含有替勃龙和包衣的药物片剂的制作方法

专利名称：含有替勃龙和包衣的药物片剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药物片剂，它含有含量为0.1-10重量％的替勃龙。
在EP389 035中已经描述过含有替勃龙和可药用固体载体的组合物，替勃龙的化学名称为(7α，17α)-17-羟基-7-甲基-19-去甲-17-孕-5(10)-烯-20-炔-3-酮(也称作Org OD 14)。
已知的替勃龙制剂为100mg的片剂，它含有包含在其中的2.5mg替勃龙、相对少量的(例如大约1重量％)可药用辅剂、以及构成片剂主要部分的载体。所述载体通常由大约10重量％的淀粉例如马铃薯淀粉、和大约90重量％的乳糖组成。含有2.5mg替勃龙的100mg片剂在临床实践中可以商品名Livia1得到。
含替勃龙片剂经过长期贮存后会出现替勃龙的降解产物。主要的降解产物是(7α，17α)-17-羟基-7-甲基-19-去甲-17-孕-4-烯-20-炔-3-酮(Org OM38)。OM38区别于替勃龙之处在于甾骨架中的双键位于4和5位，而在替勃龙中双键位于5和10位。该异构产物被认为是替勃龙和含替勃龙片剂中的主要杂质，它限制了(OM38最大量为5重量％)目前可得到的Livial片剂的批准贮存期限最长为2年。延长含替勃龙片剂的贮存期限可以获得很多益处。因此，寻找减少OM38形成以及获得在经贮存后形成OM38的含量方面更稳定的替勃龙片剂的方法是非常有利的。
减少替勃龙和含替勃龙产品中的OM38形成问题较早在WO00/23460中有过提及，它提供了含有不超过0.5重量％的OM38的高纯度替勃龙，在WO 98/47517中提供了含有替勃龙和可药用载体的组合物，所述载体具有高的淀粉含量，即超过10重量％、优选至少40重量％的淀粉含量。尽管现有技术已经取得这些成就，但是仍然需要进一步改善替勃龙的贮存期限以及寻找解决WO 00/23460和WO 98/47517中所存在问题的替代方法。
本发明首次制备得到了一种可利用的稳定药物片剂，它含有含量为0.1-10重量％且具有包衣的替勃龙。令人惊喜的是，这种片剂在贮存后特别是贮存数月后，具有比没有包衣的同类片剂更低的OM38含量。包衣可以减少由替勃龙衍生的异构降解产物OM38的形成是出乎预料的。
本发明进一步还涉及包衣的一种未曾想到过的新用途，它用于稳定含有含量为0.1-10重量％的替勃龙药物片剂。
在本发明上下文中，术语“稳定的”是指“对于经贮存后OM38的形成而言是稳定的”。因此，相对于未包衣片剂而言，含替勃龙片剂中的包衣起减少OM38形成的作用。另外，在本发明上下文中，术语“片剂”是指通过工艺加工可以获得包衣的“固体剂型”，它通常供口服给药。因此，除了压制或模制片剂之外，术语“片剂”还包括粉末剂、颗粒剂、nonpareil和胶囊剂。当然，压制片剂是最经常使用的固体剂型。
顺便提及的是，如果需要的话，为了获得具有薄膜包衣的替勃龙片剂，这里引用了WO 98/47517作为参考文献(参见第5页第14-16行)。WO 98/47517所制备的片剂使用了含有超过10重量％、优选至少40重量％的淀粉的可药用载体。在该文献中并没有针对包衣对于在含替勃龙片剂贮存过程中OM38的形成的技术效果进行任何的教导或暗示。通过利用包衣使替勃龙片剂达到稳定化既没有在该文献中公开也没有在该文献中通过示例说明。至于第14行中的术语“如果需要的话”，应该理解的是，在目前上市的Livial片剂中既没有包衣片剂，也不需要针对包衣药物片剂的各种常见原因需要进行包衣(摘自Remington，第894页，引用如下)，也就是使药物与其周围环境隔离(特别是空气、湿气和光)、掩蔽不愉快的味觉或气味、提高患者摄取产品的舒适度、改善药物的特性、便利操作、改善产品外观、降低与不配伍组分之间发生相互作用的可能性、改善产品的机械完整度或者修饰药物的释出。另外，WO 98/47517仅仅提到薄膜包衣，并没有提及任意一种其它类型的包衣。
在本发明上下文中，“包衣”是指相对于未包衣片剂而言，可以在包衣片剂贮存后OM38的形成方面获得稳定效果的任意一种包衣。本领域技术人员根据本说明书的内容可以容易地确定所述包衣是否获得了稳定效果。片剂中所存在的OM38含量通过HPLC分析按照常规方法进行测量。
根据本发明，可使用包衣的适宜实例包括根据US 2002/0044970的薄膜包衣、糖包衣、糖薄膜包衣、以及根据US 5146730的“包裹性”包衣。这些包衣的组成以及将它们涂布到片剂上的方法和装置是本领域技术人员所众所周知的，上述内容描述在例如Stuart C.Porter第46章Coating of pha rmaceutical dosage forms in RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy；第20版，2000；AlfonsoR.Gennaro，编辑，Lippincott Williams & Wilkins；Baltimore，USA，以及US 2002/0044970和US 5146730中。优选含水的包衣组合物，其包括含有水和有机溶剂例如醇的混合物。特别优选使用含有水作为唯一的溶剂或载体物的包衣组合物。
具体地说，本发明所使用的包衣为糖包衣、糖薄膜包衣或“包裹性”包衣。特别地，本发明所使用的包衣为薄膜包衣、糖包衣或糖薄膜包衣。在本发明优选实施方案中，包衣为糖包衣或糖薄膜包衣。所述的糖包衣可以具有或不具有封闭衣和/或底衣。
对于薄膜包衣，本发明者发现并非所有的薄膜包衣都能给替勃龙片剂带来理想的稳定效果。特别地，分别用EudragitE PO和EudragitL100包衣的替勃龙片剂在贮存后显示出比未包衣片剂更高的OM38含量，EudragitE PO和EudragitL100是用于防潮、掩蔽味觉和气味以及空肠内药物递送的含有丙烯酸聚合物的包衣。因此不能使用这类薄膜包衣。
如Remington(上面所引用的)第46章中所阐述的那样，任何一种薄膜包衣配方中的主要成分是由聚合物、增塑剂、着色剂和溶剂组成。根据本发明，增塑剂和着色剂是任选组分，且如上所述，溶剂或载体物优选为含水溶剂或载体物或者最优选为水。
聚合物的适宜实例包括纤维素醚例如羟丙基纤维素、甲基纤维素和乙基纤维素，尤其是羟丙基甲基纤维素。适宜的含有纤维素醚的包衣组合物可由商品名SepifiimTM、Opadry和Aquacoat商购得到。还可以使用丙烯酸聚合物例如甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙烯基聚合物例如聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮、明胶或淀粉。适宜的含有丙烯酸聚合物的包衣组合物可由商品名Eudragit商购得到。适宜的含有乙烯基聚合物的包衣组合物可由商品名Opaglos、OpaluxTM、和Opadry商购得到。特别地，根据本发明所使用的是由纤维素醚、乙烯基聚合物或明胶构成的，更尤其是由纤维素醚或乙烯基聚合物构成的。
典型的增塑剂包括甘油(或丙三醇)、丙二醇、聚乙二醇、三醋精(或甘油三乙酸酯)、乙酰化的甘油一酸酯、柠檬酸酯(例如柠檬酸三乙酯)、和邻苯二甲酸酯(例如邻苯二甲酸二乙酯)。优选的增塑剂是甘油或丙三醇、丙二醇和聚乙二醇。
如Remington(上面所引用的)第46章中所阐述的那样，糖包衣通常是由封闭衣或封口、底衣和糖包衣组成。在后的糖包衣中通常不存在聚合物。根据本发明，为了获得本发明所述的技术效果，封闭衣和底衣为任选包衣，它不必与糖包衣一起使用。具体地说，在没有封闭衣和/或底衣的糖包衣片剂中就已经观察到对于OM38的形成具有稳定效果。
用于糖包衣中的糖通常为蔗糖，但是根据本发明也可以使用其它的糖例如葡萄糖、果糖和乳糖或者多元醇例如山梨醇、甘露醇和木糖醇。根据本发明，可以使用一种糖或多种糖。优选所述糖含有蔗糖。
糖薄膜包衣是含有聚合物和如上所述的糖的包衣。例如，根据US2002/0044970的糖薄膜包衣使用了含有30-54重量％的糖(优选为蔗糖)、2-10重量％的聚乙二醇和0.2-2重量％的聚乙烯吡咯烷酮的含水糖包衣液体，从而得到单层的糖包衣片剂。JP 2001026534描述了含有蔗糖、支链淀粉和羟丙基甲基纤维素的糖薄膜包衣。在上述基础之上，本领域技术人员可以毫无困难地对糖薄膜包衣进行适当的变化。
根据US 5146730的“包裹性”包衣通常使用以水为基质的明胶制剂，它含有大约45重量％的明胶和大约9重量％的增塑剂(甘油和/或山梨醇)。利用US 5146730的方法，将片剂穿衣或者“包裹”在明胶包衣中，所述的明胶包衣是通过在片剂的另一面涂布弹性明胶薄膜的相应层而形成的。所涂布的明胶层紧密粘附在片剂表面上，与片剂牢固结合，其实质上是以边界对边界的方式在片剂需要的位置向其周围延伸的封线上彼此密封在一起。通过将片剂送料入一腔中完成包衣，该腔形成在两个具有弹性的自身附着薄膜的一对模具(die)之间。通过这种方式被包封在薄膜之间的片剂最终通过使这些薄膜沿着与片剂接触的边线彼此封口在一起而被包衣。除了明胶之外，还可以使用(改性的)淀粉、藻酸盐、改性的明胶、丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素衍生的酯和醚以及聚硅氧烷。上述方法以及该“包裹性”包衣组合物的详细资料描述在US 5146730中。
本发明所使用的包衣通常还含有可药用辅剂，例如阿拉伯树胶(或称金合欢胶)、碳酸钙、硬脂酸镁、滑石、高岭土和/或二氧化钛。如果需要的话，这类辅剂可以按照常规用量使用。如果需要的话还可以使用着色剂。
如包衣领域技术人员所知晓的那样，亦如在下述实施例中所解释的那样，既可以使用一层包衣，也可以使用多层包衣，如果使用不止一层的话，这些包衣层可以具有相同或不同的组成。特别地，根据本发明所使用的是单层包衣。
如果需要的话，本发明的包衣药物片剂可以按照本领域已知的方法进行磨光、抛光或者印刻。
根据本发明的药物片剂可以以不同的重量和/或替勃龙含量使用。特别地，含有2.5mg替勃龙的100mg片剂(即2.5重量％)目前已经上市，含有1.25mg替勃龙的65mg片剂(即1.9重量％)目前也在研发中。在下面所给出的实施例中提供了这两种片剂的研究结果。可以改变可药用载体的组成，其由大约10重量％的淀粉和大约90重量％的乳糖组成，或者如WO 98/47517中描述的那样含有更高含量的淀粉。特别地，载体中含有少于40重量％、更尤其为10重量％或者更少的淀粉。在本发明一优选实施方案中，制备了稳定的包衣Livial片剂。
通过下面的实施例对本发明进行描述。
实施例1由纯的替勃龙制备总重量为65mg、含有1.25mg替勃龙的片剂。纯的替勃龙根据WO 00/23460中描述的方法制备。
在流化床制粒机中使用淀粉粘液作为粘合液体制备得到由10％马铃薯淀粉和90％乳糖组成的基本颗粒。
未包衣的替勃龙片剂65mg片剂具有下述组成1.25mg替勃龙、63.29mg基本颗粒、0.13mg棕榈酸抗坏血酸酯和0.33mg硬脂酸镁，按照下述方法制备将大约10％的基本颗粒与替勃龙和棕榈酸抗坏血酸酯预先混和。预混物通过250μm筛过筛后，加入剩余的基本颗粒，继续混和。最后，混和入硬脂酸镁，所得到的混合物经压片得到直径为5mm的片剂。
薄膜包衣给按照上述方法制备得到的片剂提供具有下述组成的薄膜包衣(1.2mg/片)0.75mg羟丙基甲基纤维素E15、0.15mg聚乙二醇400、0.11mg二氧化钛和0.19mg滑石。使用标准的薄膜包衣装置(AccelaCotaTM24″)将上述包衣赋形剂的水分散相喷雾在片剂上，包衣锅的旋转速度为12.5rpm、进口温度为大约60℃、气流为大约300m3/小时。
糖包衣I进一步给按照上述方法进行薄膜包衣的一批大约为16kg的片剂(此时其具有封闭衣的功能)提供含糖底衣、含糖分层粉末以及糖包衣。
为了涂布这些包衣层，将片剂加入至糖包衣锅中。旋转锅直径为大约0.7m，旋转速度为42rpm。室内条件为21℃、46％的相对湿度。
将由含有大约20％的阿拉伯树胶和大约80％的蔗糖的60.2w/w％含水分散相组成的底衣逐步人工加入至糖包衣锅中。加料完毕后，人工加入总量为数百克的由64.3％滑石、21.4％碳酸钙、7.1％蔗糖和7.1％二氧化钛组成的分层粉末。在加入底衣和分层粉末之间，将片剂置于户外进行干燥，无需强制干燥。完成底衣包衣之后(底衣和分层粉末大约为26mg/片)，按照一系列的顺序步骤加入具有如表1所示的组成的糖包衣分散相，最后将这批糖包衣片剂进行干燥(糖包衣大约为39mg/片)。
表1
各组分的含量以占组合物总重量的重量百分比表示。
糖包衣II为按照上述方法进行薄膜包衣的一批8kg片剂按照上述方法提供糖包衣，但此时没有底衣。
将按照上述方法制备和包衣的片剂装入敞口棕色玻璃瓶中，置于25℃和60％相对湿度(RH)或者40℃和环境相对湿度的贮存条件下。
六个月后，通过HPLC分析方法测定片剂中的异构降解产物OM38含量，其为片剂中替勃龙公示含量的百分比。所得结果如表2所示。
表2
1)RH是环境相对湿度。
2)SD是将来自每组10片混合的片剂的三个测量结果进行平均得到的标准方差。
表2中的结果表明，根据本发明的替勃龙片剂中的包衣使得异构降解产物OM38的形成减少，从而得到稳定的替勃龙片剂。糖包衣获得比仅仅进行薄膜包衣更好的结果。
实施例2糖包衣为一批大约为20kg的未包衣的片剂(65mg，参见实施例1)提供糖包衣。
为了涂布包衣，将片剂加入至配备有通风旁路的常规薄膜包衣锅(Dumoulin IDA 30X)中。该旋转锅直径为大约1m，旋转速度为3-5rpm。
按照一系列的顺序步骤加入具有如表3所示的组成的糖包衣分散相，直到每片的糖包衣达到大约35mg，最后按照实施例1的方法将这批糖包衣片剂进行干燥并分析。贮存两个月后的结果如表3所示。
表3
1)在涂布包衣后加入以获得有光泽的外观各组分的含量以占组合物总重量的重量百分比表示。
表4
1)SD是将来自每组10片混合的片剂的三个测量结果进行平均得到的标准方差。
表4中的结果表明，根据本发明的替勃龙片剂中的包衣使得异构降解产物OM38的形成减少，从而得到稳定的替勃龙片剂。
实施例3根据实施例1中描述的步骤制备得到总重量为100mg、含有2.5mg替勃龙的片剂。
未包衣的替勃龙片剂按照实施例1中描述的方法制备得到直径为6mm、具有下述组成的100mg片剂2.5mg替勃龙、96.8mg基本颗粒、0.2mg棕榈酸抗坏血酸酯和0.5mg硬脂酸镁。
薄膜包衣为按照上述方法制备得到的片剂提供具有下述组成的薄膜包衣(1.51mg/片)0.94mg羟丙基甲基纤维素E15、0.19mg聚乙二醇400、0.14mg二氧化钛和0.24mg滑石。使用标准的薄膜包衣装置(Accela CotaTM24″)将上述包衣赋形剂的水分散相喷雾在片剂上，包衣锅的旋转速度为12.5rpm、进口温度为大约60℃、气流为大约300m3/小时。
糖包衣按照与实施例1“糖包衣I”中所述方法相同的方式给按照上述方法进行薄膜包衣的一批14kg的片剂提供糖包衣(底衣和分层粉末为大约35mg/片，糖包衣为大约8mg/片)。
按照实施例1中描述的方法对这些片剂进行分析，贮存六个月后得到的结果如表5所示。
表5
1)RH是环境相对湿度。
表5中的结果表明，根据本发明的替勃龙片剂中的包衣使得异构降解产物OM38的形成减少，从而得到稳定的替勃龙片剂。
实施例4根据实施例1中描述的步骤制备得到总重量为65mg、含有0.625mg替勃龙的片剂。
未包衣的替勃龙片剂按照实施例1中描述的方法制备得到具有下述组成的65mg片剂0.625mg替勃龙、63.9mg基本颗粒、0.13mg棕榈酸抗坏血酸酯和0.325mg硬脂酸镁。
薄膜包衣I为按照上述方法制备得到的片剂提供具有下述组成的薄膜包衣5.2mg OpadryAMB，其由聚乙烯醇、二氧化钛、滑石、氧化铁黄、卵磷脂、黄原酸胶和氧化铁红组成。使用标准的薄膜包衣装置(GlattGC300)将上述包衣赋形剂的水分散相(固体含量为15w/w％)喷雾在片剂上，包衣锅的旋转速度为大约15rpm、进口温度为大约60℃、气流为大约100m3/小时。
薄膜包衣II为按照上述方法制备得到的片剂提供具有下述组成的薄膜包衣5.2mg SepifilmTMLP770，其由羟丙基甲基纤维素、硬脂酸和滑石组成。使用标准的薄膜包衣装置(GlattGC300)将上述包衣赋形剂的水分散相(固体含量为8w/w％)喷雾在片剂上，包衣锅的旋转速度为大约15rpm、进口温度为大约60℃、气流为大约100m3/小时。
按照实施例1中描述的方法对这些片剂进行分析，贮存六个月后得到的结果如表6所示。
表6
1)RH是环境相对湿度。
2)SD是将来自每组10片混合的片剂的三个测量结果进行平均得到的标准方差。
表6中的结果表明，根据本发明的替勃龙片剂中的包衣使得异构降解产物OM38的形成减少，从而得到稳定的替勃龙片剂。
实施例5未包衣的替勃龙片剂按照实施例1中描述的步骤制备得到直径为5mm、具有下述组成的65mg片剂0.644mg替勃龙、63.9mg基本颗粒、0.13mg棕榈酸抗坏血酸酯和0.325mg硬脂酸镁。
薄膜包衣I为按照上述方法制备得到的片剂提供5.2mg/片、具有下述组成的薄膜包衣3.07mg EudragitE PO、0.31mg十二烷基硫酸钠、0.78mg硬脂酸和1.04mg硬脂酸镁。使用标准的薄膜包衣装置(GlattGC300)将上述包衣赋形剂的水分散相(固体含量为16w/w％)喷雾在片剂上，包衣锅的旋转速度为大约15rpm、进口温度为大约45℃、气流为大约100m3/小时。
薄膜包衣II利用含水薄膜包衣分散相，为按照上述方法制备得到的片剂提供5.2mg/片、具有下述组成的薄膜包衣(单位为全部分散相的w/w％)11.1％ EudragittL 100、5.6％柠檬酸三乙酯、3.7％1N NH3、74％纯化水和5.6％滑石。使用标准的薄膜包衣装置(GlattGC300)将上述水分散相喷雾在片剂上，包衣锅的旋转速度为大约20rpm、进口温度为大约45℃、气流为大约80m3/小时。
薄膜包衣III利用含水薄膜包衣分散相，为按照上述方法制备得到的片剂提供5.2mg/片、具有下述组成的薄膜包衣(单位为全部分散相的w/w％)39.2％EudragitRL 30D、2.4％柠檬酸三乙酯、52.5％纯化水和5.9％滑石。使用标准的薄膜包衣装置(GlattGC300)将上述水分散相喷雾在片剂上，包衣锅的旋转速度为大约15rpm、进口温度为大约45℃、气流为大约80m3/小时。
薄膜包衣IV利用含水薄膜包衣分散相，为按照上述方法制备得到的片剂提供5.2mg/片、具有下述组成的薄膜包衣(单位为全部分散相的w/w％)41.7％EudragitNE 30D、45.8％纯化水和12.5％滑石。使用标准的薄膜包衣装置(GlattGC300)将上述水分散相喷雾在片剂上，包衣锅的旋转速度为大约20rpm、进口温度为大约45℃、气流为大约80m3/小时。
按照实施例1中描述的方法对这些片剂进行分析，贮存两个月后得到的结果如表7所示。
表7
1)RH是环境相对湿度。
2)SD是将来自每组10片混合的片剂的三个测量结果进行平均得到的标准方差。
表7中的结果表明，并非所有替勃龙片剂的包衣均能使得异构降解产物OM38的形成减少，特别是当使用EudragitE PO或EudragitL100时，获得比未包衣的片剂更糟糕的结果。
权利要求
1.稳定的药物片剂，它含有含量为0.1-10重量％且具有包衣的替勃龙。
2.根据权利要求1的片剂，其中该包衣为薄膜包衣、糖包衣、糖薄膜包衣或“包裹性”包衣。
3.根据权利要求2的片剂，其中该包衣为糖包衣或糖薄膜包衣。
4.根据权利要求1或2的片剂，其中该薄膜包衣含有纤维素醚、乙烯基聚合物或明胶。
5.根据权利要求3的片剂，其中所述的糖包含蔗糖。
6.根据权利要求1-5中任意一项的片剂，其中该包衣含有选自甘油、丙二醇和聚乙二醇的增塑剂。
7.包衣的用途，用于稳定含有含量为0.1-10重量％的替勃龙的药物片剂。
8.根据权利要求7的用途，其中该包衣为薄膜包衣、糖包衣、糖薄膜包衣或“包裹性”包衣。
9.根据权利要求8的用途，其中该包衣为糖包衣或糖薄膜包衣。
10.根据权利要求9的用途，其中所述的糖包含蔗糖。
全文摘要
本发明涉及一种稳定的药物片剂，它含有含量为0.1－10重量％且具有包衣例如薄膜包衣、糖包衣、糖薄膜包衣或“包裹性”包衣的替勃龙。本发明还涉及包衣用于稳定含有替勃龙的药物片剂的用途。所述包衣优选为糖包衣或糖薄膜包衣。糖优选包含蔗糖。相对于未包衣的替勃龙片剂而言，这类片剂在贮存后具有较低含量的OM38，即替勃龙的异构降解产物。
文档编号A61K9/36GK1713898SQ200380103690
公开日2005年12月28日 申请日期2003年11月13日 优先权日2002年11月20日
发明者P·德哈恩, C·E·J·范拉尔 申请人:阿克佐诺贝尔公司