烯(PVC)薄膜上，得到带状贴剂的最后产品。
实例2按下述重量比将下述成份均匀地混合，由此制得用于带状贴剂的局部消炎止痛的药用组合物炎痛喜康 0.5克二-异丙醇胺 1.0克克罗米通(Crotamiton) 1.0克己二酸二异丙酯 1.0克丙烯酸树脂乳液A1160.8克总量 164.3克(按100.0克固体计算)1丙烯酸甲酯和丙烯酸2-乙基己酯共聚树脂的乳液(固体60%)。
然后将由此得到的混合物涂布在剥离衬料上，干燥，然后将所得材料铺在聚氯乙烯(PVC)薄膜上，得到带状贴剂的最后产品。
实例3按下述重量比将下述成份均匀地混合，由此制得用于带状贴剂的局部消炎止痛的药用组合物炎痛喜康 0.5克浓氨水 1.0克苄醇 1.0克己二酸二异丙酯 1.0克多乙氧基醚6021.0克丙烯酸树脂乳液B3166.4克总量 170.9克(按100.0克固体计算)2聚氧乙烯山梨糖醇酐单硬脂酸酯。
3丙烯酸甲酯和亚甲基丁二酸共聚树脂乳液(固体60%)。
将由此所得的混合物涂布在剥离衬料上，干燥，然后将所得材料铺在聚氯乙烯(PVC)薄膜上，得到带状贴剂的最后产品。
实例4按下述重量比，将下述成份均匀地混合，由此制得用于带状贴剂的局部消炎止痛的药用组合物炎痛喜康 0.5克浓氨水 1.0克粘合剂C4360.0克聚丁烯 4.0克液体石蜡 23.0克总量 389.0克(按100.0克固体计算)4固体天然橡胶 32.0克固体合成橡胶 8.0克固体酸酯HP 32.0克(氢化松香的季戊四醇酯)然后将由此得到的混合物涂布在剥离衬料上，干燥，然后将所得材料铺在聚氯乙烯(PVC)薄膜上，得到带状贴剂的最后产品。
实例5按下述重量比，将下述成份均匀地混合，由此制得用于带状贴剂的局部消炎止痛的药用组合物
炎痛喜康 0.3克三乙醇胺 1.6克硅橡胶 58.0克氢化松香 28.0克轻液体石蜡 5.2克硬脂酸 6.9克水 66.0克总量 166.0克(按100.0克固体计算)然后将由此得到的混合物涂布在剥离衬料上，干燥，并将所得材料铺在聚氯乙烯(PVC)薄膜上，得到带状贴剂的最后产品。
实例6皮肤吸收试验取体重将近200克的雄性Wistar大鼠一只，用电动Varican剃去腹毛，第二天将实例1的带状贴剂产品贴于剃过毛的皮肤上，经过一定时间之后，即，局部给药后的第6，9，12和16小时，从主腹动脉采集血样，用高压液相色谱(HPLC)法测定血浆中的有效成份(即，炎痛喜康)浓度。由此而得的结果列于表1中，同时给出由含有下列组合物的惯用泥敷剂基质所得结果炎痛喜康 0.5克二-异丙醇胺 2.0克薄荷油 1.0克丙二醇 15.0克聚乙烯醇 2.0克聚丙烯酸钠 5.0克明胶 7.0克羧基甲基纤维素钠 3.0克高岭土 15.0克氧化锌 3.0克浓甘油 15.0克蒸馏水 31.5克总量 100.0克
1n＝试验数目2SE＝标准误差实例7消炎试验该试验以抑制因暴露于紫外(UV)光而在皮肤上造成的红斑为依据。为实施这一试验，取5只雄性土拨鼠(每只约重250-300克)，腹部去毛，第二天将实例1炎痛喜康带状贴剂贴于脱过毛的皮肤上，然后用弹性保护绷带将带状贴剂包起来，1小时后，以惯用方法将该腹部暴露于紫外光辐射，暴露于紫外光后，以2小时和5小时为间隔，以下述方法限定的三个范围来评价红斑的变化，即，1.0点代表具有界限分明的照射(变红)面积;0.5点代表界限不清的红斑;0点代表实际上看不到红斑。下列表2归纳了用这一方法所得的结果，其中与对照组(无带状贴剂)作了对比
权利要求
1.一种用于带状贴剂的，于含或不含有机溶剂的水性分散剂中的局部消炎止痛的药用组合物的制备方法，其特征在于首先将炎痛喜康与含有碱性试剂和任意的有机加溶剂的水性粘合基质混合，其中所说碱性试剂为低级烷醇胺或氢氧化铵，所说加溶剂为药物上可以接受的极性质子或非质子有机传递溶剂，此后将所形成的水性有机混合物进行恒定搅拌使之形成适用于带状贴剂的均匀药用组合物，组成局部药用组合物各种成份的量为炎痛喜康约为0.1～2.0%(重量)，每1份(重量)炎痛喜康加入约0.5～10份(重量)的碱性试剂，每1份(重量)的炎痛喜康加入约0～20份(重量)加溶剂，水性粘合基质量为补足总量至100%，所说组合物pH约4.0～9.0。
2.按照权利要求
1的方法，其特征在于所说低级链烷醇胺是含有1～4个碳原子的单链烷醇胺，含有2～8个碳原子的二链烷醇胺，或含有3～12个碳原子的三链烷醇胺。
3.按照权利要求
2的方法，其特征在于所说二烷醇胺是二-异丙醇胺和所说三烷醇胺是三乙醇胺。
4.按照权利要求
1的方法，其特征在于所说极性质子有机传递溶剂是苄醇或含有2～6个碳原子的低级亚烷基二醇。
5.按照权利要求
4的方法，其特征在于所说低级亚烷基二醇是丙二醇。
6.按照权利要求
1的方法，其特征在于所说非极性有机传递溶剂是克罗米通(crotamiton)。
7.按照权利要求
1的方法，其特征在于所说水性粘合基质是乳剂型丙烯酸树脂。
8.按照权利要求
7的方法，其特征在于所说丙烯酸树脂是丙烯酸酯的聚合物或共聚物。
9.按照权利要求
8的方法，其特征在于所说丙烯酸酯共聚物是丙烯酸甲酯和丙烯酸2-乙基己酯的共聚物。
10.按照权利要求
8的方法，其特征在于所说丙烯酸酯共聚物是丙烯酸甲酯和亚甲基丁二酸的共聚物。
专利摘要
本发明涉及一种以炎痛喜康为基本有效成份用于带状贴剂的局部消炎止痛的药用组合物的制备方法。这些组合物包括于水性分散剂或不含有机溶剂中的有效成份在碱性试剂存在下与水性粘合基质混合，基pH约为4.0～9.0。该带状贴剂在皮肤上有良好的贴合性，良好的透皮性的稳定性。可取实施方案包括作为水性粘合基质的丙烯酸酯树酯乳液，作为碱性试剂的链烷醇胺和氢氧化铵，以及作为加溶剂的苄醇，丙二醇或克罗米通(crotamiton)。
文档编号A61K31/54GK87105953SQ87105953
公开日1988年9月28日 申请日期1987年12月23日
发明者前田实, 中村武四 申请人:美国辉瑞有限公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan