专利名称：奥硝唑泡腾片的制作方法
技术领域：
本发明属于西药制剂领域，特别是涉及一种妇科病中治疗毛滴虫、阿米巴虫、贾第虫、厌氧菌感染的含奥硝唑有效剂量的药物。
背景技术：
毛滴虫、阿米巴虫、贾第虫、厌氧菌感染是一种临床常见病。阿米巴虫病、贾第虫病较高的发病率和世界范围的广泛分布使它们成为人类主要的寄生虫疾病；而滴虫病是最常见的非病毒性传播病之一。在美国每年约2.5-3百万妇女，世界范围内有1.8亿人接触此疾病。自从甲硝唑开发成功用于治疗此类疾病以来，人类一直在想办法发现疗效更好，副作用更少的药物。因此，人们又开发出替硝唑和奥硝唑。
奥硝唑在疗效上优于甲硝唑，略优于替硝唑或与替硝唑相当。奥硝唑无死难者突变和致畸作用，与乙醇无不良相互作用，而甲硝唑和替硝唑却有致突变和致畸作用报道，且与乙醇有不良相互作用。目前奥硝唑已有片剂、胶囊。但都存在着一定不足之处。如胶囊、片剂在服药后，经胃肠吸收进入血液，再由血液到达病灶，有效成份已大大减少，由于病灶处的药物浓度有限，因而不能很快、很好地杀死致病菌，还容易产生恶心、呕吐、舌炎、厌食、上腹部痛、腹泻等胃肠道不良反应。另外口服和注射给药容易加重病人肝、肾的负担，也影响该药的广泛使用。
发明内容
本发明的目的旨在提供一种疗效好，毒副作用低，广谱抗菌，使用更安全，能更佳地发挥药物疗效的，为临床医生提供更多的用药选择的既可口服又可阴道局部给药的泡腾片。
本发明的目的是通过下述方式实现 本发明含有活性成份奥硝唑、泡腾片辅料，每片含所述的奥硝唑200mg-500mg。
所述的泡腾片辅料包括药用崩解剂、粘合剂、表面活性剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、吸收剂。
所述的崩解剂选自酒石酸、硼酸、柠檬酸、富马酸、水溶性氨基酸、碳酸氢钠、碳酸钠、低取代羟丙基纤维素、交联羟甲基纤维素钠、羟甲基纤维素钠、交联聚维酮、淀粉及其衍生物一种或几种。
所述的粘合剂选自羟丙甲纤维素、聚维酮、淀粉浆、糊精、糖浆、微晶纤维素、羟甲基纤维素钠、胶浆、纤维素及其衍生物一种或几种。
所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、乙醇、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇类一种或几种。
所述的表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、吐温-80、十二烷基磺酸钠一种或几种。
所述填充剂选自淀粉、糊精、糖粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、无机盐类一种或几种。
所述润湿剂选自水、乙醇。
所述吸收剂选自硫酸钙、磷酸氢钙、轻质氧化镁、硫酸钙、淀粉、干燥氢氧化钙一种或几种。
选用的粘合剂为聚维酮或低取代羟丙基纤维素的95-98％的乙醇溶液，其在每片中的含量为为1-5％，以重量计。
本发明以制成1000片计，奥硝唑200-500克、乳糖100-500克、酒石酸150-200克、硼酸50-100克、碳酸氢钠70-140克、吐温-80不高于20克、聚维酮1-8克、低取代羟丙基纤维素15-35克、硬脂酸镁10-70克、十二烷基硫酸钠不高于15克，另加入95％乙醇100ml作润滑剂。
本发明的制备方法为首先将奥硝唑原料或所选用的辅料粉碎、混合或将酸剂或碱剂分别混合，再加入粘合剂，用普通片剂设备制粒、干燥、压片。
本发明最佳含量为以制成1000片计，奥硝唑250克、乳糖100克、酒石酸150克、硼酸90克、碳酸氢钠120克、吐温-80 12克、聚维酮5克、低取代羟丙基纤维素20克、硬脂酸镁10克、十二烷基硫酸钠10克。另加入95％乙醇100ml作润滑剂。
本发明的制备方法为 A按上述成份配比取已分别粉碎过筛的原辅料，备用； B将吐温-80、聚维酮溶于95％乙醇中制成粘合剂，备用； C、将奥硝唑、乳糖、碳酸氢钠用上述B中粘合剂制成软材，制粒，45-65℃烘烤； D、将酒石酸、硼酸用B步中的粘合剂制成软材，制粒，45-65℃烘烤。
F、将上述颗粒分别整粒，混合，加入低取代羟丙基纤维素、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁混合均匀，压片。
上述最佳含量的筛选是通过以下实验取得
酒石酸150170150200180 硼酸-6090-70 碳酸钠1415-14- 聚维酮15515 吐温-801812121015 微晶纤维素150----低取代羟丙基纤维素2030202020十二烷基硫酸钠--10-- 硬脂酸镁108101010 淀粉---25- 乙醇100100100100100 制备工艺配方号12345制备形式(1)(2)(2)(2)(1)温度5070505070粘合剂乙醇乙醇乙醇 淀粉浆乙醇 制备形式中，(1)表示酸、碱一起制粒，(2)表示酸碱分别制粒。配方号12345 外观光洁光洁光洁较光洁 光洁 颜色不变色变色不变色不变色 变色 发泡量51917138 崩解时限(分钟)61214108 从筛选结果表可看出，配方1和配方5一起制粒，发泡量少，配方4用淀粉浆制粒，压片有粘冲现象，配方2和配方5因烘烤温度过高，奥硝唑颜色变化明显，配方3外观、发泡量、崩解时限都符合要求。故配方3作下面研究。
影响因素考察 用配方3制得的片剂进行影响因素试验，因奥硝唑对光不稳定，泡腾片在湿条件下易遇水反应，考察双铝包装对泡腾片剂的外观颜色，有关物质和泡腾片剂形状的影响。在双铝包装条件下，光照、高温、高湿颜色均无明显变化，但高温时包装材料略微鼓起。测得其有关物质均无明显变化。0天有关物质5天有关物质10天有关物质双铝包装光照(4500LX)0.110.150.17高温(60℃)0.140.17高湿(RH92.5％)0.150.15 通过检测配方3有关物质，说明配方3最佳。
本发明通过将奥硝唑与泡腾剂辅料相结合制成泡腾片，可大大地提高用药的专一性，使本发明相对其他治疗同类病的药物疗效得到很大的提高，并相对于奥硝唑的口服药、注射液其药效也得到最大限度地发挥，局部抗菌消炎能力得到很大地提高，减少了药物引起不良反应的影响，减轻了肝肾的负担。本发明既避免了全身用药所致的不良反应，又克服了栓剂基质受体温作用熔融后连同药物流失而影响疗效的缺点，且使药物在阴道内分布更广，从而有利地提高了药物疗效。
本发明中含有的泡腾崩解剂NaHCO3和有机酸酒石酸或酒石酸与硼酸混合物成对构成的混合物遇水后二者产生大量CO2气泡，造成片剂在4-30分钟内崩解，特别是在阴道内微量生理环境内，泡腾崩解产生大量微细而持久的气泡，发泡量可达10-25ml，这样就可有效地扩大药物的接触面积，增大局部用药的浓度，从而充分发挥药物的抗菌消炎的作用。且由于产生气泡、片剂崩解的现象比较直观有趣，非常适用于那些吞服药片有困难的患者。本发明选用酒石酸或酒石酸和硼酸混合使用作泡腾片发泡剂，其PH值在水溶液中为4-6，符合阴道给药的生理要求。本发明其半衰期较大，疗效可靠，具有广谱抗菌的作用。另外，口服给药每次给药的剂量比本发明给药所需剂量大，且给药次数也多于本发明给药次数，因而口服给药也易产生不良反应。本发明制备简单，可使用普通片剂设备，成本低，产品质量稳定。本发明可为患者、医生提供更多的用药选择并更佳地发挥药效。
具体实施例方式 实施例1 A、以制成1000片计，奥硝唑250克、乳糖100克、酒石酸150克、硼酸90克、碳酸氢钠120克、吐温-80 12克、聚维酮5克、低取代羟丙基纤维素20克、硬脂酸镁10克、十二烷基硫酸钠10克，将上述原辅料分别粉碎，过100目筛，95％乙醇100ml，备用。
B将吐温-80、聚维酮溶于95％乙醇中制成粘合剂，备用； C、将奥硝唑、乳糖、碳酸氢钠用上述B中粘合剂制成软材，制粒，50-55℃烘烤。
D、将酒石酸、硼酸用粘合剂制成软材，制粒，50-55℃烘烤。
F、将上述颗粒分别用整粒，混合，加入低取代羟丙基纤维素、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁混合均匀，压片。
以下均以本实施例所取得泡腾片作下述考察 崩解时限考察 取本发明6片，照有关规定检查，结果见下表。
编号123456 平均值 崩解时 限(20℃)16′19′22′20′17′15′18′ 酸度检查 本发明为泡腾片，处方中有弱酸、弱碱做为崩解剂，故考察其酸、碱度。依法测定pH值其结果如下 编号123 pH值4.165.644.95 结果表明三批样品的pH值在4.0~6.5。
发泡量 取本发明10片，照有关规定检查。其结果如下
结果表明三批样品均符合规定，平均发泡量大于10ml。
实施例2 奥硝唑泡腾片阴道刺激性试验 试验材料药物奥硝唑泡腾片，规格250mg/片。试验时研匀，用蒸馏水配制成浓度为20mg/ml(指奥硝唑含量)。辅料，用蒸馏水配制成浓度为40mg/ml(指辅料含量)。
动物家兔，雌性，2.0-2.5千克，由湖南省实验兔供应中心提供。
试验方法 家兔，12只，随机分为3组，每组4只，(1)空白对照组(蒸馏水)，(2)赋形剂组(辅料60mg/Kg)。(3)奥硝唑泡腾片组(奥硝唑30mg/Kg)。将药物(1.5ml/Kg)轻轻置于家兔阴道内，每天给药一次，连续7天，每天给药保证药物与粘膜至少接触4小时，末次给药后24时处死动物，取出阴道组织，观察有无充血，红肿等现象，若有变化应进行病理组织学检查。
试验结果家兔阴给予奥硝唑泡腾片，连续7天，其阴道粘膜未发现充血，红肿等现象。表1奥硝唑泡腾片阴道刺激性试验结果组别充血红肿其它空白对照组--无赋形剂组--无奥硝唑泡腾片组--无 结论奥硝唑泡腾片对家兔阴道粘膜无刺激性。
实施例3 奥硝唑泡腾片急性毒性试验 试验材料 1、药物奥硝唑泡腾片，规格250mg/片。试验时取奥硝唑研匀，用蒸馏水配制成浓度为300mg/ml(指奥硝唑含量)。辅料，用蒸馏水配制成浓度为300mg/ml(指辅料含量)。
2、动物家兔，雌性，2.0-2.5千克，由湖南省实验兔供应中心提供。
试验方法 家兔，12只，随机分为3组，每组4只，(1)空白对照组(蒸馏水)，(2)赋形剂组(辅料450mg/Kg)。(3)奥硝唑泡腾片组(奥硝唑450mg/Kg)。将药物(1.5ml/Kg)轻轻置于家兔阴道内，保证药物与粘膜至少接触4小时，给药后即刻观察7天动物的全身状况，体重、呼吸，循环，中枢神经系统，四肢活动等变化，若出现死亡动物时应进行病理组织学检查。
试验结果 家兔给药后，即刻观察，未发现一般体征的变化，呼吸，循环，中枢神经系统，四肢活动无改变，也无动物死亡。给药后7天动物体重均增加，连续观察7天也未发现上述观察指标的改变，因此家兔阴道给予奥硝唑泡腾片450mg/Kg，相当于临床用药剂量的54.2倍。表2奥硝唑泡腾片急性毒性试验结果组别外观体征行为活动呼吸死亡数 (只) 体积变化(Kg) 药前 药后空白对照组正常正常正常0 2.30±0.18 2.45±0.17赋形剂组正常正常正常0 2.25±0.21 2.48±0.22奥硝唑泡腾片正常正常正常0 2.20±0.08 2.38±0.15 结论奥硝唑泡腾片阴道给药，毒性较小，临床使用药剂量安全。
实施例4 以制成1000片计，取奥硝唑200克、乳糖100克、酒石酸150克、碳酸氢钠126克、硼酸100克、碳酸钠14克、吐温-80 12克、聚维酮5克、低取代羟丙基纤维素20克、硬脂酸镁8克将上述原辅料分别粉碎，过100目筛，95％乙醇100ml，备用。其他步骤同实施例1。
实施例5 取奥硝唑500克、乳糖150克、酒石酸180克、碳酸氢钠126克、吐温-8010克、聚维酮1克、低取代羟丙基纤维素20克、硬脂酸镁10克、淀粉25克，95％乙醇100ml备用；步骤同实施例1。
实施例6 取奥硝唑500克、乳糖250克、酒石酸200克、交联羟甲基纤维素钠150克、硼酸100克、碳酸钠140克、吐温-80 12克、羟甲基纤维素钠8克、低取代羟丙基纤维素20克、硬脂酸钙8克将上述原辅料分别粉碎，98％乙醇100ml。
权利要求
1、奥硝唑泡腾片含有活性成份奥硝唑、泡腾片辅料，每片含所述活性成份奥硝唑200mg-500mg。
2、根据权利要求1所述的奥硝唑泡腾片，所述的泡腾片辅料包括崩解剂、粘合剂、表面活性剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、吸收剂。
3、根据权利要求1所述的奥硝唑泡腾片，所述的崩解剂选自酒石酸、硼酸、柠檬酸、富马酸、水溶性氨基酸、碳酸氢钠、碳酸钠、低取代羟丙基纤维素、交联羟甲基纤维素钠、羟甲基纤维素钠中的一种或几种。
4、根据权利要求2所述的奥硝唑泡腾片，其特征在于所选用的粘合剂为聚维酮或低取代羟丙基纤维素的95-98％的乙醇溶液，聚维酮或低取代羟丙基纤维素在每片中的含量为1-5％，以重量计。
5、根据权利要求2所述的奥硝唑泡腾片，所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、乙醇、十二烷基硫酸钠一种或几种；所述的表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、吐温-80、十二烷基磺酸钠一种或几种；所述填充剂选自淀粉、糊精、糖粉、乳糖、微晶纤维素一种或几种；所述润湿剂选自水、乙醇；所述吸收剂选自硫酸钙、磷酸氢钙、轻质氧化镁、硫酸钙、淀粉、干燥氢氧化钙一种或几种。
6、根据权利要求1所述的奥硝唑泡腾片，以制成1000片计，奥硝唑200-500克、乳糖100-500克、酒石酸150-200克、硼酸50-100克、碳酸氢钠70-140克、聚维酮1-8克、低取代羟丙基纤维素15-35克、硬脂酸镁10-70克、另加入适量乙醇或乙醇水溶液。
7、根据权利要求6所述的奥硝唑泡腾片，以制成1000片计，还包括吐温-80不高于20克、十二烷基硫酸钠不高于15克。
8、根据权利要求1所述的奥硝唑泡腾片为以制成1000片计，奥硝唑250克、乳糖100克、酒石酸150克、硼酸90克、碳酸氢钠120克、吐温-80 12克、聚维酮5克、低取代羟丙基纤维素20克、硬脂酸镁10克、十二烷基硫酸钠10克，另加入95％乙醇100ml。
全文摘要
奥硝唑泡腾片，含有活性成分奥硝唑、泡腾片辅料，每片含所述的奥硝唑200mg－500mg，所述的泡腾片辅料包括药用崩解剂、粘合剂。本发明中含有的泡腾崩解剂NaHCO3和有机酸酒石酸或酒石酸与硼酸混合物成对构成的混合物遇水后二者产生大量CO2气泡，造成片剂在4－30分钟内崩解，特别是在阴道内微量生理环境内，泡腾崩解产生大量微细而持久的气泡，发泡量可达10－25ml，这样就可有效地扩大药物的接触面积，增大局部用药的浓度，从而充分发挥药物的抗菌消炎的作用。本发明是一种疗效好，毒副作用低，广谱抗菌，使用更安全，能更佳地发挥药物疗效的，为临床医生提供更多的用药选择的既可口服又可阴道局部给药的泡腾片。
文档编号A61K9/46GK1615854SQ200310110520
公开日2005年5月18日 申请日期2003年11月14日 优先权日2003年11月14日
发明者朱志宏 申请人:湖南普道医药技术有限公司