专利名称:喹唑啉二酮和吡啶并嘧啶二酮及其制备方法
本发明涉及可被烷基或取代烷基在3位取代的1-苯基喹唑啉1H，3H-2，4-二酮和1-苯基吡啶并-〔2，3d〕-嘧啶1H，3H-2，4-二酮、含有这些化合物作为活性成分的药物组合物，以及用这种化合物的治疗方法。
美国专利3，912，736和3，984，415号公开了下式的吡啶并嘧啶
式中A可以是氢、烷基或芳烷基，R1是硝基、卤素、三氟甲基及其它取代在。德国专利公开2334266号公开了同样内容。相同的喹唑啉化合物可从美国专利3.794，643号和4，016，166号中获知。公开的这些化合物具有中枢神经系统阻抑、止痛和抗炎活性。
本发明化合物是具有式Ⅰ的喹唑啉-1H，3H-2，4-二酮和吡啶并-〔〔2，3d)-嘧啶-1H，3H-2，4-二酮或其药物上可接受的酸加成盐，其中R1是氢、1～3个碳原子的烷基、环戊基甲基、环己基甲基、降冰片甲基、〔2，2，2〕双环辛基甲基，或苄基、被卤素、三氟甲基、硝基、羧基或CO2M任意取代苄基的苯基，其中M是药物上可接受的阳离子;Y是羧基、有1～6个碳原子烷氧基的烷氧羰基、苄氧羰基、羧酰胺基、有1～6个碳原子烷基的N-烷基羧酰胺基或M为上述定义的CO2M，Z是N或CH，只要当Z是CH时，R1是苄基，Y包括由1～3个碳原子的烷基或苄基任意取代的四唑。
当Z是N时，Y可在1-苯基的间位或对位被取代。当Z是CH时，Y被间位取代。当R1是取代苄基时，取代发生在间位和/或对位。
本发明的特效化合物是那些R1为苄基，Z为N或CH及Y是N-甲基-羧酰胺基或甲氧羰基的化合物。
本发明包括药物组合物，其中含治疗抑郁症和牛皮癣或气喘病的炎症的有效量，或止痛有效量的式Ⅰ化合物，其中R、Y和Z如上述定义，以及药物上可接受的载体或稀释剂。
本发明还包括治疗抑郁症和牛皮癣或气喘的炎症的方法，或感应止痛的方法，其使接受疗者在需要这种治疗或感应中服用式Ⅰ化合物的有效量，其中R1、Y和Z如上述定义。
式Ⅰ化合物中R1如上述定义，只是R1不是由羧基取代的苄基时，如上述定义的Y可在有酸性催化剂存在下，由式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物反应进行制备。式Ⅱ中X是1～6个碳两子的烷氧基，Y1是除羧基外的Y。式Ⅲ中R1如上述定义，除了R1是羧基取代的苄基时，羧基是酯基那样的保护护基，酯基接着水解分离出羧基。
在二甲基甲酰胺、二甘醇二甲醚、四氢呋喃或醇的有机溶剂中，在有氯化氢酸性催化剂存在下可以方便地实施环化反应，该反应温度并不严格，可以是室温或更高，如高达约200℃。然而，最好在所用溶剂的回流温度下反应。
Y是羧基的羧酸(Ⅰ)可由其中Y是烷氧羰基的相应化物通过在乙醇碱中常规水解来制备。这种碱可以是氢氧化钾。
其中R1是由羧基取代的苄基的化合物(Ⅰ)是由R1如烷氧羰基的保护基的对应化合物(Ⅰ)，通过上述常规的水解进行制备的，其中，烷氧羰基中的烷氧基具有1～6个碳原子。
其中Y是苄氧羰基的化合物(Ⅰ)可在酸或碱的催化剂存在下，用苄醇对化合物(Ⅰ)的酯基转来制备，化合物(Ⅰ)中的Y是烷氧羰基。
Y是羰酰胺基或N-烷基羧酰胺基的酰胺(Ⅰ)可由对应的羧酸(Ⅰ)分别与氨或烷基胺反应进行制备，其中烷基胺的烷基含1～6个碳原子。
在惰性气氛如氮气氛下，使2-氯烟酸与3-氨基苯甲酸反应，制备式Ⅱ的化合物。该反应通常在如二甲基甲酰胺、二甘醇二甲醚、四氢呋喃或醇的有机溶剂中进行。最好有金属化合物存在，如铜粉未或溴化铜，以及像碱金属碳酸盐或碱金属氢氧化物的无机碱，或是像三烷基胺或吡啶的有机碱存在。该反应温度并不严格，可以是室温或高至约150℃，最好在所用有机溶剂的回流温度下进行。
R1如上定义的异氰酸酯R1N＝C＝O与式Ⅰ有关，只是R1不是由羧基取代的苄基，它可以在有诸如三乙胺的叔胺参加下由二苯磷酰基叠氮化合物与式R1COOH化合物制备，其中R1与上述R1NCO有关直接定义。
异氰酸酯最好原处制备，在接着发生环化成上述Ⅰ化合物之前无需分离异氰酸盐。在异氰酸酯的形成和环化的反应条件下，原处形成异氰酸酯和接着发生的环化的溶剂必须是惰性。适宜的溶剂是高沸点烃，例如沸点约130～140℃的二甲苯或氯苯，以及其它有机溶剂，例如二甲基甲酰胺和二甘醇二甲醚。
由现有技术中如上述美国专利3，98，415号和英国专利1，484，293号揭示了适于制取新颖化合物(Ⅰ)的另一种通用方法。
可用常规方法制备式Ⅰ化合物的药物上可接受的阳离子盐。例如，使R1是羧基苄基或Y是羧基的式Ⅰ化合物与以等量氢氧化物形式的所述药物上可接受的阳离子水溶液反应，得到的溶液蒸干，最好减压蒸干。用于这种目的的适宜的药物上可接受的阳离子氢氧化物包括氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂的碱金属氢氧化物，如氢氧化钙和氢氧化镁的碱土金属氢氧化物。此外，可通过Y是羧基的化合物(Ⅰ)与氨或二乙醇/胺和N-甲基葡糖胺的有机胺反应制备这些盐。
用常规方法使游离碱(Ⅰ)的溶液或悬浮液与约1个化学当量的药物上可接受的酸反应制备Z是N的式Ⅰ化合物在药物上可接受的酸加成盐。常规浓缩和再结晶技术用于分离这些盐。作为适宜酸的例子是硫酸、磷酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、胺磺酰基、磺酸、如甲磺酸、、苯磺酸、三氟甲磺酸和有关的酸。以甲磺酸为最佳。
本发明化合物可单独给药，但一般是以与载体混合的形式给药，该药物载体的选择考虑到预定的给药途径及标准的制药实际。例如，它们能口服给药以含淀粉或乳糖那种赋形剂的片剂形式，或者以单独的或与赋形剂混合的胶囊，或者以酏剂或含香料或着色剂的悬浮液形式。他们还可非经肠道注射，例如肌肉注射、静脉注射或皮下注射。对于非肠道给药，最好以无菌水溶液形式使用，该溶液含其它如足够的盐或葡萄糖的溶质，使溶液等渗。通常，化合物(Ⅰ)溶于像水那类药物上可接受的液体，水中可含缓冲液、防腐剂、使溶液等渗的材料如等渗的生理盐水，或者为本技术领域：
的人所知的其它材料。如此制备的重新组成的溶液可加到静脉注射液，用来缓慢地输注给药。
本发明还提供药物组合物，包括抗抑郁、抗炎症、抗气喘或止痛有效量的式Ⅰ化合物和药物上可接受的稀释剂或载体。
对患者可用本发明化合物治疗抑郁病、炎症、或气喘病，或者口服或经非肠道方式感应止痛，可以约0.1～30毫克/公斤/天，更有利为0.5～20毫克/公斤/天的剂量给药。根据接受治疗患者的体重和病情可以给予必要的改变，如本技术领域：
的人所知选择具体的给药方式。
本发明进一步提供一种需治疗抑郁症、炎症或气喘病或感应止痛患者的治疗方法，用有效量上述式(Ⅰ)化合物或药物组合物给药。
本发明化合物的抗抑郁作用是由标准药理试验测定的，包括由R.D.Porsolt在国际药效文献227，327(1977)介绍的关于行为绝望范例。该方法包括将该化合物用于小鼠(查尔斯河)雄性鼠的有效剂量(体重为20～克)，然后在注射后一小时置于含25℃的6厘米高度水的有机玻璃圆筒(高为25厘米，直径为10厘米)。小鼠被留在圆筒内6分钟，开始两分钟后观察其行动性的持续时间。
通过由J.M.Young等人在“前列腺素”30期，545页(1985年)中介绍的血小板凝血因子(PAF)致死量试验，确定抗炎活性。该方法包括给老鼠口服试验化合物0.1毫升/10克体重，然后，在35～40分钟后被放置在加热灯下，使尾静脉扩张，静脉注射0.1毫升/10克体重。注射后，一般在大约30分钟内发生死亡，很少在60分钟死亡。本试验结果与对照物相比，以死亡百分率表示。
用下述实施例阐述本发明，所有温度以℃表示。
实施例1A.2-(3-甲氧羰基苯氨基)烟酸甲酯将15.7克(0.10摩尔)2-氯烟酸、19.9克(0.145摩尔)3-氨基苯甲酸、34.5克(0.25摩尔)碳酸钾、30毫克铜粉和40毫升二甲基甲酰胺加到装有冷凝器和N2入口管的500毫升圆底烧瓶中，该混合物加热至回流在10分钟内三次加入150毫克甲醇洗涤的溴化铜(Ⅰ)，当该反应回流4.5小时，混合物则转为暗包并且部分固化，然后被冷却，溶于1升1当量HCl，调节至pH3，5，滤去铜和暗色焦油状杂质。滤液调节至pH2.5，用氯化钠饱和搅拌3小时，滤出沉淀物，用微量水洗涤，干燥。
得到的固体溶于500毫升无水甲醇，用氯化氢气体饱和，回流加热2.5天。该反应经冷却，滤出上述步骤中的一些剩余氯化钠，再经蒸发。该剩余物溶于过量的碳酸氢钠饱和水溶液，搅拌后滗去水层，得到胶质沉淀物。该沉淀物经硅胶层析用5%乙酸乙酯的二氯甲烷溶液作洗涤液，得到浅黄色油，静置结晶。熔点105～106℃。
B，1-(3-甲氧羰基苯基)-3-苄基-吡啶并-〔2，3d〕-嘧啶-1H，3H-2，4-二酮将2，22克(7.76毫摩尔)2-(3-甲氧羰基，苯氨基)-烟酸甲酯，3毫升无水二甲苯、0.96毫升(7.76毫摩尔)异氰酸苄酯和3毫克樟脑磺酸加到装有冷凝器和N2入口管的65毫升圆底烧瓶中，该反应回流加热6天，经冷却和蒸发，剩余物经硅胶层析用3%乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脱未反应二酯，及用10%乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脱该产品。
用醚研制形成白色固体，熔点157～160℃，938毫克(31.2%得率)。
实施例21-(3-苄氧羰基苯基)-3-苄基-吡啶并-〔2，3d〕-嘧啶-1H，3H-2，4-二酮将0.30克(0.77毫摩尔)1-(3-甲氧羰基苯基)-3-苄基-吡啶并-〔2，3d〕-嘧啶1H，3H-2，4-二酮，8毫升苄醇和10毫克樟脑磺酸加到装有冷凝器和N2入口管的35毫升圆底烧瓶中。该反应回流加热48小时，冷却后经硅胶层析用醚/己烷洗脱，合并产品部分，用醚研制得到32毫克(9.0%得率)白色结晶固体，熔点160～162℃。
实施例31-(3-羧苯基)-3-苄基-吡啶并-〔2，3d〕-嘧啶-1H，3H-2，4-二酮将100毫克(0.26毫摩尔)1-(3-甲氧羰基苯基)-3-苄基-吡啶并-〔2，3d〕-嘧啶-1H，3H-2，4-二酮，15毫克(0.26毫摩尔)氯化钠，9毫克(0.52毫摩尔)水和1.5毫升二甲亚砜加到装有冷凝器和N2入口管的35毫升圆底烧瓶中，该反应回流加热3天，经冷却，用水稀释，乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥有机层，过滤和蒸发，得到的油经硅胶层析用二氯甲烷/甲醇作洗脱液，合并产品部分并蒸发。生成的固体用戊烷/乙醚研制，得到灰白色固体，熔点248～250℃，4毫克。
实施例41-(3-乙氧羰基苯基)-3-苄基-吡啶并-〔2，3d〕-嘧啶-1H，3H-2，4-二酮将600毫克(1.91毫摩尔)2-(3-氧羰基苯氨基)烟酸乙酯(按实施例1A制备，但用乙醇代替甲醇)，1毫升无水二甲基甲酰胺，0.25克(1.91毫摩尔)异氰酸苄酯和10毫克樟脑磺酸加到装有冷凝器和N2入口管的35毫升圆底烧瓶中，该反应回流加热24小时，冷却后溶于乙酸乙酯，用水洗涤后经硫酸镁干燥，蒸发得到油。该油经硅胶层析用乙酸乙酯/二氯甲烷作洗脱液，得到白色结晶固体，熔点171～174℃，70毫克。
实施例51-(3-异丙氧羰基苯基)-3-苄基-吡啶并-〔2，3d〕-嘧啶-1H，3H-2，4-二酮将690毫克(2.02毫摩尔)2-(3-异丙氧羰基苯氨基)烟酸乙酯(按实施例1A制备，但用异丙醇代替甲醇)1毫升无水二甲基甲酰胺，0.27克(2.02毫摩尔)异氰酸苄酯和10毫克樟脑磺酸加到装有冷凝器和N2入口管的35毫升圆底烧瓶中，该反应回流加热24小时，冷却后溶于乙酸乙酯，用水洗涤，硫酸镁干燥，蒸发得到油。该油经硅胶层析用乙酸乙酯/二氯甲烷作洗脱液得到白色结晶固体，熔点205～270℃，79毫克。
实施例61-(3-甲氧羰基苯基)-3-(4-氟-苄基)-吡啶并-〔2，3d〕-嘧啶-1H，3H-2，4-二酮将1.0克(3，496毫摩尔)2-(3-甲氧羰基苯氨基)烟酸甲酯，0.54克(3，496毫摩尔)4-氟苯基乙酸，4毫升无水二甲苯，0.83毫升(3，846毫摩尔)二苯磷酰叠氮化物和0.54毫升(3，846毫摩尔)三乙胺加到装有冷凝器和N2入口管的35毫升圆底烧瓶中，该反应加热到70℃，放出气体，当停止放出气体，即加入5毫克樟脑磺酸。该反应回流加热2.5天，冷却后经硅胶层析用乙酸乙酯的二氯甲烷溶液作洗脱液，得到70毫克(4.9%得率)白色固体，熔点172～175℃。
实施例71-(3-甲氧羰基苯基)-3-(4-氯-苄基)-吡啶并-〔2，3d〕-嘧啶-1H，3H-2，4-二酮将1.0克(3，496毫摩尔)2-(3-甲氧羰基苯氨基)-烟酸甲酯，0.60克(3，496毫摩尔)4-氟苯基乙酸，4毫升无水甲苯，0.83毫升(3.846毫摩尔)二苯磷酰叠氮化物和0.54毫升(3，846毫摩尔)三乙胺加到装有冷凝器和N2入口管的35毫升圆底烧瓶中，该反应加热至70℃，放出气体，当停止放出气体，即加入5毫克樟脑磺酸。该反应回流加热2.5天，冷却后经硅胶层析，得到32毫克(2.2%得率)白色固体，熔点120～130℃核磁共振(DMSO-d6)3，87(3H，S)，5，15(2H，S)，7.1～8.5(11H，m)实施例81-(3-甲氧羰基苯基)-3-(环戊基甲基)-吡啶并-〔2，3d〕-嘧啶-1H，3H-2，4-二酮将1.0克(3，496毫摩尔)2-(3-甲氧羰基苯氨基)烟酸甲酯，0.44克(3，496毫摩尔)环戊基乙酸，4毫升无水二甲苯，0.83毫升(3，846毫摩尔)二苯磷酰叠氮化物和0.54毫升(3.846毫摩尔)三乙胺加到装有冷凝器和N2入口管的35毫升圆底烧瓶中，该反应加到至70℃，放出气体，当停止放出气体，即加入5毫克樟脑磺酸。该反应回流加热2.5天，冷却后经硅胶层析用乙酸乙酯的二氯甲烷溶液作洗脱液，得到67毫克(5.1%得率)白色固体，熔点149～151℃。
实施例91-(3-甲氧羰基苯基)-3-(降冰片甲基)-吡啶并-〔2，3d〕-嘧啶-1H-2，4-二酮按实施例8用1.0克(3，496毫摩尔)2-(3-甲氧羰基苯基)-烟酸甲酯、0.51克(3，496毫摩尔)降冰片乙酸、4毫升无水二甲苯、0.83毫升(3，846毫摩尔)二苯磷酰叠氮化物和0.54毫升(3，846毫摩尔)三乙胺制备本标题化合物(281毫克白色固体，熔点157～159℃)实施例102-(4-甲氧羰基苯氨基)-烟酸甲酯A，按实施例1A用7.85克(0.05摩尔)2-氯烟酸、9.95克(0.0725摩尔)4-氨基苯甲酸、17，25克(0.125摩尔)碳酸钾、30毫克铜粉和30毫升二甲基甲酰胺制备本标题化合物(4.8克白色固体，熔点138～139℃)。
1-(4-甲氧羰基苯基-3-苄基-吡啶并-〔2，3d〕-嘧啶-1H，3H-2，4-二酮B.按实施例1.B用2，22克(7.76毫摩尔)2-(4-甲氧羰基苯氨基)-烟酸甲酯、3毫升无水二甲苯、0.96毫升(7.76毫摩尔)异氰酸苄酯和3毫克樟脑磺酸制备本标题化合物(582毫克白色固体，熔点179～811℃)实施例111-(3-羧氨基苯基)-3-苄基-吡啶并-〔2，3d〕-嘧啶-1H，3H-2，4-二酮150毫克(0.402毫摩尔)1-(3-羧苯基)-3-苄基-吡啶并-〔2，3d〕-嘧啶-1H，3H-2，4-二酮、1.4毫升二氯甲烷、0.4毫升二甲基甲酰胺和41毫克(0.402毫摩尔)N-甲基吗啉加到装有N2入口管和橡胶隔片的25毫升圆底烧瓶中，该反应冷却至-5℃，加入55毫克(0.402毫摩尔)氯甲酸异丁酯。该反应被搅拌5分钟，然后氨气吹过3分钟，可升温至室温，再搅拌2小时。加入2当量氢氧化钠水溶液使反应遏止，乙酸乙酯萃取。该乙酸乙酯层用2当量氢氧化化钠水溶液和水洗涤，硫酸镁干燥，蒸发。剩余物用醚研制，得到白色固体，105毫克(70%得率)，熔点245～246℃。
实施例121-(3-N-甲基羧酰胺基苯基)-3-苄基-吡啶并-〔2，3d〕-嘧啶-1H，3H-2，4-二酮将150毫克(0.402毫尔)1-(3-羧苯基)-3-苄基-吡啶并-〔2，3d〕-嘧啶-1H，3H-2，4-二酮、3.0毫升二氯甲烷、0.7毫升二甲基甲酰胺和41毫克(0.402毫摩尔)N-甲基吗啉加到装有N入口和橡胶隔片的25毫升圆底烧瓶中，该反应冷却至10℃，加入55毫克(0.402毫摩尔)氯甲酸异丁酯，搅拌5分钟，然后N-甲基胺气体吹过2分钟，反应升温至室温，再搅拌2小时。加入2克当量氢氧化钠水溶液遏止该反应，乙酸乙酯萃取。该乙酸乙酯层用2当量氢氧化钠水溶液和水洗涤，硫酸镁干燥，蒸发。剩余物用醚研制，得到白色固体100毫克(64.5%得率)，熔点252～253℃。
实施例13A.2-(3-甲氧羰基苯氨基)-苯甲酸甲酯将15.7克(0.10将摩尔)2-氯苯甲酸、23.3克(017摩尔)碳酸钾、50毫克铜粉和40毫升二甲基甲酰胺加到装有冷凝器和N2入口管的500毫升圆底烧瓶中，该混合物回流加热，三次加入50毫克经甲醇洗涤过的溴化铜(Ⅰ)。该反应回流3.5小时，冷却后注入1升1当量HCl中，搅拌10分钟，过滤滤出的固体用水、甲醇和醚洗涤，经干燥得到灰色固体，熔点277～279℃，19克(73.9%)。该酸溶于250毫升甲醇，用HCl饱和溶液，回流40小时，经冷却、蒸发，剩余物经硅胶层析用二氯甲烷作洗脱液，得到17.46克(61.3%总量)黄色油。核磁共振(d，cDcl3)3.97(S，3H)，6.7～8.0(m，8H)。IR(cm-1，KBr)1730(C＝0)。
B.1-(3-甲氧羰基苯基)-3-苄基喹唑啉-1H，3H-2，4-二酮将17.46克(61.26毫摩尔)2-(3-甲氧羰基苯氨基)苯甲酸甲酯、2.57毫升(61.26摩尔)异氰酸苄酯、5毫克樟脑磺酸和40毫升二甲苯加到装有冷凝器和N2入口管的250毫升圆底烧瓶中，该反应回流3天，经冷却和蒸发，剩余物经两次乙酸乙酯/异丙基醚结晶，得到固体，熔点150～151.5℃，8.80克(37.2%)。
实施例141-(3-羧苯基)-3-苄基喹唑啉-1H，3H-2，4-二酮将3.86克(10毫摩尔)1-(3-甲氧羰基苯基)-3-苄基喹唑啉-1H，3H-2，4-二酮、24.1(180毫摩尔)碘化锂和250毫升二甲基甲酰胺加到装有冷凝器和N2入口管的500毫升圆底烧瓶中。该反应回流36小时，经冷却后加到1升1当量HCl中，搅拌20分钟，过滤滤出的固体用水洗涤，干燥得到3.55克(95.4%)，熔点260～262℃。
实施例151-(3-N-甲基羧氨基苯基)-3-苄基喹唑啉-1H，3H-2，4-二酮将0.50克(1.34毫摩尔)1-(3-羧苯基)-3-苄基喹唑啉-1H，3H-2，4-二酮、0.15毫升(1.34毫摩尔)N-甲基吗啉、10毫升二氯甲烷和1.5毫升二甲基甲酰胺加到装有橡胶隔片和N2入口管的100毫升圆底烧瓶中，溶液冷却至-10℃，加入0.17毫升(1.34毫摩尔)氯甲酸异丁酯，在-10℃下搅拌10分钟，然后甲胺气体吹过10分钟，可升温至室温，再搅拌3天，溶于二氯甲烷，用1当量HCl和盐水洗涤，经干燥和蒸发，剩余物经硅胶层析用二氯甲烷/乙酸乙酯作洗脱液，用异丙基醚研制后，得到0.45克(87.2%)白色结晶固体，熔点250～251℃。
实施例16A.3-(1-甲基四唑-3-基)苯胺将1.48克(10毫摩尔)3-硝基苯甲腈、0.053克(1毫摩尔)氯化铵、0.715克(11毫摩尔)叠氮化钠和20毫升二甲基甲酰胺加到装有冷凝器和N2入口管的125毫升圆底烧瓶中，该反应加热至100℃3小时，经冷却和蒸发，剩余物溶于水，冷却到0℃，用6当量HCl调节至pH2。过滤出沉淀物，经干燥得到黄色固体，熔点90～93℃，1.5克(78.5%)。
按如下方法进行四唑甲基化将1.4克(73.2毫摩尔)3-(四唑-3-基)-硝基苯、0.776克(73.2毫摩尔)碳酸钾、0.455毫升(73.2毫摩尔)甲基碘和30毫升丙酮加到装有冷凝器和N2入口管的125毫升圆底烧瓶中，该反应回流18小时，经冷却和蒸发，剩余物分布在水(调节至pH2)和二氯甲烷中，分离各层，用二氯甲烷萃取水层，用硫酸钠干燥合并的有机层，经蒸发，剩余物经硅胶层析用二氯甲烷作洗脱液，得到0.85克(56.6%)黄色固体，熔点99～101℃。
如下方法还原硝基将800毫克(3.9毫摩尔)3-(1-甲基四唑-3-基)硝基苯、200毫克氧化铂和75毫升乙醇加到250毫升帕尔瓶中，该反应用45磅/平方英寸氢气加压1小时，然后，滤去催化剂，蒸发溶剂，得到635毫克(93.0%)白色固体，熔点93～95℃。
B.2-(3-(1-甲基四唑-3-基)苯氨基)-苯甲酸甲酯将2.5克(14.27毫摩尔)3-(-甲基四唑-3-基)苯胺、2.23克(14.27毫摩尔)2-氯苯甲酸、4.9克(35.6毫摩尔)碳酸钾、20毫克铜粉和20毫升二甲基甲酰胺加到装有冷凝器和N2入口管的125毫升圆底烧瓶中，该反应回流加热，20分钟内分4次加入100毫克甲醇洗涤的溴化铜(Ⅰ)，回流16小时，冷却后注入200毫升冰/水中，经过滤后用二氯甲烷洗涤，蒸发第二次有机萃取液，得到800毫克(19.0%)固体，熔点197～199℃。
该固体溶于50毫升甲醇置于装有冷凝器和N2入口管的125毫升圆底烧瓶中该溶液用HCl气体饱和，回流2天，蒸发后经硅胶层析用乙酸乙酯作洗脱液，得到500毫克(59.7%)黄色固体，熔点106～108℃。
C.1-(3-(1-甲基四唑-3-基)苯基)-3-苄基喹唑啉-1H，3H-2，4-二酮将500毫克(1.61毫摩尔)2-(3-(1-甲基四唑-3-基苯氨基)-苯甲酸甲酯、0.199毫升(1.61毫摩尔)异氰酸苄酯、5毫克樟脑磺酸和2毫升二甲苯加到装有冷凝器和N2入口管的10毫升圆底烧瓶中，该反应回流3天，经冷却和蒸发，剩余物经硅胶层析用二氯甲烷/乙酸乙酯作洗脱液，得到175毫克(26.5%)白色固体，熔点234-236℃。
权利要求
1.一种制备式Ⅰ化合物或其药物上可接受加成盐的方法，其特征在于Ⅱ化合物与式Ⅲ异氰酸酯环化作用，
式中R1是氢、1～3个碳原子的烷基、环戊基甲基、环已基甲基、降冰片甲基、[2、2、2]二环辛基甲基，或苄基、被卤素、三氟甲基、硝基、羧基或CO2M任意取代苄基的苯基，其中M是药物上可接受的阳离子；Y是羧基、有1～6个碳原子烷氧基的烷氧羰基、苄氧羰基、羧酰胺基、有1～6个碳原子烷基的N-烷基羧酰胺基，或M为上述定义的Co2M，Z是N或CH，只要当Z是CH时，R1是苄基，当Z是CH时，Y也可以是由1～3个碳原子的烷基或苄基任意取代的四唑；
式中Z如上述定义，Y如上述定义，X是1-6个碳原子的烷氧基，但除羧基外，式中R1如上述定义，只是当R1是羧苄基时，羧基是保护基；当R1被保护羧苄基时，水解形成化合物Ⅰ，其中R1是羧苄基，当Y是烷氧羰基时，水解形成化合物Ⅰ，其中Y是羧基。
2.根据权利要求
1所述的方法，其特征在于R1是苄基，Z是N或CH，Y是N-甲基-羧酰胺基。
3.根据权利要求
1所述的方法，其特征在于R1是苄基，Z是N或CH，Y是甲氧羰基。
4.根据权利要求
1所述的方法，其特征在于R1是苄基，Z是CH，Y是四唑或由1～3个碳原子烷基取代的四唑。
专利摘要
1-苯基喹唑酮-1H，3H-2，4-二酮和1-苯基吡啶并-[2，3d]-嘧啶-1H，3H-2，4-二酮及其酯和酸加成盐，以及含这类化合物的药物组合物具有抗抑郁、抗炎症和止痛活性。
文档编号C07D471/04GK87105791SQ87105791
公开日1988年3月9日 申请日期1987年8月20日
发明者约翰·亚当斯·洛 申请人:美国辉瑞有限公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan