专利名称：用维生素d类化合物治疗骨髓发育不良综合症的方法
技术领域：
本发明部分涉及治疗骨髓发育不良综合症(MDS)或缓解其一种或多种症状的方法，该方法包括给予维生素D类化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、笼形包合物或前药，单独治疗或与其它治疗药物组合治疗。可给予高剂量的维生素D类化合物治疗MDS或缓解其症状，采用间断性给药可避免副作用如高血钙症。
背景技术：
MDS的病理学骨髓发育不良综合症(MDS)指形形色色的造血干细胞疾病。MDS的特征是骨髓髓质细胞的形态和成熟受损(骨髓细胞生成异常)，由于无效血细胞生成而致的外周血细胞减少和发展成急性白血症的各种危险性。见The Merck Manual953(第17版，1999)和List et al，1990，J.Clin.Oncol.81424-1441。
MDS主要是老年人的疾病，发病年龄中位数在70岁龄。这些患者的年龄中位数是65岁，发病年龄范围早至20多岁，晚至80岁或更老。然而，骨髓发育不良综合症也可能影响儿童，他们具有与成人相似的临床表现。见Heany et al，1999，New Eng.J.Med.3401649-60。MDS病儿大约30％中存在遗传异常，如唐氏综合症，认为这些儿童对骨髓发育不良综合症易感。
MDS的特征有原发性或继发性，采用某些化疗制剂或放射治疗恶性肿瘤而存活的患者具有发展成为继发性MDS或急性白血病的高发病率。见Zeidman etal，1995，Haematologia(Budap)2723-8。大约60-70％的患者没有MDS的明显接触史或原因，将他们分类为原发性MDS患者。然而，某些患者在发作此病前10-15年可能存在非特异性接触有害化学物质或射线历史。接触化合物包括但不限于，苯、杀虫剂、除草剂和杀真菌剂，与MDS发病率增高有关。见West et al，2000，Blood.952093-7和Goldberg et al，1990，Cancer Res.506876-81。继发性MDS指治疗无关的恶性肿瘤时接触基因毒性化疗药物或射线后发生的MDS或急性白血病。见Zeidman et al，1995，Haematologia(Budap)2723-8。这些药物与接触后染色体异常的高发生率和患MDS或急性白血病诊断相关。
另外，MDS与严重的血细胞减少及其伴随的临床并发症有关。这些血细胞减少症的可能表现包括因中性白细胞减少而感染危险增加和中性白细胞功能不良，因血小板减少和血小板功能不良而发生出血，及贫血而引起的疲劳。其它并发症是发生骨髓纤维变性，其可加速血细胞计数下降和提高输血需求。见Heany etal，1999，New Eng J.Med.3401649-60和Lambertenghi-Deliliers et al，1992，Leuk.Lymphoma.851-5。MDS病人的其它主要临床问题是该病可能发展成急性髓性白血病(AML)。任何一种或所有的这些表现会导致缩短患者的存活时间。
在MDS时，其它因素中可能引起最初的造血干细胞损伤的有细胞毒性化疗、射线、病毒、化学接触和遗传易感性。MDS早期主要特征是血细胞减少，包括贫血、中性白细胞减少和血小板减少。此病的病程各个患者不同，某些病例表现为慢性病，其它表现为进展性，临床病程极短，迅速转变成急性白血病。
一个血液学家国际小组，法国-美国-英国(FAB)协作组，将MDS病分成5种亚组，使它们与急性髓性白血病相区别。见The Merck Manual 954(第17版，1999)；Bennett et al，1985，Ann.Intern.Med.103620-625；和Besa，1992，Med.Clin.North Am.76(3)599-617。按照FAB的分类法，有二个亚组的顽固性贫血，特征是骨髓有5％或不到的髓母细胞(1)顽固性贫血(RA)和(2)带有环形成高铁红细胞的RA(RARS)，其定义为形态上15％的红系细胞为具有异常环形的成高铁红细胞，反映了线粒体中铁的异常积累。Besa，1992，Med.Clin.North Am.76(3)599-617。也有二种髓母细胞大于5％的顽固性贫血亚组(1)带过量母细胞的RA(RAEB)，定义为6-20％的髓母细胞，和(2)转化中的RAEB(RAEB-T)，有21-30％的髓母细胞。最后，第5种最难分类的MDS，称为慢性髓性单核细胞白血病(CMML)。这一亚类可具有任何百分比的髓母细胞，但存在单核细胞增多达1000/dL或更高。见上；Harris et al，1999，J.Clin.Oncol.173835-49。
最近，世界卫生组织提出了MDS分类系统，称为国际预后评分系统(IPSS)。该系统根据骨髓母细胞百分比、细胞遗传亚组和血细胞减少数量，将MDS病分成4种预后类型。见Greenberg et al，1998，Blood.892079-88和Bennett，2000，Int.J.Hematol.72131-33。虽然FAB分类系统仍然有用，但IPSS更好地预测了疾病向急性髓性白血病(AML)的进展和病人的存活期。按照IPSS，将下表1所示的各类变量的设定值加在一起，来确定下表2所示的MDS的预后分类。见Greenberg etal，1998，Blood.892079-88。低危MDS病人存活时间的中位数是5.7年，而高危MDS病人存活时间的中位数是0.4年。中位-1和-2 MDS病人存活时间的中位数分别为3.5年和1.2年。见上。
表1
表2
美国的MDS确切发病率不知道。先前1976年认为MDS是地区性疾病，发生率估计每年有1500新病人。那时只有髓母细胞不到`5％的病人才认为是此病。最近(1999)统计学估计每年有13,000新病例，儿童每年约1000例，超过慢性淋巴细胞白血病，成为西半球最常见的白血病类型。发病百分率增加可能由于对此病的认识和诊断标准的改进。此病见于全世界。
目前MDS的治疗目前MDS的治疗主要根据该病进程的具体阶段机制。对于年轻患者，移植匹配供者的骨髓是优选的治疗方法，但老年患者通常不是这种损伤性干预的候选者，因为许多人有贫血症状和依赖于输血。可采用造血生长因子来刺激血细胞发育，这对一个亚组的病人有效。其它治疗包括支持性输注红细胞和血小板联合侵袭性治疗感染。此外，也已评估了许多其它类型的潜在治疗药物治疗骨髓发育不良综合症的效果，但成功的很有限。这类治疗包括免疫调节剂、细胞毒制剂、能影响RNA转录的制剂、维生素A、E和K的衍生物，能特异性结合MDS相关生物靶标的制剂、信号传导抑制剂、细胞保护制剂和含砷化合物。
骨髓移植已运用于预后差或晚期MDS患者。见Epstein et al，1985，Surg.Ann.1723-29。不幸的是，骨髓移植对受者和供者都是损伤性和痛苦的，可引起受者严重的甚至致死性并发症。标准的同种异体移植治疗依赖于最大的化疗耐受剂量和全身照射来根治疾病和免疫抑制受者使移植物得以存活及预防移植物被排斥。移植后采用免疫抑制(药物)来诱导耐受和控制移植物抗宿主病。因此，同种异体移植必然限于治疗年轻健康的患者，并必须在专门的住院病人单位中施治。在最好情况下移植相关的死亡率大约为20-25％，可能高达30-35％。见Deeg et al，2000，Leuk.Res.24653-63。为此原因，55岁以上的老年人进行移植的很少，并限于致死性疾病。症状性顽固贫血患者反复输血与临床上传染性疾病的传播、输血反应和心血管超载危险相关连。此外，多次输血，如20-30次输血可能引起继发性血色素沉着症，这是一种至少需要密切监视血清铁的病症，常需每日进行(离子)螯合治疗。
造血生长因子或细胞因子是治疗MDS和刺激血细胞发育的另一种方法。见Dexter，1987，Cell Sci.881-6；Moore，1991，Annu.Rev.Immunol.9159-91和Besa，1992，Med.Clin.North Am.76(3)599-617。造血生长因子是参与血细胞形成过程的激素。其治疗涉及刺激小量能自己更新产生谱系特异性祖代细胞的干细胞增殖，然后增殖和分化成为成熟的循环血细胞。见Metcalf，1985，Science.22916；Dexter，1987，Cell Sci.881-6；Golde et al，1988，Scientific American62-71；Tabbara etal，1991，Anti-Cancer Res.1181-90；Ogawa，1989，Environ.Health Persp.80199-207；和Dexter，1989，Macl.Bull.45337-49。最了解特性的生长因子包括红细胞生成素(EPO)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和粒细胞集落刺激因子(G-CSF)。除诱导会造成直接损伤血祖细胞的增殖和分化外，这类细胞因子也能活化成熟血细胞的一些功能，包括影响成熟造血细胞的迁移。见Stanley etal，1976，J.Exp.Med.143631-47；Schrader et al，Proc Natl.Acad.Sci.USA.，1981，78323-7；Moore et al，1980，J.Immunol.1251302-5；Kurland et al，Proc.Natl.Acad.Sci.USA.，1979，762326-30；Handman et al，1979，J.Immunol.1221134-7；Vadas et al，1983，Blood.611232；Vadas et al，1983，J.Immunol.130795-9；和Weisbart et al，1986，J.Immunol.1373584-87。
重组产生的造血生长因子如r-HuEPO(重组的人红细胞生成素；红细胞生成素-α；Epogen，Amgen；PROCRIT，Ortho Biotech)和r-metHuG-CSF(重组的人粒细胞集落刺激因子；人粒细胞集落刺激因子；NEUPOGEN，Amgen)在一个亚组病人中能有效分别支持血红细胞(RBC)和中性白细胞的产生。见Hellstroem-Lindberg et al，1998，Blood.9268-75和Hellstroem-Lindberg et al，1997，Br.J.Haematol.99344-51。在几个大社区为基础的癌症患者试验中，伴随的血红蛋白水平升高导致生活质量的改善。见例如Glaspy et al，1997，J.Clin.Oncol.151218-34和Detetri et al，1998，J.Clin.Oncol.163412-25。
然而，MDS的贫血常常是严重的和造血生长因子或细胞因子难治的。贫血可能恶化老年患者常见的病症，包括但不限于充血性心力衰竭、冠状动脉疾病和慢性肺病。单用EPO只有大约20％患者有反应，EPO、G-CSF一起给药大约40％患者有反应。见Hellstroem-Lindberg et al，1998，Blood.9268-75和Hellstroem-Lindberg et al，1997，Br.J.Haematol.99344-51。血清红细胞生成素水平小于200mU/ml常可预计对EPO有反应，但反应性依赖于疾病的阶段，顽固性贫血和带环形成高铁红细胞顽固性贫血的反应率为21％，但过量母细胞顽固性贫血反应率只有8％。见Hellstroem-Lindberg et al，1997，Br.J.Haematol.99344-51和Hellstroem-Lindberg.，1995，Br.J.Haematol.8967-71。因此，用EPO、G-CSF或其它生长因子治疗不能有效治疗所有的病人，或甚至大多数MDS患者。
给药治疗MDS的其它生长因子包括血小板生成素、干扰素-α、白介素-1、白介素-2、白介素-3、白介素-6、白介素-8、白介素-11和白介素-12。虽然许多这些因子在体外和临床前研究中显示了良好前景，但临床考核迄今很少或不成功。见Schipperus et al，1991，Br.J.Haematol.77515-22；Ganser et al，2000，Ann.Hematol.7930-5；Musto et al，2001，Haematologica.8644-51；Gordon，Semin.Hematol.1999，36(4 Suppl 6)21-4；Zwierzina et al，1993，Scand J.Immunol.37322-8；Estey et al，2002，Blood.994343-9；Pan et al，12000，Leukemia.141634-41；Hofmann et al，1999，Eur.J.Haematol.62aaaaaaaaaaaaaaa；336-40；Hofmann et al，1999，Ann.Hematol.78125-30；Haznedaroglu et al，2002，Clin.Appl.Thromb.Hemost.8193-212；和Ogata et al，2000，Int J.Hematol.72173-7。
进行了用免疫调节剂、细胞毒制剂、能影响RNA转录的制剂、维生素A、E和K的衍生物，能特异性结合MDS相关生物靶标的制剂、信号传导抑制剂、细胞保护制剂和含砷化合物治疗MDS的尝试。例如，经测试可能作为MDS治疗剂的免疫调节剂包括抗胸腺细胞球蛋白(ATG)、抗淋巴细胞球蛋白(ALG)、沙立度胺、强的松、环孢菌素A(CyA)、地塞米松和己酮可可碱。见例如Molldremet al，2002，Ann.Intern.Med.137156；Rong et al，2002，Eur.J.Haematol.68210；Tsirigotis et al，2002，Leuk.Res.26965；Hisconmex et al，2001，Leuk.Lympgoma42665；Ohga et al，2002，Br.J.Haematol.118313；Greipp，2000，Curr.Treat.Options.Oncol.1119-26；和Raza et al，2000，Hematol.5274-84。测试的细胞毒制剂包括阿糖胞苷、苯丙氨酸氮芥、拓扑替康、氟达拉滨、依托泊苷、去甲柔毛霉素、柔红霉素、米托恩醌、顺铂、紫杉醇和环磷酰胺。见例如Garcia-Manero et al，2002，Haematoiogica.87804；Beran et al，2001，Cancer 921999；Sackmann-Muriel et al，1996，Leuk.Res.20973；Oosterveld et al，2002，Leukemia 161615；Hisconmex etal，2001，Leuk Lymphoma 42665；Denzlinger et al，2000，Br.J.Haematol.10893；Oosterveld et al，2002，Leukemia 161615；和Lee et al，2002，Am.J.Hematol.68237。
此外，经测试能影响RNA转录的MDS潜在治疗剂包括脱氧氮杂胞苷、5-氮杂胞苷、depsipeptides和丁酸苯酯。见例如，Daskalakis et al，2002，Blood 1002957；Gryn等，2002，Leuk.Res.26893；Ballard等，2002，Curr.Med.Chem.9471；Imanishi et al，2002，J.Clin.Endocrinol.Metab.874821；Silvermann et al，2002，J.Clin.Oncol.202429；和Gore et al，2002，Clin.Cancer.Res.8963-970。经评估可作为MDS治疗用的维生素A、E和K衍生物包括所有的反式视黄酸、13-顺-视黄酸、生育酚和维生素K2。见例如，Stasi et al，2002，Blood.991578；Hofmann et al，2000，Leukemia 141583；Takami et al，2002，Ann.Hematol.8116；和Besa et al，1998，Leuk.Res.22741。经测试能特异结合MDS相关生物靶标的潜在治疗性制剂包括抗-VEGF、gemtuzumab ozogamicin和TNFRFc。见例如，Verstovsek et al，2002，Br.J.Haematol.118151；List，2002，Oncologist.7Suppl 139；和Rosenfeld et al，2002，Leuk.Res.26721。曾试图用作MDS治疗制剂的信号转导抑制剂包括法尼转移酶抑制剂如ZarnestraTM和SarasarTM。和酪氨酸激酶抑制剂如SU5416、SU6668和PTK787/ZK222584。见例如，Kurzrock，2002，Semin.Hematol.39(3 Suppl 2)18；Cortes et al，2002，Semin.Hematol.39(3 Suppl 2)26；List，Oncologist 7 Suppl139(2002)；和Cheson et al，2000，Semin.Oncol.27560。最后，经评估可作为MDS潜在治疗剂量的细胞毒性制剂和含砷化合物分别是阿米丝汀和三氧化砷。见例如，Arboscello et al，2002，AntiCancer Res.221819；Invernizzi et al，2002，Br.J.Hematol.118246；和Miller，2002，Oncologist 7 Suppl 114。一个例外，这些治疗在MDS患者中没有一个能不容置疑地产生显著的治疗效果。
在测试作为MDS潜在治疗药物的上述化合物中观察到完全中等至很差结果的一个例外是5-氮杂胞苷。Silvermann报道，皮下注射每天75mg/m25-氮杂胞苷28天后第7天，有60％的病人至少有部分反应，7％的病人有完全反应。见Silvermann et al，2002，J.Clin.Oncol.202429。然而，此治疗方案有几个缺点。5-氮杂胞苷极毒，可引起给药的病人严重的噁心呕吐。还有，此方案的给药对病人不方便，治疗期间病人必须每天来诊所施治。最后，给予5-氮杂胞苷会先引起MDS患者血细胞减少加重，然后改善，这对某些病人有害或致死。因此仍然需要安全有效的方法来治疗和处理MDS。特别是能有效治疗MDS相关的贫血和减少RBC输血需求的方法将是临床获益的。
维生素化合物维生素D是对维生素D受体具有亲和力，参与钙和磷代谢生理调节的一族化合物的非商标性术语。见Harrison’s Principles of Internal MedicinePart Eleven，“骨和矿物质代谢疾病”E.Braunwald等编，1987，Mcgraw-Hill，New York，第335章，1860-1865页；Stumpf等，1979，Science.2061188-90和Holick，1995，Bone.17107S-11S。维生素D显示了复杂的作用和合成机制。皮肤经紫外线照射从7-脱氢胆固醇合成维生素D3。维生素D3的同类物维生素D2可从饮食中摄取。维生素D2的二次连续羟化反应是其完整生物活性所必须的。第一次羟化发生在肝中，导致形成25-羟基维生素D3，而第二次羟化发生在肾中，导致形成维生素D的最强生物代谢产物1α，25-二羟基维生素D3(也称为骨化三醇(Calcitriol))。
骨化三醇通过调节肠吸收、尿分泌和骨活动维持着钙的体内平衡。可能通过基因组和非基因组途径发挥这些作用。骨化三醇结合细胞核中的受体(VDR)介导了基因组反应。VDR是一种配体-活化的转录因子，能活化受它们的启动子/增强子区域中维生素D反应元件所调节基因的转录。。见Mangelsdorf et al，1995，Cell.83835-9。非基因组途径受一种目前还不知特性的膜结合受体的介导。
此外，已发现各种器官细胞中的VDR不参与钙的体内平衡。见Miller et al，1992，Cancer Res.52515-520。除子影响钙的体内平衡外，维生素D化合物还涉及骨生成、免疫应答的调节、胰腺β细胞分泌胰岛素的调节、肌肉细胞的功能以及上皮和造血组织的分化和生长。
进行了利用维生素D化合物治疗癌症的尝试。例如，维生素D化合物和同类物凭借它们诱导白细胞分化成为非恶性巨噬细胞(单核细胞)的能力，而拥有强的抗白血病活性，因而可用于治疗白血病。见Suda等的美国专利4,391,802和Partridge等的美国专利4,594,340。骨化三醇和其它维生素D3同类物的抗增殖和分化作用据报告可治疗前列腺癌。见Bishop等的美国专利5,795,882。也已知维生素D化合物涉及治疗皮肤癌(见Chida et al，1985，Cancer Res.455426-5430)、结肠癌(见Diaman et al，1987，Cancer Res.4721-25)和肺癌(见Sato et al，1982，J ExpMed.138445-446)。其它报道维生素D的重要治疗用途在Rodriguez等的美国专利6,034,079中有所综述。
维生素D化合物也可与其它药物制剂，具体是细胞毒性制剂联合给药来治疗过度增殖性疾病。例如，已证明用维生素D化合物预先处理过度增殖的细胞然后用细胞毒性制剂治疗，可增强该细胞毒性制剂的效果(美国专利6,087,350和6,559,139。
虽然给予维生素D化合物可导致实质性的治疗好处，但用它们来治疗癌症受到这些化合物影响钙代谢活动的严重限制。在体内有效应用所需的水平时，维生素D化合物可通过它们固有的升钙活性，诱导显著升高的和潜在有害的血钙水平。因此，临床上用骨化三醇和其它维生素D化合物治疗癌症或MDS受到高钙血症危险的阻碍或严重限制。
已证明全身性高钙血症问题可通过“高剂量脉冲给予”(HDPA)足够剂量的活性维生素D化合物来克服，从而观察到抗-增殖效应同时可避免发生严重的高钙血症。按照美国专利6,521,608，给予维生素D化合物不超过每三天一次，例如一周一次，每天剂量至少0.12μg/kg(70kg的人8.4μg)。美国专利6,521,608的HDPA方案中所用的药物组合物含5-100μg的活性维生素D化合物，可以口服、静脉内、肌肉内、局部、透皮、颊部、鼻内、肿瘤内制剂形式，或其它制剂形式给予。在一期临床试验中，每周一次给予顽固性恶性肿瘤病人骨化三醇，骨化三醇的HDPA显示产生了无剂量限制的毒性，和产生的骨化三醇平均峰值水平在治疗范围内。Beer et al，Cancer，912431-39(2001)。
给予维生素D化合物治疗MDS虽然MDS得不到临床前动物模型，但据报道骨化三醇能改变体外骨髓祖细胞的生长，并以剂量依赖方式促进单核祖细胞的发育。见Swanson et al，1986，Blood.671154-1161。另外，有证据提示，某些MDS患者的骨髓微环境中可能局部缺少骨化三醇。见Blazsek et al，1996，Cancer Detect Prevent.2031-42。骨化三醇看来能改善血透析患者的贫血和减少红细胞生成药物的需要。见Goicoechea et al，1998，Nephron.7823-27。虽然有关采用骨化三醇治疗MDS的临床前资料都是正面的，但骨化三醇作为治疗药物的临床考核结果在范围上有限，反应上中等。见Morosettiet al，1996，Semin.Hematol.33236-245。产生这些结果的一个原因是仅每日给予2μg的骨化三醇诱导了高钙血症。见Koeffler et al，1985，Cancer Treat.Rep.691399-1407。给予MDS患者最高0.75μg/天的骨化三醇才不会有高钙血症。见Mellibovsky et al，1998 Brit.J.Haemotol.100516-520。这些研究报告说他们的维生素D化合物给药剂量对某些类型的MDS患者提供了一定效益，但不能提高这些剂量到更有效的水平而不引起患者高钙血症。
对MDS的过去和目前治疗的回顾表明，已有诸多潜在的治疗药物并测试了它们治疗MDS的能力。然而，这些药物没有一个在临床评估中获得明确的成功。的确，仍然没有FDA批准的药物符合此病的治疗指标。见List，2002，Oncologist7(Suppl 1)39-49。另外，许多更具伤害性的疗法，如骨髓移植和高剂量化疗不适合大多数MDS患者，因为他们年纪大体弱。见上。因此仍然迫切需要安全有效的方法来治疗MDS或减轻其症状。特别是能有效治疗MDS相关贫血和减少输血需求的方法将会有临床效益。骨化三醇和其它维生素D化合物已显示了这样的临床效益，但它们作为治疗性药物的用途因诱发高钙血症受到限制。因此，需要能治疗MDS同时不会引起不良和有危险副作用如高钙血症的方法。
本文引用或讨论的参考文献不构成承认它们是先于本发明的技术。
发明概述本发明包括治疗骨髓发育不良综合症(MDS)或缓解其症状，特别是MDS贫血的方法和组合物，该方法包括给予需要的患者维生素D类化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、笼形包合物或前药，同时可避免或最大程度减少高钙血症。这些方法和组合物可用于治疗MDS或减轻其症状，而少有或无相关的高钙血症。
在某些方面，本发明的方法包括间断性给予治疗有效量的维生素D化合物和任选地给予一种或多种其它活性制剂。维生素D化合物的剂量可以是高剂量，因为按本发明的方法间断性给予维生素D化合物允许给予患者高剂量而不会引起高钙血症。维生素D化合物可以是任何维生素D化合物不受限制。在优选实施方案中，维生素D化合物是活性维生素D化合物如骨化三醇。维生素D化合物的治疗有效量可在大约3-300μg/天之间，或在以下所述任何剂量范围。在某些实施方案中，维生素D化合物的给药不超过每三天一次。在优选实施方案中，维生素D化合物给药约每周一次。活性维生素D化合物的治疗有效剂量优选在大约3-300μg/天之间，更优选在大约5-200μg/天之间，更优选在大约15-105μg/天之间，更优选在大约15-90μg/天之间，更优选在大约20-80μg/天之间，更优选在大约35-75μg/天之间，更优选在大约30-60μg/天之间，甚至更优选大约45μg。在某些实施方案中，维生素D化合物的该治疗有效剂量安全地达到维生素D化合物血浆峰值浓度至少约0.5nM，更优选1-7nM，甚至更优选3-5nM。虽然本发明方法可采用任何维生素D化合物，但优选的维生素D化合物应能迅速达到血浆峰值浓度并快速消失。
在其它实施方案中，本发明提供治疗骨髓发育不良综合症(MDS)或缓解其症状的方法，该方法包括给予治疗有效量的维生素D化合物和一种或多种其它活性制剂。维生素D化合物的治疗有效剂量可以是任何剂量，联合一种或多种其它活性制剂能有效治疗MDS或减轻其症状。在某些实施方案中，维生素D化合物的治疗有效剂量是高剂量。其它活性制剂可以是一种或多种生长因子，如造血生长因子或细胞因子；免疫调节剂；细胞毒性制剂如抗代谢药、抗微管药、烷化制剂、顺铂制剂、anthracyclines、抗生素类制剂、或拓扑异构酶抑制剂；能影响RNA转录的药物；维生素A、E和K的衍生物；能特异性结合MDS相关生物学靶标的药物；信号转导抑制剂；细胞保护制剂；或含砷化合物。造血生长因子或细胞因子的例子包括但不限于红细胞生成素(EPO)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)和更具体说重组的人红细胞生成素(r-HuEPO)，及重组甲硫氨酰人粒细胞刺激因子(r-metHuG-CSF)。在其它实施方案中，本发明提供含有一种或多种维生素D化合物和一种或多种其它活性制剂的药物组合物。
在本发明的方法中，维生素D化合物和一种或多种其它活性制剂可以药物组合物形式、单剂形式或制造形式给药，用于治疗MDS或减轻其症状，这些剂型含有一种维生素D化合物，或其药学上合适的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、笼形包合物、或前药，可将维生素D化合物和任选的一种或多种其它活性制剂配制止在本领域技术人员已知的任何药物组合物中。在某些实施方案中，维生素D化合物可以口服制剂或静脉制剂给药。优选的口服制剂包括预先浓缩的乳剂，其含有一种或多种维生素D化合物、亲脂相成分和表面活性剂。在本发明某些实施方案中，治疗MDS或减轻其症状的化合物包含治疗有效量的维生素D化合物，或其药学上合适的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、笼形包合物、或前药，与一种或多种其它活性制剂的组合。
本发明的方法和组合物可用于治疗患者，优选人类患者的MDS或减轻其症状。显然，本发明的方法和含有活性维生素D化合物如骨化三醇的组合物可用于治疗MDS或减轻其症状，同时能尽量减少或避免高钙血症。
附图的简要说明
图1提供作为时间函数的骨化三醇的血浆浓度。
图2A-2C提供病人#1(图2A)、病人#2(图2B)和病人#3(图2C)的作为时间函数的血红素浓度(g/dL)和血红细胞输入频率(按输血单位计)。
发明详述本发明提供治疗骨髓发育不良综合症(MDS)或减轻其症状的方法和含一种或多种维生素D化合物，优选活性维生素D化合物如骨化三醇的组合物，同时能最大程度减少或消除发生高钙血症的危险。在本发明的某些方面，给予一种或多种维生素D化合物和一种或多种其它活性制剂。
定义“活性维生素D化合物”指当给予患者或与细胞接触时具有生物活性的维生素D化合物。维生素D化合物的生物活性可采用本文所述或本领域技术人员熟知的试验进行评估，如能测定基因表达的免疫试验(如酶免疫试验“ELISA”)。维生素D化合物在机体中以几种具有不同活性水平的形式存在。例如，维生素D化合物在肝脏中可先羟化为25-羟基骨化醇而部分活化，然后在肾脏中完全活化为1α，25-二羟基骨化醇，此物也称为“骨化三醇”。而骨化三醇是人体中维生素D的主要生物活性形式，在体内不需要进一步修饰即可立即使用。
“血钙指数”指对药物产生血钙反应相对能力的一种衡量。在Bouillon等，1995，Endocrine Reviews.16200-7中报告了这种测量的例子。血钙指数1对应于骨化三醇的相对血钙活性。血钙指数0.01对应于骨化三醇的血钙活性。血钙指数0.5对应于骨化三醇的血钙活性大约一半的药物。药物的血钙指数可能因所用的试验方法而不同，例如是否测定了刺激小肠钙吸收(ICA)或骨钙迁移活性(BCM)，见Hurwitz et al，1967，J.Nutr.91319-323和Yamada et al，1988，Mol.Cell.Endocrinol.5957-66.中的报道。相对血钙活性最佳表示为相对于骨化三醇的血钙活性，这是维生素D化合物的一种最佳特征。
“临床高钙血症”指高钙血症的一种或多种症状或体症。高钙血症的早期表现包括虚弱、头痛、困倦、恶心、呕吐、嘴干、便秘、肌痛、骨痛或金属味觉。晚期表现包括烦渴、尿频、体重减轻、胰腺炎、怕光、瘙痒、肾功能不全、氨基转移酶升高、高血压、心率不齐、精神变态、麻木、昏迷和异位钙化。在维生素D化合物给药中高钙血症可能是威胁生命的，通常应于避免。
“预浓缩乳剂”指当与极性介质如水，接触时能提供乳液的制剂。术语“乳液”指含有极性介质如水和有机组分，包括但不限于疏水即亲脂性有机组分的胶体分散液，包括常规乳液和亚微米小滴乳液二种。术语“亚微米小滴乳液”指其中有机组分胶体分散液形成的小滴或颗粒平均最大尺寸不到1000纳米。
“高钙血症”指血钙浓度高于正常水平(虽然其正常值可能略有不同，这取决于所用测定技术)。虽然认为“正常”的该浓度随测定技术而略有不同，但人体此值高于10.5mg/dL认为是高钙血症。高钙血症可分为0-4级。0级对应于血钙浓度值低于10.6mg/dL；1级对应于血钙浓度值10.6-11.5mg/dL；2级对应于血钙浓度值11.6-12.5mg/dL；3级对应于血钙浓度值12.6-13.5mg/dL；4级对应于血钙浓度值＞13.5mg/dL。见美国专利6,521,608。
“联用”指采用一种以上和治疗制剂。采用“联用”术语时不限定给予MDS患者治疗制剂的先后顺序。在涉及给予MDS患者第二种治疗制剂的方案中，第一种治疗制剂可先于、同时、之后或重复给予。例如，第一种治疗制剂可在第二种治疗制剂之前5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周、12周时给予；或第一种治疗制剂可在第二种治疗制剂之后5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周、12周时给予。
“异构物”指有与另一种化合物相同的化学式但结构不同的化合物。丙醇的“结构异构体”例子是异丙醇，其中这二种化合物具有相同分子式但原子之间的连接位置不同。“立体异构体”的一个例子是“对映异构体”，它是另一化合物的镜象化合物。立体异构体的另一个例子是非对映异构体，它是含有一个以上手性中心的立体异构体，但不是对映异构体。
“间断给药”指获得周期性维生素D化合物血液高浓度但不发生高钙血症的方法。间断性给药方法包括周期性给予患者的药量可达到一种或多种维生素D化合物的高水平。间断性给药可包括，例如但不是限制，给予一种或多种维生素D化合物不超过每三天一次、大约每4天一次、大约每5天一次、大约每6天一次、大约每周一次、大约每9天一次、大约每2周一次、大约每3周一次、大约每4周一次。给药的间断时间可持续一、二、三或四周，或一、二、三、四、五、或六月或更长。间断给药方案包括给予维生素D化合物如上所述的或多或少次数，或持续较长的治疗时间，取决于所用药物制剂的药物动力学和药效学。本领域技术人员不难理解有可能需要调节周期性给药方案，包括给予高剂量维生素D化合物而不发生高钙血症的任何周期性给药方案都属于本发明范围内。给药方案的一个例子可采用美国专利6,521,608中提供的本发明方法，此专利内容纳入本文作参考。
“代谢产物”指某物质经机体加工后，即代谢后产生的另一种物质。一系列代谢产物的例子可从维生素D2的最高活化形式1α，25-二羟基骨化醇开始，它是25-羟基骨化醇的代谢产物，25-羟基骨化醇是麦角钙化醇(维生素D2)的代谢产物，而麦角钙化醇是麦角固醇的代谢产物。一系列代谢产物的另一例子可从1α，25-二羟基骨化醇(骨化三醇)开始，它是25-羟基骨化醇的代谢产物，25-羟基骨化醇是骨化醇(维生素D3)的代谢产物，而骨化醇是7-脱氢胆固醇的代谢产物。一系列代谢产物的再一个例子可从速甾醇开始，它是二氢速甾醇的代谢产物，而二氢速甾醇是25-羟基二氢速甾醇的代谢产物。
“非升血钙维生素D化合物”指与用本领域技术人员熟知的试验所评估的骨化三醇剂量相比，导致发生高钙血症倾向较小的维生素D化合物。这种非升血钙维生素D化合物的例子包括骨化三醇的同类物，如购自Hoffmann-LaRoche的Ro23-7553和Ro24-5531(1α，25-二羟基-16-烯-23-炔-26，27-己芴基氟代骨化醇)。非升血钙维生素D化合物的其它例子可在美国专利4,717,721中找到，此专利的内容纳入本文作参考。
“药物配制”指其应用时含有药学上可接受成分的组合物。
“药物制剂”指一种或多种维生素D化合物，或一种或多种维生素D化合物与一种或多种非维生素D化合物的活性成分(包括但不限于二膦酸盐)的组合。此药物制剂也可与其它活性成分联合给予，例如，维生素D化合物可与造血生长因子或细胞因子联合给予治疗MDS。
“前体”指可经转化成为具有生物活性的另一化合物的化合物。一系列前体的例子可从麦角固醇开始，它是麦角钙化醇(维生素D2)的前体，麦角钙化醇是25-羟基骨化醇的前体，25-羟基骨化醇是1，25-二羟基骨化醇的前体，而麦角钙化醇是维生素D2的最高活化形式1α，25-二羟基骨化醇的前体。一系列前体的另一例子可从7-脱氢胆固醇开始，它是骨化醇(维生素D3)的前体，骨化醇是25-羟基骨化醇的前体，而25-羟基骨化醇是1，25-二羟基骨化醇(骨化三醇)的前体。一系列前体的再一个例子可从速甾醇开始，它的前体是是二氢速甾醇，而二氢速甾醇的前体是25-羟基二氢速甾醇。
“顽固性”和“不反应”指用目前可得到的MDS治疗制剂治疗的患者，在临床上其MDS相关的一种或多种症状不能得到充分缓解。一般这种病人患有严重而长期的活动性疾病，需要其它治疗来减轻MDS相关的症状。
“协同性”指任何二种或多种药物联合治疗比单一药物的个别作用更有效。治疗药物的联合协同作用使得能用较低剂量的一种或多种药物，和/或所述药物较少给药次数来治疗MDS患者。能够使用较低剂量的治疗药物，和/或给予所述药物较少次数在治疗MDS或减轻其症状时，可减少给予所述药物的相关毒性而不会降低所述药物的效果。此外，协同作用可导致提高药物治疗MDS或减轻其症状的效果。最后，治疗药物联用的协同作用可避免或减少使用任何单一治疗相关的副作用或不良作用。
“患者”和“病人”可互换使用。术语“患者”本文用于指动物，优选哺乳动物，包括非灵长类(如牛、猪、马、猫、狗、大鼠和小鼠)和灵长类(如猴，如cynomolgus猴和人)，更优选人。
“治疗药物”指可用于预防或治疗MDS或减轻其症状的任何药物。在某些实施方案中，术语“治疗药物”指一种或多种维生素D化合物。在其它实施方案中，术语“治疗药物”不指维生素D化合物。治疗药物宜是已知有用的，或正在或目前被用于预防或阻止MDS的发展、发生或恶化，或减轻其症状者。
“治疗有效量”指可获得理想的治疗或预防作用的某成分的量，例如，可获得维生素D化合物的血水平高于正常足够长的时间而具有治疗效果但无临床相关毒性的剂量。根据本发明的方法，维生素D化合物的治疗有效量范围可以是3-300μg，或其中的任何范围。维生素D化合物血水平达到较高峰与疗效提高有关，但某些时间这种疗效受到毒性的限制。特定的给药方案使得能安全地给予较高的剂量而不会发生高钙血症相关症状。在具体实施中，维生素D化合物(优选活性维生素D化合物，或非升钙维生素D化合物)的治疗有效量是5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245、250、255、260、265、270、275、280、285、290、295或300μg，或更高。在达某个点时方案中，活性维生素D化合物的治疗有效量优选在大约3-300μg/天之间，更优选在大约5-200μg/天之间，更优选在大约15-105μg/天之间，更优选在大约15-90μg/天之间，更优选在大约20-80μg/天之间，更优选在大约35-75μg/天之间，更优选在大约30-60μg/天之间，甚至更优选大约45μg。在某些实施方案中，维生素D化合物的治疗有效量可安全地达到维生素D化合物的血浆峰浓度至少约0.5nM，更优选大约1-7nM，甚至更优选大约3-5nM。
“治疗”和“处理”指在MDS症状发生前或后给予一种或多种预防或治疗性药物。“治疗”和“处理”还包括延长患者维持缓解的时间，和/或预防处在患MDS危险中的对象再发生MDS。“治疗”和“处理”还包括预防患者复发或发生一种或多种MDS症状。MDS相关症状包括但不限于贫血、血小板减少、中性白细胞减少、双细胞减少(二种细胞系缺少)和泛细胞缺少(三种细胞系缺少)。
“维生素D化合物”指对维生素D受体(VDR)具有亲和力的任何种类化合物。本发明的维生素D化合物可在血液中浓集至治疗有效水平。VDR是一种受配体活化的转录因子，或细胞内受体，可通过结合靶基因启动子/增强子区内的维生素D反应元件而启动转录。本发明范围内的维生素D化合物包括但不限于骨化三醇、1，25-二氢骨化醇、骨化二醇、25-羟基骨化醇、麦角骨化醇、骨化醇、1α羟基维生素D2(doxercalciferol)、二氢速甾醇、paracalcitol以及它们的衍生物、同类物、同源物、前体和代谢产物。优选的维生素D化合物是活性维生素D化合物，包括但不限于骨化三醇和它的所有衍生物、同类物、同源物、前体和代谢产物。最优选的维生素D化合物是骨化三醇。
维生素D化合物本发明的方法中，维生素D化合物可以是能结合维生素D受体的任何化合物，因而可以是本领域技术熟练者已知的任何维生素D化合物。例如，术语“维生素D”传统上指麦角钙化醇(维生素D2)和骨化醇(维生素D3)，但本发明包括采用任何维生素D化合物及其衍生物、同类物、同源物、前体和代谢产物。因此，术语维生素D化合物不仅包括例如天然产生的麦角钙化醇和骨化醇，也包括它们各自的前体麦角固醇和7-脱氢骨化醇。另外，术语维生素D化合物还包括麦角钙化醇和骨化醇的活化形式或代谢产物，包括25-羟基麦角钙化醇和25-羟基骨化醇(骨化二醇)，及最高活化形式的1，25-二羟基麦角钙化醇和1，25-二羟基骨化醇(骨化三醇)。
骨化三醇的结构式如下 维生素D化合物可从天然来源分离获得，或用该领域技术人员已知的方法合成。合成维生素D同类物的一个例子是二氢速甾醇。二氢速甾醇是速甾醇的合成性还原产物。速甾醇是维生素D3的前体，7-脱氢胆固醇，受照射时形成的副产品。二氢速甾醇比其前体速甾醇活性高10倍，在肝脏中被活化成甚至活性更高的25-羟基二氢速甾醇。合成性维生素D同类物的其它例子是paracalcitol和1α羟基维生素D2，它们可用于降低甲状旁腺激素的水平。合成性维生素D同类物的另一个例子是骨化三醇(alfacalcidol)，它目前在加拿大临床用来治疗和预防肾性骨病、立克次体、甲状旁腺功能低下和骨质疏松。
活性维生素D化合物本发明所用的维生素D化合物包括活性维生素D化合物。不受任何特定理论或作用机制的约束，维生素D化合物可变成活性的，例如，通过(1)皮肤中的7-脱氢胆固醇受紫外光照射转变成维生素D3(骨化醇)和(2)饮食摄入维生素D2(麦角钙化醇)或维生素D3(骨化醇)。维生素D2和维生素D3二者在肝和肾中经代谢而活化时可变成对靶组织有完全活性。不论维生素D化合物是皮肤紫外线照射的转变产物还是经饮食摄入，活化的下一步骤可能是通过称为CYP27的肝酶(维生素D-25-羟化酶)在其侧链的C-25位导入一个羟基。此时，部分活化的维生素D2和D3化合物分别特别称为25-羟基麦角钙化醇和25-羟基骨化醇。这些部分活化的化合物在肾组织的线粒体中被肾25-羟基维生素D-1-α-羟化酶完全活化，产生维生素D2的主要生物活性形式的1α，25-(OH)2D2，和维生素D3的最高生物活性形式1α，25-(OH)2D3(骨化三醇)。本发明的活化维生素D化合物包括但不限于以下专利(其内容纳入本文作参考)中所述维生素D化合物的同类物、同源物和衍生物美国专利4,391,802(1α羟基维生素D衍生物)；4,717,721(其17-侧链长度大于胆固醇或麦角钙化醇侧链的1α-羟基衍生物)；4,851,401(环戊烷基维生素D同类物)；5,145,846(带烯基、炔基和烷基的维生素D3同类物)；5,120,722(三羟基骨化三醇)；5,547,947(氟代骨化醇化合物)；5,446,035(甲基取代的维生素D)；5,411,949(23-氧杂衍生物)；5,237,110(19-去甲-维生素D化合物)；4,857,518(羟基化24-高维生素D衍生物)。活化维生素D化合物的其它例子列于以下专利(各专利内容纳入本文作参考)中6,503,893；6,482,812；6,441,207；6,410,523；6,399,797；6,392,071；6,376,480；6,372,926；6,372,731；6,359,152；6,329,357；6,326,503；6,310,226；，6,288,249；6,281,249；6,277,837；6,218,430；6,207,656；6,197,982；6,127,559；6,103,709；6,080,878；6,075,015；6,072,062；6,043,385；6,017,908；6,017,907；6,013,814；5,994,332；5,976,784；5,972,917；5,945,410；5,939,406；5,936,105；5,932,565；5,929,056；5,919,986；5,905,074；5,883,271；5,880,113；5,877,168；5,872,140；5,847,173；5,843,927；5,840,938；5,830,885；5,824,811；5,811,562；5,786,347；5,767,111；5,756,733；5,716,945；5,710,142；5,700,791；5,665,716；5,663,157；5,637,742；5,612,325；5,589,471；5,585,368；5,583,125；5,565,589；5,565,442；5,554,599；5,545,633；5,532,228；5,508,392；5,508,274；5,478,955；5,457,217；5,447,924；5,446,034；5,414,098；5,403,940；5,397,775；5,395,830；5,393,749；5,384,313；5,374,629；5,373,004；5,371,249；5,321,018；5,281,731；5,260,290；5,254,538；5,250,523；5,247,104；5,246,925；5,232,836；5,194,431；5,185,150；5,086,191；5,036,061；5,030,772；4,973,584；5,354,744；4,940,700；4,927,815；4,866,048；4,851,400；4,847,012；4,804,502；4,769,181；4,755,329；4,719,205；4,719,204；4,619,920；4,594,192；4,588,716；4,588,528；4,564,474；4,552,698；4,689,180；4,505,906；4,502,991；4,481,198；4,448,726；4,448,721；4,428,946；4,411,833；4,367,177；4,360,472；4,360,471；4,358,406；4.336.193；4,307,231；4,307,025；4,305,880；4,279,826；和4,248,791。活性维生素D化合物的更全面的名单可在出版的PCT申请书WO 99/49870找到，其内容纳入本文作参考。
其它临床所用的活性维生素D化合物包括但不限于Leo Pharmaceutical研究的药物，如EB 1089(24a，26a，27a-三高-22，24-二烯-1αa，25-(OH)2-D3)，KH 1060(20-g表-22-氧杂-24a，26a，27a-三高-1α，25-(OH)2D3)，MC 1288和MC 903(骨化三醇)；Roche Pharmaceutical的药物如1，25-(OH)2-16-烯-D3，1，25-(OH)2-16-烯-23-炔-D3和25-(OH)2-16-烯-23-炔-D3；Chugai Pharmaceuticals如22-氧杂骨化三醇(22-氧杂-1α，25-(OH)2-D3)；Illionis大学如1α(OH)D5；和MedicalChemistry-Schering AG研究所如ZK 161422(20-甲基-1，25-(OH)2-D3)和ZK 157202(20-甲基-23-烯-1，25-(OH)2-D3)。维生素D同类物也包括维生素D化合物的局部用药制品，如calcipotriene(Dovonex)Tacalcitol(Curatoderm)。具体可从商业上获得的活性维生素D化合物制剂是Rocaltrol，它可从Roche获得；和Calcijex，它可从Abbott获得。
活性维生素D化合物及它们的衍生物、同类物、同源物、前体和代谢产物的其它例子包括但不限于1α，25-(OH)2-26，27-d6-D3、1α，25-(OH)2-22-烯-D3、1α-(OH)2-D3、1α，25-(OH)2-D2、1α，25-(OH)2-D4、1α，24，25-(OH)3-D3、1α，24，25-(OH)3-D2、1α，24，25-(OH)3-D4、1α-(OH)-25-FD3、1α-(OH)-25-FD4、1α-(OH)-25-FD2、1α，24-(OH)2-D4、1α，24-(OH)2-D3、1α，24-(OH)2-D2、1α，24-(OH)2-25-FD4、1α，24-(OH)2-25-FD3、1α，24-(OH)2-25-FD2、1α，25-(OH)2-26，27-F6-22-烯-D3、1α，25-(OH)2-26，27-F6-D3、1α，25S-(OH)2-26-F3-D3、1α，25-(OH)2-24-F2-D3、1α，25S，26-(OH)2-22-烯-D3、1α，25R，26-(OH)2-22-烯-D3、1α，25-(OH)2-D2、1α，25-(OH)2-24-表-D3、1α，25-(OH)2-23-炔-D3、1α，25-(OH)2-24R-F-D3、1α，25S，26-(OH)2-D3、1α，24R-(OH)2-25F-D3、1α，25-(OH)2-26，27-F6-23-炔-D3、1α，25-(OH)2-26-F3-D3、1α，25，28-(OH)3-D2、1α，25-(OH)2-16-烯-23-炔-D3、1α，24R，25-(OH)3-D3、1α，25-(OH)2-26，27-F6-烯-D3、1α，25R-(OH)2-22-烯-26-F3-D3、1α，25S-(OH)2-22-烯-26-F3-D3、1α，25R-(OH)2-D3-26，26，26-D3、1α，25S-(OH)2-D3-26，26，26-D3和1α，25R-(OH)2-22-烯-D3-26，26，26-D3。
另外，虽然本发明方法可采用维生素D化合物，但优选的维生素D化合物具有药物动力学性能，使它们比其它维生素D化合物更适合下述方法。通常，优选的维生素D化合物能迅速，如大约4小时内使血浆浓度达到峰值，并快速消失，如消除半衰期约12小时或不到。消除半衰期是指该制剂血浆浓度减少50％的时间，而本文中的消失意味着血浆浓度低于约0.5nM。虽然内源性维生素D的血浆浓度患者之间不相同，但它们通常是大约0.16nM。骨化三醇是具有上述理想药物动力学性能的优选维生素D化合物的一个例子。虽然不想受任何特定理论或作用机制的约束，但据信具有这些药物动力学性能的维生素D化合物在短期升高的浓度时，能引起治疗性生物学反应，然后快速下降到有利于钙释放的阈浓度值以下，从而最大程度减少高钙血症。
本发明优选实施方案中，活性维生素D化合物是骨化三醇。
非升血钙的维生素D化合物本发明所用的维生素D化合物也包括非升血钙维生素D化合物。然而，在本发明某些实施方案中，维生素D化合物不是非升血钙维生素D化合物。如用该领域技术人员熟知的试验方法测试的那样，非升血钙维生素D化合物引起高钙血症发生的倾向比相等剂量骨化三醇要低。
这类非升血钙维生素D化合物的例子包括骨化三醇的同类物，如购自Hoffmann-LaRoche的Ro23-7553和Ro24-5531(1α，25-二羟基-16-烯-23-炔-26，27-六氟胆钙化醇)。非升血钙维生素D化合物的其它例子可在美国专利4,717,721中找到，其内容纳入本文作参考。
上述维生素D化合物不是所有的，只是能结合VDR所有化合物的例子。技术人员懂得本发明包括所有的维生素D化合物，即所有能结合VDR的化合物，及其衍生物、同类物、同源物、前体、代谢产物、和药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、笼形包合物或前药。
其它治疗制剂在某些方面，本发明通过给予维生素D化合物和一种或多种其它活性制剂，提供治疗MDS或减轻其一种或多种症状的组合物。所述其它制剂可以是具有治疗MDS或减轻其症状疗效的任何活性药物，这是本领域技术人员知道而不受限制的。所述活性制剂包括但不限于小分子、合成药物、肽、多肽、蛋白质、核酸(如DNA和RNA核苷酸，包括但不限于反义核苷酸序列、三螺旋和编码生物活性蛋白质、多肽或肽的核苷酸序列)、抗体、合成或天然无机分子、模拟药物、和合成或天然的有机分子。任何已知有用的、或已采用的、或目前正在用的能治疗MDS或减轻MDS相关的一种或多种症状的药物，都可与本发明所述维生素D化合物联用。
在某些实施方案中，本发明的组合物包括给予本发明的维生素D化合物与一种或多种具有联合、协同、附加作用或其它治疗效果的其它活性药物。在一实施方案中，本发明的维生素D化合物可与生长因子，如细胞因子或造血生长因子一起给予。在另一实施方案中，本发明的维生素D化合物可与免疫调节剂一起给予。在还有一个实施方案中，本发明的维生素D化合物可与细胞毒性药物一起给予。在还有一个实施方案中，本发明的维生素D化合物可与能影响RNA转录的药物一起给予。在还有一个实施方案中，本发明的维生素D化合物可与维生素A、E或K的衍生物一起给予。在还有一个实施方案中，本发明的维生素D化合物可与能特异性结合MDS相关生物靶标的药物一起给予。在还有一个实施方案中，本发明的维生素D化合物可与信号转导抑制剂一起给予。在还有一个实施方案中，本发明的维生素D化合物可与氨基硫醇一起给予。在还有一个实施方案中，本发明的维生素D化合物可与含砷化合物一起给予。本发明的其它实施方案包括给予本发明的维生素D化合物和一种以上的上述活性制剂。
生长因子或细胞因子在本发明一实施方案中，本发明的维生素D化合物可与生长因子一起给予。本领域技术人员已知的能有效治疗MDS或减轻其症状的任何生长因子都可与维生素D化合物一起给予需要这种治疗的患者。在本发明另一实施方案中，本领域技术人员已知的能有效治疗MDS或减轻其症状的一种或多种生长因子可与维生素D化合物和上述一种或多种其它活性制剂一起给予。
可用于本发明的各种实施方案包含在药物组合物、剂型和试剂盒中的生长因子的例子，包括但不限于细胞因子或造血生长因子，如EPO、TPO、GM-CSF、G-CSF、IFN-α、IL-1、IL-2、IL-3、IL-6、IL-8、IL-11和IL-12。此外，重组的、修饰的、模拟的、片段化的或同类型的上述细胞因子或造血生长因子，也可用于本发明的各种实施方案中。见美国专利6,358,505；6,346,531；6,340,742；6,262,253；6,261,550；6,166,183；6,100,070；5,986,047；5,981,551；5,916,773；5,902,584；5,835,382；5,824,778；5,773,581；5,773,569和5,756,349，这些专利叙述了所有重组的、修饰的、模拟的、片段化的或同类型的EPO和G-CSF，它们的内容纳入本文作参考。优选的细胞因子或造血生长因子包括r-HuEPO和r-metHuG-CSF。
商品化形式的r-HuEPO是EPOGEN，它由重组DNA技术产生，具有与内源性红细胞生成素相同的生物效应和相同的氨基酸序列。1ml EPOGEN中的剂量含有2000、3000、4000或10,000单位的红细胞生成素-α、2.5mg白蛋白(人)、1.2mg磷酸二氢钠·H2O、1.8mg无水磷酸氢二钠、0.7mg柠檬酸钠、5.8mg氯化钠、6.8mg柠檬酸和水，用于注射，USP(pH6.9±0.3)。可得到多剂形式的EPOGEN，所有的剂型都装在胃肠道外给药的小瓶中。见Physician’Desk Reference 582(第56版，2002)。
也称为filgrastim的r-metHuG-CSF商品化形式的一个例子是NEUPOGEN，它是用重组DNA技术在大肠杆菌中生产的，与分离自人细胞的G-CSF不同在于它没有被糖基化。1ml NEUPOGEN中的剂量含300μg filgrastim、0.59mg醋酸盐、50.0mg山梨醇、0.004％Tween 80、0.035mg钠和1.0ml水，用于注射，USP。可获得大剂量的NEUPOGEN，装在胃肠道外给红的小瓶中。见Physician’DeskReference 588(第56版，2002)。
免疫调节剂在本发明的另一实施方案中，本发明的维生素D化合物可与免疫调节剂一起给予。免疫调节剂可以是本领域技术人员已知能有效治疗MDS或减轻其症状的任何免疫调节剂。在本发明的另一实施方案中，本领域技术人员已知能有效治疗MDS或减轻其症状的一种或多种免疫调节剂，可与维生素D化合物和一种或多种本文所述其它活性药物一起给予患者。
包装在本发明药物组合物、剂型和试剂盒中的可用于本发明各种实施方案的免疫调节剂的例子，包括但不限于抗胸腺细胞球蛋白(ATG)、抗淋巴细胞球蛋白(ALG)、沙立度胺(thalidomide)、强的松、环胞菌素A(CyA)、地塞米松和己酮可可碱(pentoxifylline)。
细胞毒性制剂在本发明的另一实施方案中，本发明的维生素D化合物可与细胞毒性制剂一起给予。细胞毒性制剂剂可以是本领域技术人员已知能有效治疗MDS或减轻其症状的任何细胞毒性制剂。在本发明的另一实施方案中，本领域技术人员已知能有效治疗MDS或减轻其症状的一种或多种细胞毒性制剂，可与维生素D化合物和一种或多种本文所述其它活性药物一起给予患者。
本发明的方法可采用细胞毒性制剂，适合MDS或癌症化学治疗的许多细胞毒性制剂一般是本领域知道的，例如，细胞毒性制剂可以是抗代谢药物(如5-氟尿嘧啶(5-FU)、甲氨喋呤(MTX)、氟拉达滨(fludarabine)等)，抗微管药物(如长春新碱、长春碱、taxanes如紫杉醇和多西紫杉等)，烷化剂(如环磷酰胺、苯丙氨酸氮芥、卡莫司汀等)、铂类制剂(如顺铂、卡铂、草酸铂、JM-216、CI-973等)，安慈那环素(如阿霉素、柔红霉素等)，抗生素制剂(如丝裂霉素-C、放线菌素D等)，拓扑异构酶抑制剂(如依托泊苷、喜树碱等)或其它细胞毒性制剂。
包装在本发明药物组合物、剂型和试剂盒中的可用于本发明各种实施方案的细胞毒性制剂的例子，包括但不限于阿糖胞苷、苯丙氨酸氮芥、拓扑替康、氟达拉滨、依托泊苷、去甲柔毛霉素、柔红霉素、米托恩醌、顺铂、紫杉醇和环磷酰胺。
MDS的其它治疗药物在本发明的另一实施方案中，本发明的维生素D化合物可与能影响RNA转录的药物一起给予。能影响RNA转录的药物可以是本领域技术人员已知能有效治疗MDS或减轻其症状的能影响RNA转录的药物中的任何药物。在本发明的另一实施方案中，本领域技术人员已知能有效治疗MDS或减轻其症状的一种或多种能影响RNA转录的药物，可与维生素D化合物和一种或多种本文所述其它活性药物一起给予患者。包装在本发明药物组合物、剂型和试剂盒中的可用于本发明各种实施方案中的能影响RNA转录药物的非限制性例子包括脱氧氮杂胞苷、5-氮杂胞苷、缩酚羟酸肽(depsipeptides)和丁酸苯酯。
在本发明的另一实施方案中，本发明的维生素D化合物可与维生素A、E或K的衍生物一起给予。维生素A、E或K的衍生物可以是本领域技术人员已知能有效治疗MDS或减轻其症状的维生素A、E或K的任何衍生物。在本发明的另一实施方案中，本领域技术人员已知能有效治疗MDS或减轻其症状的一种或多种维生素A、E或K的衍生物，可与维生素D化合物和一种或多种本文所述其它活性药物一起给予患者。包装在本发明药物组合物、剂型和试剂盒中的可用于本发明各种实施方案的维生素A、E或K衍生物的非限制性例子包括所有的反式视黄酸、13-顺-视黄酸、生育酚和维生素K2(menatetrenone)。
在本发明的另一实施方案中，本发明的维生素D化合物可与能特异性结合MDS相关生物靶标的药物一起给予。能特异性结合MDS相关生物靶标的药物可以是本领域技术人员已知能有效治疗MDS或减轻其症状的能特异性结合MDS相关生物靶标的任何药物。在本发明的另一实施方案中，本领域技术人员已知能有效治疗MDS或减轻其症状的一种或多种能特异性结合MDS相关靶标的药物，可与维生素D化合物和一种或多种本文所述其它活性药物一起给予患者。包装在本发明药物组合物、剂型和试剂盒中的可用于本发明各种实施方案的能特异性结合MDS相关靶标药物的非限制性例子包括抗-VEGF、gemtuzumab ozogamicin和TNFRFc。
在本发明的另一实施方案中，本发明的维生素D化合物可与信号转导抑制剂一起给予。信号转导抑制剂可以是本领域技术人员已知能有效治疗MDS或减轻其症状的任何信号转导抑制剂。在本发明的另一实施方案中，本领域技术人员已知能有效治疗MDS或减轻其症状的一种或多种信号转导抑制剂，可与维生素D化合物和一种或多种本文所述其它活性药物一起给予患者。包含在本发明药物组合物、剂型和试剂盒中的可用于本发明各种实施方案的信号转导抑制剂的非限制性例子包括法尼转移酶抑制剂如ZarnestraTM和SarasarTM和酪氨酸激酶抑制剂如SU5416、SU6668和PTK787/ZK222584。
在本发明的另一实施方案中，本发明的维生素D化合物可与氨基硫醇(aminothiol)一起给予。氨基硫醇可以是本领域技术人员已知能有效治疗MDS或减轻其症状的任何氨基硫醇。在本发明的另一实施方案中，本领域技术人员已知能有效治疗MDS或减轻其症状的一种或多种氨基硫醇可与维生素D化合物和一种或多种本文所述其它活性药物一起给予患者。包含在本发明药物组合物、剂型和试剂盒中的可用于本发明各种实施方案的氨基硫醇是阿米斯丁(amifostine)。
在本发明的另一实施方案中，本发明的维生素D化合物可与含砷化合物一起给予。含砷化合物可以是本领域技术人员已知能有效治疗MDS或减轻其症状的能影响RNA转录的药物中的任何含砷化合物。在本发明的另一实施方案中，本领域技术人员已知的能有效治疗MDS或减轻其症状的一种或多种含砷化合物可与维生素D化合物和一种或多种本文所述其它活性药物一起给予患者。包含在本发明药物组合物、剂型和试剂盒中的可用于本发明各种实施方案的含砷化合物是三氧化砷。
治疗骨髓发育不良综合症的方法.
本发明向需要治疗或减轻症状的患者提供治疗MDS或减轻其症状的方法。也向曾接受过MDS治疗，以及不曾接受过MDS治疗的患者提供治疗此病的方法。由于MDS患者临床表现各异，临床结局也不同，因此必须根据疾病的严重程度和阶段筹划患者的预后和治疗方法。的确，本发明的方法可用于处在不同阶段的患一种或多种类型MDS的患者的治疗，包括但不限于顽固性贫血(RA)、带环形成高铁细细胞顽固性贫血(RARS)。此外，本发明的方法可用于处在不同阶段的患一种或多种类型MDS的患者的治疗，包括但不限于低危险、中位-1期危险、中等-2期危险、或高危险的MDS。
本发明提供的方法是给予治疗有效量的维生素D化合物，同时在治疗骨髓发育不良综合症或减轻其症状时最大程度减少发生高钙血症的危险。在某些实施方案中，该方法包括给予治疗有效量的维生素D化合物来治疗MDS或减轻其症状。在其它实施方案中，该方法包括间断性给予高剂量的维生素D化合物。间断性给予维生素D化合物可以允许给予患者高的剂量同时能最大程度减少或消除高钙血症。在还有其它实施方案中，该方法包括采用口服维生素D化合物制剂。也在其它实施方案中，该方法包括采用生物利用度改进的维生素D化合物能迅速达到血液峰值水平的口服的稳定的维生素D化合物制剂。在其它实施方案中，该方法包括采用预先浓缩乳液形式的口服维生素D化合物。在其它实施方案中，该方法包括采用静脉注射(i.v)的维生素D化合物制剂。在某些实施方案中，维生素D化合物以单一治疗给予。在其它实施方案中，维生素D化合物和制剂与一种或多种其它活性药物一起给予。在还有其它实施方案中，维生素D化合物和制剂与一种或多种造血生长因子或细胞因子一起给予。
在某些实施方案中，本发明的方法包括给予治疗有效量的维生素D化合物来治疗骨髓发育不良综合症或减轻其症状，同时最大程度减少发生高钙血症的危险。在某些实施方案中，本发明的方法包括给予治疗有效量的维生素D化合物来治疗与MDS相关的贫血。在其它实施方案中，本发明的方法包括给予治疗有效量的维生素D化合物来提高MDS患者的血红素血浆水平。在还有其它实施方案中，本发明的方法包括给予治疗有效量的维生素D化合物来减少MDS患者的输血需求。在其它实施方案中，本发明的方法包括给予治疗有效量的维生素D化合物来治疗MDS相关的血小板减少。在其它实施方案中，本发明的方法包括给予治疗有效量的维生素D化合物来降低MDS患者的死亡率。在其它实施方案中，本发明的方法包括给予治疗有效量的维生素D化合物来减少患者挫伤青肿发生的次数和严重性。在其它实施方案中，本发明的方法包括给予治疗有效量的维生素D化合物来MDS患者的出血次数和严重性。在其它实施方案中，本发明的方法包括给予治疗有效量的维生素D化合物来减少MDS患者的发热次数和严重性。在其它实施方案中，本发明的方法包括给予治疗有效量的维生素D化合物来治疗MDS相关的中性白细胞减少。在其它实施方案中，本发明的方法包括给予治疗有效量的维生素D化合物来降低MDS患者的感染频率和严重性。在其它实施方案中，本发明的方法包括给予治疗有效量的维生素D化合物来延缓MDS患者的MDS向白血病发展。也在其它实施方案中，本发明的方法包括给予治疗有效量的维生素D化合物来延长MDS患者的生存时间。
不受任何特定理论或作用机制的束缚，据信维生素D化合物和其它治疗MDS有效的治疗药物在治疗MDS或减轻其症状中，能以互补或协同方式起作用。因此，本发明的包括治疗MDS或减轻其症状的一实施方案，包括给予需要这种治疗和/或减轻症状的病人以治疗有效量的维生素D化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、笼形包合物、或前药，以及治疗有效量的本文所述的一种或多种其它活性药物。
本领域技术人员知道，也可采用本文所述的任何治疗方法来预防需要这种预防的患者的MDS发作或复发。
治疗骨髓发育不良综合症中维生素D化合物的给药和剂量通过间断性给予本发明方法的维生素D化合物，可以实现维生素D化合物的全身性高水平而不发生高钙血症。高剂量的维生素D化合物包括以下章节中所述的大于约3μg的剂量。因此，在本发明的某些实施方案中，治疗MDS或减轻其症状的方法包括间断性给予高剂量的维生素D化合物。高剂量的维生素D化合物可在每轮治疗中其它疗法，包括但不限于药物治疗法之前、同时或之后给予。也可在各轮治疗方案中给予维生素D化合物，例如可在任何一轮方案中，或在系列治疗轮次中，其它疗法之前、同时或之后给予维生素D化合物。间断给药的次数可能受到许多因素的影响，包括但不限于化合物或制剂的药物动力学参数，维生素D化合物对患者的药效。例如，有肾功能损伤的MDS患者可能需要给予维生素D化合物的次数较少，因为这些患者排泄钙的能力降低。
以下的示范例只是为了说明，术语“间断性”可包括该领域普通技术人员个人所设计的任何给药方案。
在一实施例中，可给予维生素D化合物每三天不超过一次。给药可持续1、2、3或4周或1、2、3、4、5或6月或一年或更长。在某些实施方案中，可给予维生素D化合物直到MDS相关的贫血缓解。任选地，休息一段时间后，可以相同或不同的方案给予维生素D化合物。休息时间可以是1、2、、3或4周或更长，根据维生素D化合物对患者的药效而定。
在另一实施例中，可持续给药1、2、3或4周或1、2、3、4、5或6月或一年或更长。在某些实施方案中，可给予维生素D化合物直到MDS相关的贫血缓解。任选地，休息一段时间后，可以相同或不同的方案给予维生素D化合物。休息时间可以是1、2、、3或4周或更长，根据维生素D化合物对患者的药效而定。
在另一实施例中，可给予维生素D化合物每五天不超过一次。给药可持续1、2、3或4周或1、2、3、4、5或6月或一年更长。在某些实施方案中，可给予维生素D化合物直到MDS相关的贫血缓解。任选地，休息一段时间后，可以相同或不同的方案给予维生素D化合物。休息时间可以是1、2、、3或4周或更长，根据维生素D化合物对患者的药效而定。
在另一实施例中，可给予维生素D化合物每六天不超过一次。给药可持续1、2、3或4周或1、2、3、4、5或6月或一年或更长。在某些实施方案中，可给予维生素D化合物直到MDS相关的贫血缓解。任选地，休息一段时间后，可以相同或不同的方案给予维生素D化合物。休息时间可以是1、2、、3或4周或更长，根据维生素D化合物对患者的药效而定。
在另一实施例中，可给予维生素D化合物每7天不超过一次。给药可持续1、2、3或4周或1、2、3、4、5或6月或一年或更长。在某些实施方案中，可给予维生素D化合物直到MDS相关的贫血缓解。任选地，休息一段时间后，可以相同或不同的方案给予维生素D化合物。休息时间可以是1、2、、3或4周或更长，根据维生素D化合物对患者的药效而定。
在另一实施例中，可给予维生素D化合物每8天不超过一次。给药可持续1、2、3或4周或1、2、3、4、5或6月或一年或更长。在某些实施方案中，可给予维生素D化合物直到MDS相关的贫血缓解。任选地，休息一段时间后，可以相同或不同的方案给予维生素D化合物。休息时间可以是1、2、、3或4周或更长，根据维生素D化合物对患者的药效而定。
在另一实施例中，可给予维生素D化合物每9天不超过一次。给药可持续1、2、3或4周或1、2、3、4、5或6月或一年或更长。在某些实施方案中，可给予维生素D化合物直到MDS相关的贫血缓解。任选地，休息一段时间后，可以相同或不同的方案给予维生素D化合物。休息时间可以是1、2、、3或4周或更长，根据维生素D化合物对患者的药效而定。
在另一实施例中，可给予维生素D化合物每10天不超过一次。给药可持续1、2、3或4周或1、2、3、4、5或6月或一年或更长。在某些实施方案中，可给予维生素D化合物直到MDS相关的贫血缓解。任选地，休息一段时间后，可以相同或不同的方案给予维生素D化合物。休息时间可以是1、2、、3或4周或更长，根据维生素D化合物对患者的药效而定。
在另一实施例中，可给予维生素D化合物每周一次共三个月。任选地，休息一段时间后，可以相同或不同的方案给予维生素D化合物。休息时间可以是1、2、、3或4周或更长，根据维生素D化合物对患者的药效而定。
在另一实施例中，可给予维生素D化合物每三周一次共一年。任选地，休息一段时间后，可以相同或不同的方案给予维生素D化合物。休息时间可以是1、2、、3或4周或更长，根据维生素D化合物对患者的药效而定。
在一优选实施例中，可给予维生素D化合物每周一次共三周，每4周一轮。休息一周后，可以相同或不同的方案给予维生素D化合物。
美国专利6,521,608中提供了可用于本发明方法中的剂量方案的其它例子，此专利的内容纳入本文作参考。
提供上述给药方案目的只是说明不应认为是限制。本领域普通技术人员不难理解所有的维生素D化合物都在本发明的范围内；优选骨化三醇及其同类物、同源物、衍生物、前体和代谢产物；给予维生素D化合物的确切剂量和方案可由于许多因素而不同。
在疾病的急性或慢性处理时药和制剂的治疗有效剂量可能不同，这取决于许多因素，包括但不限于所治疗的疾病或病症、具体的药物制剂和给药途径。根据本发明的方法，维生素D化合物的治疗有效剂量是能有效治疗MDS或减轻其症状的维生素D化合物的任何剂量。高剂量的维生素D化合物可以是大约3-300μg剂量，或如下述在此范围内的任何剂量。剂量、给药次数、持续时间或任何组合也可因患者的年龄、体重、反应和既往医疗史以及给药途径、该药物制剂的药物动力学和药效学作用而不同。这些因素该领域技术人员可作常规考虑。
维生素D化合物的吸收和清除速度受到该领域普通技术人员熟知的各种因素影响。如上所述，维生素D化合物的药物动力学特性可限制其在血液中可达到的峰值浓度而不引起发生高钙血症，优选项不引起发生临床高钙血症。维生素D化合物在组织中的吸收、分布、结合或定位速度和程度，生物转化和排泄的速度和程度可能都会影响到给予药物制剂的频率。在某些实施方案中，按上述剂量方案，间断给予高剂量的维生素D化合物，作为治疗MDS或减轻其症状的方法。
在本发明的某些实施方案中，该方法包括给予维生素D化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、笼形包合物、或前药，剂量为大约3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245、250、255、260、265、270、275、280、285、290、295或300μg，或此范围内的任何剂量。某些实施方案中，本发明的方法包括给予约0.12μg/kg-3μg/kg剂量的维生素D化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、笼形包合物、或前药。在其它实施方案中，本发明的方法包括给予每剂约3-300μg的维生素D化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、笼形包合物、或前药。在还有其它实施方案中，本发明的方法包括给予每剂约5-200μg的维生素D化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、笼形包合物、或前药。在还有其它实施方案中，本发明的方法包括给予每剂约5-105μg的维生素D化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、笼形包合物、或前药。在还有其它实施方案中，本发明的方法包括给予每剂约15-105μg的维生素D化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、笼形包合物、或前药。在还有其它实施方案中，本发明的方法包括给予每剂约15-90μg的维生素D化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、笼形包合物、或前药。在还有其它实施方案中，本发明的方法包括给予每剂约20-80μg的维生素D化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、笼形包合物、或前药。在还有其它实施方案中，本发明的方法包括给予每剂约30-60μg的维生素D化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、笼形包合物、或前药。在还有其它实施方案中，本发明的方法包括给予每剂约30-75μg的维生素D化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、笼形包合物、或前药。在优选项实施方案中，本发明的方法包括给予每剂约45μg的维生素D化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、笼形包合物、或前药。本领域技术人员知道这些是平均体重大约70kg成人的标准剂量，并可视上述常规要考虑的因素作调整。虽然不想受任何特定理论或作用机制的束缚，但据信维生素D化合物给予的剂量高达105μg时也不会大大提高维生素D化合物的半衰期和相关毒性。因此，在一优选实施方案中，维生素D化合物的剂量是105μg或较少。
在某些实施方案中，本发明的方法包括给予维生素D化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、笼形包合物、或前药的剂量，可使维生素D化合物的血浆浓度达到高峰值大约0.1nM、0.2nM、0.3nM、0.4nM、0.5nM、0.6nM、0.7nM、0.8nM、0.9nM、1nM、2nM、3nM、4nM、5nM、6nM、7nM、8nM、9nM、10mM、12nM、15nM、17nM、或20nM，或此范围内的任何浓度。在其它实施方案中，本发明的方法包括给予维生素D化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、笼形包合物、或前药的剂量，可使维生素D化合物的血浆浓度超过0.5nM。在其它实施方案中，本发明的方法包括给予维生素D化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、笼形包合物、或前药的剂量，可使维生素D化合物的血浆浓度达到约0.5-20nM。在其它实施方案中，本发明的方法包括给予维生素D化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、笼形包合物、或前药的剂量，可使维生素D化合物的血浆浓度达到约1-10nM。在其它实施方案中，本发明的方法包括给予维生素D化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、笼形包合物、或前药的剂量，可使维生素D化合物的血浆浓度达到约1-7nM。在其它实施方案中，本发明的方法包括给予维生素D化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、笼形包合物、或前药的剂量，可使维生素D化合物的血浆浓度达到约3-7nM。在其它实施方案中，本发明的方法包括给予维生素D化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、笼形包合物、或前药的剂量，可使维生素D化合物的血浆浓度达到约5-7nM。在其它实施方案中，本发明的方法包括给予维生素D化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、笼形包合物、或前药的剂量，可使维生素D化合物的血浆浓度达到约3-5nM。
在某些实施方案中，本发明的方法包括给予维生素D化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、笼形包合物、或前药的剂量，可使维生素D化合物的血浆浓度快速，例如在4小时内，达到峰值。在其它实施方案中，本发明的方法包括给予维生素D化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、笼形包合物、或前药的剂量，可使其快速，例如在不到12小时的消除半衰期内消除。
在其它方面，本发明的方法包括间断给予MDS患者高剂量的维生素D化合物，并监视该患者的高钙血症相关症状。在某些实施方案中，本发明的方法包括间断给予MDS患者高剂量的维生素D化合物，并监视该患者的肾功能。在其它实施方案中，本发明的方法包括间断给予MDS患者高剂量的维生素D化合物，并监视该患者软组织，例如心肌组织的钙化状况。在其它实施方案中，本发明的方法包括间断给予MDS患者高剂量的维生素D化合物，并监视该患者骨密度升高情况。在其它实施方案中，本发明的方法包括间断给予MDS患者高剂量的维生素D化合物，并监视该患者高钙血症的肾病情况。在其它实施方案中，本发明的方法包括间断给予MDS患者高剂量的维生素D化合物，并监视该患者血钙浓度以保证血钙浓度低于约10.5mg/dL。
在某些实施方案中，可安全获得维生素D化合物的血液高水平并伴随降低钙转移进入血液。在一实施方案中，当给药并伴随降低钙的饮食时安全地获得了较高的1，25-二羟基维生素D浓度而不发生高钙血症。在一实施例中，可通过吸附剂、吸收剂、螯合剂或其它结合分子，将钙捕获使钙不能被转运通过小肠进入血液。在另一实施例中，可通过给予，例如帕米膦酸钠或ZOMETA(NovartisPharmaceutical Corp.，East Hanover，NJ)等二膦酸盐与维生素D化合物，来抑制破骨细胞活化速率。
在某些实施方案中，可安全获得维生素D化合物的血液高水平并最大程度提高钙的清除速率。在一实施方案中，可通过保证充足的饮水和盐摄取来提高钙的排泄。在另一实施例中，可利用利尿疗法来提高钙的排泄。
给予维生素D化合物联合其它治疗药物本发明的方法也提供联合治疗，包括给予一种或多种维生素D化合物联合一种或多种不是维生素D化合物的其它活性药物。所述其它活性药物不受限制，可以是本领域技术人员已知的具有治疗MDS或减轻其症状的治疗效果的任何药物。对这些活性药物提出了其作用机制，可在本专业文献中找到(见例如，Hardman等主编.，1996，Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics第10版，McGraw-Hill，New York.643-754，1381-1484，1649-1678页，和Physician’s DeskReference(PDR)第55版.，2001，Medical Economic Co.，Inc.，Montvale，NJ。在某些实施方案中，本发明的联合治疗，包括给予一种或多种其它活性药物，通过产生叠加作用或协同作用，来改进维生素D化合物的治疗或缓解效果。
根据本发明，该联合治疗方法可有利地用于治疗MDS或减轻基症状。每轮治疗方案中，给予一种或多种维生素D化合物可先于(例如，0.5小时、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、36小时、48小时、5天、1周、2周、1月、或更长)，后于(例如，0.5小时、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、36小时、48小时、5天、1周、2周、1月、或更长)，同时与一种或多种其它活性药物给予。在给予其它活性药物不如维生素D化合物那样经常时，优选在给予一种或多种其它活性药物之前一天，给予一种或多种维生素D化合物。
在某些实施方案中，其它不是维生素D化合物的活性药物可以是一种或多种生长因子。所述生长因子可在每轮本发明方法给予维生素D化合物之前、同时、或之后给予，以从维生素D化合物可致敏细胞对生长因子起反应的能力中获益。这样，可采用较少的生长因子来治疗MDS或减轻其症状。在其它实施方案中，采用周期性治疗来抑制抗药性的产生或减少对一种或多种治疗的抗药性，避免或减少该治疗的副作用，和/或改进这些治疗的效果。
在某些实施方案中，一种或多种生长因子可以是细胞因子。所述细胞因子可在每轮本发明方法给予维生素D化合物之前、同时、或之后给予。在其它实施方案中，一种或多种生长因子可以是造血生长因子。所述造血生长因子可在每轮本发明方法给予维生素D化合物之前、同时、或之后给予。
在某些实施方案中，可在每轮本发明方法给予维生素D化合物之前、同时、或之后给予的造血生长因子可以是EPO，如r-HuEPO，或其药学活性突变体或衍生物。在其它实施方案中，可在每轮本发明方法给予维生素D化合物之前、同时、或之后给予的造血生长因子可以是G-CSF，如r-metHuG-CSF，或其药学活性突变体或衍生物。在还是其它实施方案中，可在每轮本发明方法给予维生素D化合物之前、同时、或之后给予的造血生长因子可以是EPO和G-CSF，或它们的药学活性突变体或衍生物的组合。在其它实施方案中，维生素D化合物可作为预浓缩乳剂与EPO、G-CSF组合，或与它们的药学活性突变体或衍生物组合给药。
在某些实施方案中，给予患者治疗MDS或减轻其症状的r-HuEPO，或其药学活性突变体或衍生物的剂量范围约为1-2000单位/公斤，每周三次(TIW)，优选约10-1000单位/公斤TIW，更优选约25-500单位/公斤TIW。在其它实施方案中，给予患者治疗MDS或减轻其症状的r-HuEPO的剂量约为1、10、20、50、100、200、300、400、500、750、1000、1250、1500、1750、2000单位/公斤，或其中的剂量范围。在其它实施方案中，r-HuEPO可与一种或多种维生素D化合物一起给予，其中，按照本文所述的剂量和方案给予一种或多种维生素D化合物。
在某些实施方案中，给予患者治疗MDS或减轻其症状的r-metHuG-CSF，或其药学活性突变体或衍生物剂量范围可以是约1-100μg/kg/天，优选约3-75μg/kg/天，更优选约5-50μg/kg/天。在其它实施方案中，给予患者治疗MDS或减轻其症状的r-metHuG-CSF的剂量约为1、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100μg/kg，或其中的任何剂量范围。在其它实施方案中，r-metHuG-CSF，或其药学活性突变体或衍生物可与一种或多种维生素D化合物一起给予，其中，按照本文所述的剂量和方案给予一种或多种维生素D化合物。
在其它实施方案中，维生素D化合物可与r-HuEPO、r-metHuG-CSF，或其药学活性突变体或衍生物，或它们的组合一起给予，其中r-HuEPO、r-metHuG-CSF，或其药学活性突变体或衍生物分别按上述剂量给予。
在某些实施方案中，造血生长因子是r-HuEPO，在每轮给予维生素D化合物之前、同时或之后给予，其中给予r-HuEPO的剂量范围为约50-100单位/公斤TIW。在其它实施方案中，造血生长因子是r-metHuG-CSF，在每轮给予维生素D化合物之前、同时或之后给予，其中给予r-metHuG-CSF的剂量范围为约5-25单位/公斤TIW。在其它实施方案中，造血生长因子是r-HuEPO和r-metHuG-CSF的组合，在每轮给予维生素D化合物之前、同时或之后给予，其中给予r-HuEPO的剂量范围为r-HuEPO约25-500单位/公斤TIW，r-metHuG-CSF为5-25μg/kg/天。
在其它实施方案中，在每轮给予维生素D化合物之前、同时或之后给予的生长因子是IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-6、IL-8、IL-11、IL-12、IFN-α、GM-CSF、TPO，或其药学活性突变体或衍生物。在其它实施方案中，在每轮给予维生素D化合物之前、同时或之后给予的生长因子是IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-6、IL-8、lL-11、IL-12、IFN-α、GM-CSF、TPO，或其药学活性突变体或衍生物。在其它实施方案中，维生素D化合物可作为预浓缩乳剂，与r-HuEPO、r-metHuG-CSF，IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-6、IL-8、IL-11、IL-12、IFN-α、GM-CSF、TPO，或其药学活性突变体或衍生物的一种或多种，或它们的组合一起给予。
在其它实施方案中，所述不是维生素D化合物的其它活性药物可以是免疫调节剂。该免疫调节剂可按本发明方法在每轮给予维生素D化合物之前、同时或之后给予。在某些实施方案中，该免疫调节剂可以是ATG、ALG、沙立度胺(thalidomide)、强的松、CyA、地塞米松或已酮可可碱。在其它实施方案中，该免疫调节剂可以是ATG、ALG、沙立度胺、强的松、CyA、地塞米松或已酮可可碱。还在其它实施方案中，维生素D化合物可作为预浓缩乳剂与ATG、ALG、沙立度胺、强的松、CyA、地塞米松或已酮可可碱，或它们的组合一起给予。
在一具体的实施方案中，该免疫调节剂是ATG，其中该ATG给予的剂量范围约10-100mg/kg/天。在一优选的实施方案中，该免疫调节剂是ATG，其中该ATG给予的剂量范围约35-45mg/kg/天。在另一具体的实施方案中，该免疫调节剂是沙立度胺，其中该沙立度胺给予的剂量范围约50-500mg/天。在一优选的实施方案中，该免疫调节剂是沙立度胺，其中该沙立度胺给予的剂量范围约100-400mg/天。
在其它实施方案中，所述不是维生素D化合物的其它活性药物可以是细胞毒性制剂。该细胞毒性制剂可按本发明方法在每轮给予维生素D化合物之前、同时或之后给予。在某些实施方案中，该细胞毒性制剂可以是抗代谢药、抗微管药、烷化制剂、顺铂制剂、anthracyclines、抗生素类制剂、或拓扑异构酶抑制剂；还在其它实施方案中，维生素D化合物可作为预浓缩乳剂与抗代谢药、抗微管药、烷化制剂、顺铂制剂、anthracyclines、抗生素类制剂、或拓扑异构酶抑制剂的一种或多种，或它们的组合一起给予。
在其它实施方案中，细胞毒性制剂可以是阿糖胞苷、苯丙氨酸氮芥、拓扑替康、氟达拉滨、依托泊苷、去甲柔毛霉素、柔红霉素、米托恩醌、顺铂、紫杉醇和环磷酰胺之一。在其它实施方案中，细胞毒性制剂可以是一种以上的阿糖胞苷、苯丙氨酸氮芥、拓扑替康、氟达拉滨、依托泊苷、去甲柔毛霉素、柔红霉素、米托恩醌、顺铂、紫杉醇和环磷酰胺。还在其它实施方案中，维生素D化合物可作为预浓缩乳剂与阿糖胞苷、苯丙氨酸氮芥、拓扑替康、氟达拉滨、依托泊苷、去甲柔毛霉素、柔红霉素、米托恩醌、顺铂、紫杉醇和环磷酰胺的一种或多种，或它们的组合一起给予。
在一具体的实施方案中，所述细胞毒性制剂是阿糖胞苷，其中阿糖胞苷的给药剂量范围为约10mg-1g/m2/天。在一优选的实施方案中，，所述细胞毒性制剂是阿糖胞苷，其中阿糖胞苷的给药剂量范围为约5mg-20mg/m2/天。在另一具体的实施方案中，细胞毒性制剂是去甲柔毛霉素，其中去甲柔毛霉素的给药剂量范围为约9-18mg/m2/天。在另一具体的实施方案中，细胞毒性制剂是苯丙氨酸氮芥，其中苯丙氨酸氮芥的给药剂量范围为1-100mg/天。在一优选的实施方案中，细胞毒性制剂是苯丙氨酸氮芥，其中苯丙氨酸氮芥的给药剂量范围为约1-5mg/天。在另一具体的实施方案中，细胞毒性制剂是拓扑替康，其中拓扑替康的给药剂量范围为约1-100mg/m2/天。在一优选的实施方案中，细胞毒性制剂是拓扑替康，其中拓扑替康的给药剂量范围为约1-5mg/m2/天。
在其它实施方案中，所述不是维生素D化合物的其它活性药物可以是一种或多种能影响RNA转录的药物。所述能影响RNA转录的药物可按本发明方法在每轮给予维生素D化合物之前、同时或之后给予。在某些实施方案中，能影响RNA转录的药物可以是脱氧氮杂胞苷、5-氮杂胞苷、缩酚羟酸肽(depsipeptides)和丁酸苯酯之一。在其它实施方案中，能影响RNA转录的药物可以是一种以上的脱氧氮杂胞苷、5-氮杂胞苷、缩酚羟酸肽和丁酸苯酯。还是在其它实施方案中，维生素D化合物可作为预浓缩乳剂与脱氧氮杂胞苷、5-氮杂胞苷、或缩酚羟酸肽之一种或多种，或它们的组合一起给予。
在一具体的实施方案中，能影响RNA转录的药物是脱氧氮杂胞苷，其中脱氧氮杂胞苷的给药剂量范围为约10-200mg/m2/天。在一优选的实施方案中，能影响RNA转录的药物是脱氧氮杂胞苷，其中脱氧氮杂胞苷的给药剂量范围为约45-100mg/m2/天。在另一具体的实施方案中，能影响RNA转录的药物是5-氮杂胞苷，其中5-氮杂胞苷的给药剂量范围为约5-200mg/m2/天。在一优选的实施方案中，能影响RNA转录的药物是5-氮杂胞苷，其中5-氮杂胞苷的给药剂量范围为约10-75mg/m2/天。
在其它实施方案中，所述不是维生素D化合物的其它活性药物可以是维生素A、E或K的衍生物。维生素A、E或K的衍生物可按本发明方法在每轮给予维生素D化合物之前、同时或之后给予。在某些实施方案中，维生素A、E或K的衍生物可以是反式视黄酸(ATRA)、13-顺-视黄酸、生育酚和维生素K2。在其它实施方案中，维生素D化合物可作为预浓缩乳剂与反式视黄酸、13-顺-视黄酸、生育酚和维生素K2的一种或多种，或它们的组合一起给药。
在一具体的实施方案中，维生素A、E或K的衍生物是ATRA，其中ATRA的给药剂量范围为约10-200mg/m2/天。在一优选的实施方案中，维生素A、E或K的衍生物是ATRA，其中ATRA的给药剂量范围为约25-80mg/m2/天。在另一优选的实施方案中，维生素A、E或K的衍生物是13-顺-视黄酸，其中13-顺-视黄酸的给药剂量范围为约5-200mg/m2/天。在一优选的实施方案中，维生素A、E或K的衍生物是13-顺-视黄酸，其中13-顺-视黄酸的给药剂量范围为约10-100mg/m2/天。在另一具体的实施方案中，维生素A、E或K的衍生物是维生素K2，其中维生素K2的给药剂量范围为约5-200mg/m2/天。在一优选的实施方案中，维生素A、E或K的衍生物是维生素K2，其中维生素K2的给药剂量范围为10-100mg/天。在另一优选的实施方案中，维生素A、E或K的衍生物是生育酚，其中生育酚的给药剂量范围为约400-3000IU/天。在一优选的实施方案中，维生素A、E或K的衍生物是生育酚，其中生育酚的给药剂量范围为约800-2000IU/天。
在其它实施方案中，所述不是维生素D化合物的其它活性药物可以是能特异性结合MDS相关生物靶标的药物。能特异性结合MDS相关生物靶标的药物，可按本发明方法在每轮给予维生素D化合物之前、同时或之后给予。在某些实施方案中，能特异性结合MDS相关生物靶标的药物可以是抗-VEGF、gemtuzumabozogamicin和TNFRFc。在其它实施方案中，维生素D化合物可作为预浓缩乳剂与抗-VEGF、gemtuzumab ozogamicin和TNFRFc的一种或多种，或它们的组合一起给药。在其它实施方案中，维生素D化合物可作为预浓缩乳剂与抗-VEGF、gemtuzumab ozogamicin和TNFRFc的一种或多种，或它们的组合一起给药。在一具体的实施方案中，能特异性结合MDS相关生物靶标的药物是gemtuzumabozogamicin，其中gemtuzumab ozogamicin的给药剂量范围为约5-20mg/m2/周。
在其它实施方案中，所述不是维生素D化合物的其它活性药物可以是信号转导抑制剂。信号转导抑制剂可按本发明方法在每轮给予维生素D化合物之前、同时或之后给予。在某些实施方案中，信号转导抑制剂可以是一种或多种法尼转移酶抑制剂。在其它实施方案中，该法尼转移酶抑制剂可以是ZarnestraTM和SarasarTM之一。在其它实施方案中，该法尼转移酶抑制剂可以是一种以上的ZarnestraTM和SarasarTM。在其它实施方案中，维生素D化合物可作为预浓缩乳剂与一种或多种ZarnestraTM和SarasarTM或它们的组合一起给药。
在其它实施方案中，信号转导抑制剂可以是酪氨酸激酶抑制剂。该酪氨酸激酶抑制剂可按本发明方法在每轮给予维生素D化合物之前、同时或之后给予。在某些实施方案中，该酪氨酸激酶抑制剂可以是SU5416、SU6668或PTK787/ZK222584之一。在某些实施方案中，该酪氨酸激酶抑制剂可以是SU5416、SU6668、PTK787/ZK222584的一种或多种，或它们的组合。
在其它实施方案中，所述不是维生素D化合物的其它活性药物可以是氨基硫醇。该氨基硫醇可按本发明方法在每轮给予维生素D化合物之前、同时或之后给予。在一具体的实施方案中，该氨基硫醇是阿米斯丁.在另一具体的实施方案中，维生素D化合物可作为预浓缩乳剂与阿米斯丁一起给药。在另一具体的实施方案中，氨基硫醇是阿米斯丁(amifostine)，其中阿米斯丁的给药剂量范围当给药多天时为约50-600mg/m2/天，或当给予单剂时为600mg-1.2g/m2。在一优选的实施方案中，氨基硫醇是阿米斯丁，当给药多天时，阿米斯丁的给药剂量范围为约100-400mg/m2/天，当给予单剂时为约740-910mg/m2。
在其它实施方案中，所述不是维生素D化合物的其它活性药物可以是含砷化合物。该含砷化合物可按本发明方法在每轮给予维生素D化合物之前、同时或之后给予。在一具体的实施方案中，该含砷化合物是三氧化二砷。在另一具体的实施方案中，维生素D化合物可作为预浓缩乳剂与三氧化二砷一起给药。
上述任何组合给药的剂量、给药次数和持续时间也可能因患者的年龄、体重、反应和既往医疗史以及药物制剂的给药途径、药物动力学和药效学作用而不同。这些因素是该领域技术人员常规要考虑的。以上讨论了设计剂量方案时该领域技术人员要考虑的其它剂量方案和因素的例子。
给药方法在本发明的方法中，可用本领域技术人员已知的任何方法给予维生素D化合物。在某些实施方案中，可用本领域技术员已知能使维生素D化合物血浆浓度迅速达到高峰的任何常规方法给予维生素D化合物。在其它实施方案中，维生素D化合物经口服、粘膜或胃肠外给药。例如粘膜给予维生素D化合物包括鼻腔、舌下、阴道、口颊或直肠给药，而胃肠道外给予维生素D化合物包括静脉内、肌肉内、或动脉内给药。维生素D化合物经静脉内或动脉内给药时，可以药团注射，或几分钟到数小时的灌注给药。在优选的实施方案中，维生素D化合物可口服或静脉内给药。
维生素D化合物的给药时间也可不同。维生素D化合物不论剂型如何，可在每轮中作为协同治疗的一种或多种其它活性药物之前、同时、或之后给予。也可在每轮治疗方案中给予维生素D化合物和制剂，例如在这些其它治疗的一系列循环之间或同时，给予维生素D化合物和其它治疗药物。在某些实施方案中，维生素D化合物可按照连续性或非连续性时间方案间断性给药。
此外，本发明方法还包括给予一种或多种其它活性药物，该其它活性药物可用本领域技术人员知道的任何方法给药。
维生素D化合物的药物制剂为了用于本发明，该药物制剂可含有一种或多种维生素D化合物，或任选的一种或多种维生素D化合物与一种或多种其它活性药物的组合。在治疗MDS时，该药物制剂也可与一种或多种其它活性药物，如造血生长因子或细胞因子一起给予。该药物制剂可以是本领域技术人员已知的任何药物剂型。通常本发明的药物制剂和剂型，含有至少一种维生素D化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、笼形包合物、或前药。本发明的药物制剂和剂型还可包含一种或多种赋形剂、稀释剂或本领域技术人员已知的与本发明配制方法相关的任何其它组分。本发明的药物制剂和剂型还可包含不是维生素D化合物的其它活性成分。此外，可利用本发明的药物制剂来制备单位剂型。
组合物、形状和剂型通常根据它们的用途而不同。例如，用于急性治疗疾病的剂型，与用于同一种疾病慢性治疗的剂型相比，可含有较大量的药物制剂。类似的，胃肠外剂型，与用于治疗同一种疾病的口服剂型相比，可含有较少量的药物制剂。在这些和其它方法中，本领域技术人员不难懂得具体的剂型可以不同。见例如，Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publisfhing，EastonPA(1990)。
剂型应适合口服、粘膜如鼻腔、舌下、阴道、口颊或直肠给药，或胃肠道外如静脉内、肌肉内、或动脉内给药。当维生素D化合物经静脉内或动脉内给药时，可以药团注射，或几分钟到数小时的灌注给予维生素D化合物。剂型的例子包括但不限于药片、囊片、胶囊如硬和软明胶胶囊、扁胶囊、锭剂、糖锭、分散液、栓剂、油膏、糊剂(膏药)、糊膏、药粉、敷料、药霜、浆液、溶液、贴片、气溶胶如鼻喷雾剂或吸入剂、和凝胶。适合口服或粘膜给药的剂型包括但不限于水性或非水性液体悬浮液、水包油乳剂、油包水乳剂、溶液和酏剂。液体剂型包括但不限于可以是将晶体或无定形的灭菌固体重建为适合胃肠道外给药的液体剂型。
本发明优选的剂型包括口服剂型和静脉注射剂型。当间断性口服给予维生素D化合物时，宜以预浓缩乳剂形式给予维生素D化合物。在维生素D化合物口服剂型的优选项实施方案中，该口服剂型是含有大约15微克骨化三醇和以下数量赋形剂的维生素D化合物预浓缩乳剂，所述赋形剂及其大约的重量百分比为65％Miglyol 812N，30％Gelucire 44/14，5％维生素E TPGS和丁基化羟基甲苯(BHT)与丁基化羟基苯甲醚(BHA)各约0.05％。在静脉注射剂型维生素D化合物的最优选项实施方案中，该静脉剂型是CALCIJEX，其含1μg骨化三醇、4mg Polysorbate20、2.5mg抗坏血酸钠和任选的pH调节剂HCl或NaOH。
典型的药物制剂和剂型包含一种或多种赋形剂。合适的赋形剂是本领域技术人员熟知的，其非限制性例子由本文提供。具体的赋形剂是否适合掺入药物制剂或剂型中取决于本领域熟知的各种因素，包括但不限于该剂型的给药途径。在一个实施例中，口服剂型例如片剂，可含有不适合用于胃肠道外剂型的赋形剂。具体赋形剂的适用性也可取决于该剂型中的具体药物。
在某些实施方案中，该药物制剂和剂型可以无水，因为水和加热可能促进某些化合物的降解。因此，水和热对制剂的作用可能很明显，因为制剂在制造、处理、包装、贮存、运输和使用过程中常遭遇湿气和/或水份。
可采用无水或含低水份的成分，和在低湿度或低水份条件下制备无水药物制剂和剂型。在优选的实施方案中，采用能防止接触水和有利于产生适当的处方药盒的材料，来制造、贮存和包装无水药物制剂以保全无水环境。适合材料的例子包括但不限于气密封金属铂、塑料和单位剂容器，如小瓶、发泡填充包装和条形填充包装。
在某些实施方案中，该药物制剂和剂型含一种或多种稳定剂，稳定剂是能降低活性成分分解速度的化合物，包括但不限于抗氧化剂如抗坏血酸、pH缓冲剂或盐缓冲剂。
本发明的药物制剂可以是，例如半固体制剂或液体制剂。本发明的半固体制剂可以是本领域普通技术人员已知的任何半固体制剂，包括例如凝胶、膏糊、霜和油膏。
在某些实施方案中，该药物制剂可含有目前临床使用的维生素D化合物制品。这类维生素D化合物制品和同类物的例子包括但不限于二氢速甾醇(DHTTM，Roxane；和HYTAKEROL，Sanofi Winthrop Pharm)；骨化三醇(ROCALTROL，Roche和CALCIJEX，Abbott)；钙化二醇(CALDEROL，Organon)；骨化醇(CALCIFEROL，Schwarz Pharma；DRISDOL，Sanofi Pharm)；骨化醇(DELTA-D，维生素D3，Freeda)；副骨化三醇(ZEMPLAR，Abbott)；1-α羟基维生素D2(HECTOROL，Bone Care Int’l)；和α-骨化三醇(ALFAD，ONE-ALPHA)ROCALTROL是一种目前临床应用的骨化三醇制剂，可得到的胶囊含0.25μg和0.5μg的骨化三醇，口服液含1μg/ml骨化三醇。ROCALTROL的剂型可含其它组分，如丁基化羟基甲苯(BHT)与丁基化羟基苯甲醚(BHA)作为抗氧化剂。胶囊也可含椰子油分馏到的甘油三酯，口服液含棕榈籽油分馏到的甘油三酯。见Physicians’Desk Reference 2991(第56版，2002)。
口服剂型在某些实施方案中，可口服给予该药物制剂。可提供适合口服给药的药物制剂的分泌剂型，包括但不限于药片和咀嚼药片、囊片、胶囊和液体如调味糖浆。这种剂型含有预先确定量的药物制剂，可用该领域技术人员熟知的制药方法制备。见Remington’sPharmaceutical Sciences，18版，Mack Publishing，Easton PA(1990)。
按照常规的制药技术将药物制剂与至少一种赋形剂混合来制备典型的口服剂型。赋形剂可取各种各样形式。例如，适合用作口服液或气溶胶剂型的赋形剂包括但不限于水、乙二醇、油、醇、调味剂、防腐剂和着色剂。适合用作口服固体剂型如药粉、药片、胶囊和囊片的赋形剂例子包括但不限于淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。
在某些实施方案中，合适类型的粘合剂包括但不限于玉米淀粉、土豆淀粉、其它淀粉、明胶、天然或合成的树胶如阿拉伯胶、海藻酸钠、海藻酸、其它藻酸盐、粉状黄嗜胶、瓜尔胶、纤维素及其衍生物。纤维素衍生物的例子包括但不限于乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠。其它粘合剂包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素和它们的混合物。
合适类型的微晶纤维素包括但不限于那些商品称为AVICEL，AVICEL-PH-101，AVICEL-PH-103，AVICEL RC-581，AVICEL-PH-105(Avicel产品购自FMC Corporation，American Viscose Division，AvicelSales，Marcus Hook，PA)和它们的混合物。在某些实施方案中，粘合剂可以是微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物，出售为Avicel RC-581。合适的无水或低水份赋形剂或添加剂包括AVICEL-PH-103和ATARCH 1500 LM。
在某些实施方案中，合适的填充剂包括但不限于滑石、碳酸钙、微晶纤维素、粉状纤维素、葡聚糖、陶土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉和它们的混合物。粘合剂或填充剂存在的重量百分比占药物制剂或剂型的大约50-99％在某些实施方案中，可在制剂中采用崩解剂以使药片接触水环境时崩解。含太多崩解剂的药片会在贮存时崩解，但含量太少时不能以所需速度或在所需条件下发生崩解。因此应采用足够量的既不太多也不太少的崩解剂来制备口服剂型，决定性的改变药物制剂的释放。崩解剂量的用量依据制剂的类型而不同，该领域技术人员不难确定。在某些实施方案中，该药物制剂含的崩解剂占重量的大约0.5-15％。在一优选实施例中，该药物制剂含大约1-5％重量的崩解剂。
在其它实施方案中，合适的崩解剂包括但不限于琼脂、藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交链的羟甲基纤维素钠、聚乙烯聚吡咯烷酮、polacrilin钾、淀粉甘露酸钠、土豆或木薯淀粉、其它淀粉、预胶化淀粉、其它淀粉、陶土、其它藻酸铵、其它纤维素、树胶和它们的混合物。
在某些实施方案中，合适的润滑剂包括但不限于硬脂酸钠、硬脂酸镁、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其它甘醇、硬脂酸、月桂基硫酸钠、滑石和植物油如花生油、棉籽油、向日葵油、芝麻油、橄榄油菜、玉米油和豆油的氢化物。在其它实施方案中，合适的润滑剂包括但不限于硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂和它们的混合物。在其它实施方案中，合适的润滑剂包括但不限于syloid硅胶如Aerosil 200(W.R.Grace Co.of Baltimore，MD制造)，一种合成二氧化硅的凝聚气雾剂(由Degussa Co.of Plano，TX销售)和它们的混合物。采用润滑剂时，它们一般存在的量不超过药物制剂或剂型的1％重量。
在某些实施方案中，口服剂型可以是药片和胶囊。药片和胶囊可含固体赋形剂，由于易于输送可提供最优良的口服单一剂型。如需要，药片可用标准的水性或非水性技术包衣。通常，通过均匀和密切混合药物制剂与液体载体，细分固体载体或二者，然后使产物形成所需的形状来制备药物制剂和剂型。例如，可压制或模铸制备药片。通过在合适的机器中压制药物和任选的赋形剂来制备压制药片。同样可在适当的机器中，模铸用惰性稀释液体打湿的药物和任选的赋形剂来制备模铸药片。
在某些实施方案中，该组合物的单位剂型是胶囊，内中成分总容量宜为约10-1000μL。在优选的实施方案中，胶囊内成分的总容量约100-300μL。
该制剂中各成分的相对比例视组合物的具体类型、各成分的具体功能、具体成分和所需产品的物理特征而不同。例如，某组分可能是局部使用的自由流动的液体或浆液。确定任何具体情况下的工作比例属该领域普通技术人员的能力范围之内。下述所有标出的比例和相对重量表示优选的技术，而非以任何方式进行限制。
骨化三醇可能对光敏感特别容易氧化。而且骨化三醇和其它活性维生素D化合物是亲脂性，意味着它们可溶于脂质和某些有机溶液，但难溶于极性介质如水。由于活性维生素D化合物的亲脂性，要将这类化合物分散在水溶液，如胃液中，显然很有限。因此，目前可得到的活性维生素D化合物制剂的药物动力学参数是亚适性的。结果，目前可得到的活性维生素D化合物制剂在小肠中倾向于显示吸收率有很大变化性。
然而，在本发明某些优选实施方案中，可将维生素D化合物配制成预浓缩乳剂来改进其即使在升高温度下的稳定性，改进药物动力学参数和减少在小肠中吸收的变化性。优选的是，该方法提供的活性维生素D化合物，如骨化三醇的剂型有足够高的浓度而方便使用。该剂型在不同温度下都是片剂，能在极性介质，包括但不限于胃液中迅速形成纳米分散液，同时以所需的药物动力学参数发挥作用。
高剂量时，该预浓缩乳剂显示的维生素D化合物最高血浓度至少比采用ROCALTROL所见到的最高血浓度高1.5-2倍。半衰期是采用ROCALTROL所见到的一半或不到一半，达到最高血浆浓度的时间比采用ROCALTROL所见到的时间短。这些年来药物动力学特征有利于维生素D化合物达到血液高水平而不发生高钙血症，优选不发生临床高钙血症。
在某些实施方案中，该预浓缩乳剂在用液体或溶液等极性组分，即极性介质包括但不限于水稀释时，可形成乳液。极性介质与预浓缩乳剂的比例宜为1∶1或更高。在一实施例中，水与组合物的比例可为约1∶1-5000∶1。在另一实施例中，水与组合物的比例可为约1∶1、2∶1、3∶1、4∶1、5∶1、10∶1、200∶1、300∶1、500∶1、1000∶1、或5000∶1，或此范围内的任何比例。本领域技术人员可确定所需应用时的适当比例。
在其它实施方案中，该乳液可以是亚微米液滴乳液，其中，该亚微米液滴乳液具有一种或多种以下特征(1)当使诸成分接触时虽然没有能源如加热、高剪切搅拌或其它实质性搅拌都能自发性形成乳液，(2)热动力学性能稳定，(3)呈均相状态。
亚微米液滴乳液中的液滴或颗粒可具有各种形状，包括但不限于球形、带小室的液晶、六面体或各向同性对称体。亚微米液滴乳液所含液滴或颗粒具有的平均直径范围一般为约50-1000nm，优选约100-750nm，更优选约200-400nm。
在某些实施方案中，当用极性介质如水稀释预浓缩乳剂时，所得乳液的400nm吸光值约为0.3-15.0。在其它实施方案中，所得乳液的400nm吸光值约为0.3-8.0。在某些实施方案中，该吸光值在400nm时约为0.4、0.5、0.6、1.0、1.2、1.6、2.0、2.2、2.4、2.5、3.0或4.0，或此范围内的任何吸光值。在优选实施方案中，用水与预浓缩乳剂100∶1稀释形成的乳液400nm吸光值范围为约0.3-4.0。测定溶液吸光值的方法是本领域技术人员熟知的。本领域技术人员能确定和调整本发明预浓缩乳剂诸成分的相对比例，以在用极性介质如水稀释时获得其特定吸光值在本发明范围内的乳液。
在某些实施方案中，该预浓缩乳剂含有(a)一种或多种亲脂相成分，(b)一种或多种表面活性剂，和(c)一种或多种维生素D化合物；其中所述组合物是预浓缩乳剂，其在用极性介质如水，例如以水组合物比例约1∶1或更高稀释时，形成的乳液在400nm的吸光值大于0.3。在某些实施方案中，该预浓缩乳剂还可含有一种或多种疏水性或亲水相成分。该预浓缩乳剂中的维生素D化合物如上所述。维生素D化合物可以是活性维生素D化合物，或给药时可转变成活性维生素D化合物的化合物。
亲脂相成分可以是不与水溶混的任何药学上可接受的溶剂。典型的亲脂相成分包括甘油一酯、甘油二酯或甘油三酯，包括但不限于衍生自C6、C8、C10、C12、C14、C16、C18、C20、和C22脂肪酸的那些酯。示范性的甘油二酯具体包括甘油二油酸酯、二棕榈油酸酯、以及混合的癸酸-辛酸甘油二酯。优选的甘油三酯包括但不限于植物油、鱼油、动物脂肪、氢化植物油、部分氢化的植物油的甘油三酯，合成的甘油三酯、改性的甘油三酯、分级的甘油三酯、中长链甘油三酯、构建的甘油三酯和它们的混合物。
优选的甘油三酯包括但不限于杏仁油、巴巴苏油、琉璃苣油、黑茶蓖子油、低芥酸菜籽油、蓖麻油、椰子油、玉米油、棉籽油、月见草油、葡萄籽油、落花生油、芥籽油、橄榄油、棕榈油、棕榈籽油、花生油、葡萄籽油、红花油、芝麻油、鲨鱼肝油、豆油、葵花油、氢化蓖麻油、氢化椰子油、氢化棕榈油、氢化豆油、氢化植物油、氢化棉籽和蓖麻油、部分氢化的豆油、部分氢化的豆油和棉杆油的甘油三酯，甘油三已酸酯、甘油三辛酸酯、甘油三癸酸酯、甘油三十一酸酯、甘油三月桂酸酯、甘油三油酸酯、甘油三亚油酸酯、甘油三亚麻酸酯、甘油三已酸/癸酸酯、甘油三已酸/癸酸/月桂酸酯、甘油三已酸/癸酸/亚油酸酯、和甘油三已酸/癸酸/硬脂酸酯。
在某些实施方案中，优选项的甘油三酯可以是商品化称为Labrafac CC的中等链甘油三酯。其它优选的甘油三酯包括，例如，中性油如中性植物油、具体说经级分的椰子油如商品可购到的MIGLYOL的甘油三酯，包括但不限于MIGLYOL810，MIGLYOL812，MIGLYOL818，和CAPTEX355。优选的亲脂相成分可以是产品Miglyol812，见美国专利5,342,625。
其它适合的甘油三酯包括但不限于辛酸-癸酸甘油三酯，如商品化称为MIGLYOL的，包括但不限于MIGLYOL813。其它适合的此类产品包括但不限于CAPMUL MCT，CAPTEX 200，CAPTEX 300，CAPTEX 800，NEOBEE MS和MAZOL 1400。
如上所述，该预浓缩乳剂还包含一种或多种表面活性剂。可采用的表面活性剂包括但不限于亲水性和亲脂性表面活性剂，包括但不限于阴离子、阳离子、非离子和两性表面活性剂或它们的混合物。在优选实施方案中，表面活性剂是非离子亲水和非离子亲脂性表面活性剂。
在某些实施方案中，合适的亲水性表面活性剂包括但不限于天然或氢化的植物油与乙二醇如聚乙二醇化的天然或氢化的植物油或蓖麻油的反应产物。可通过已知的方法包括但不限于使天然或氢化的蓖麻油与环氧乙烷反应(其摩尔比约1∶35-1∶60)而获得该反应产物。任选的，可用German Auslegeschrifien 1,182,388和1,518,819中所述的方法去除产品中的游离聚乙二醇。
其它适合的亲脂性表面活性剂包括但不限于聚氧乙烯-脱水的梨醇-脂肪酸酯，其包括但不限于单和三月桂酸酯、棕榈酸酯、硬脂酸酯和油酸酯，如以下商品化称作TWEEN的产品TWEEN 20(聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯)TWEEN 40(聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单棕榈酸酯)TWEEN 60(聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单硬脂酸酯)TWEEN 80(聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯)TWEEN 65(聚氧乙烯(20)脱水山梨醇三硬脂酸酯)TWEEN 85(聚氧乙烯(20)脱水山梨醇三油酸酯)
TWEEN 21(聚氧乙烯(4)山梨聚糖单月桂酸酯)TWEEN 61(聚氧乙烯(4)山梨聚糖单硬脂酸酯)TWEEN 81(聚氧乙烯(5)山梨聚糖单油酸酯)最优选项的用于组合物中的此类产品是TWEEN 40和TWEEN 80。见Hauer等的美国专利5,342,625。
在其它实施方案中，合适的亲水性表面活性剂包括但不限于聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯乙二醇脂肪酸酯如聚氧乙烯硬脂酸酯、聚甘油酯肪酸酯、聚氧乙烯甘油酯、聚氧乙烯植物油和聚氧乙烯氢化植物油。其它合适的亲水性表面活性剂包括但不限于多羟基化合物与脂肪酸、甘油酯、植物油、氢化植物油和甾醇中的一个或多个成员反应的混合产物；聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物；和嵌段共聚物；琥珀酸二辛酯、琥珀酸二辛酯磺酸钠、二-[2-乙基己基]-琥珀酸酯或月桂基硫酸钠；磷脂优选卵磷脂如豆磷脂；丙二醇单和双脂肪酸酯如丙二醇二辛酸酯、丙二醇二月桂酸酯、丙二醇羟基硬脂酸酯、丙二醇异硬脂酸酯、丙二醇月桂酸酯、丙二醇蓖麻酸酯和丙二醇硬脂酸酯。最优选的脂肪酸酯可以是丙二醇辛酸-癸酸二酯。其它合适的亲水性表面活性剂包括但不限于胆酸盐如牛磺胆酸钠。
在某些实施方案中，合适的亲脂性表面活性剂包括但不限于醇、聚氧乙烯烷基醚、脂肪酸、胆汁酸甘油酯肪酸酯、乙酰甘油酯肪酸酯、脂肪酸低级醇酯、聚乙二醇脂肪酸酯、聚二醇甘油脂肪酸酯、聚丙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油酯、单或双甘油乳酸酯、丙二醇二甘油酯、脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、酯交换的植物油、甾醇、糖酯、糖醚、蔗糖甘油酯、聚氧乙烯植物油、聚氧乙烯氢化植物油。在其它实施方案中，合适的亲脂性表面活性剂包括但不限于多元醇与脂肪酸、甘油酯、植物油、氢化植物油和甾醇中的一个或多个成员反应的混合产物。
在其它实施方案中，合适的亲脂性表面活性剂包括但不限于天然植物油甘油三酯与聚亚烷基多醇的酯交换产物。这种酯交换产物是该领域已知的，可用美国专利3,288,824中所述方法获得。这些酯交换产物包括但不限于一种或多种天然植物油如玉米油、核仁油、杏仁油、花生油、橄榄油、棕榈油与一种或多种聚乙二醇的反应混合物。优选的聚乙二醇平均分子量为200-800。在一优选实施方案中，通过天然植物油甘油三酯与聚乙二醇2∶1摩尔比进行脂交换获得此种产物。各种形式的酯交换产物商品称为LABRAFIL。
在某些实施方案中，合适的亲脂性表面活性剂包括但不限于油溶性维生素衍生物如生育酚PEG-1000琥珀酸酯(“维生素E TPGS”)、单甘油酯、双甘油酯和它们的混合物；辛酸或癸酸与甘油的酯化产物；脱水山梨醇脂肪酸酯；季戊四醇和季戊四醇脂肪酸酯；和聚亚烷基甘醇如季戊四酯-二油酸酯、-二硬脂酸酯、-单月桂酸酯、-聚乙二醇醚；单甘油酯如甘油单油酸酯、甘油单棕榈酸酯和甘油单硬脂酸酯；甘油三醋酸酯或(1，2，3)-三醋精；甾醇和衍生物包括但不限于胆固醇及其衍生物，具体说，植物甾醇如含谷甾醇、菜油甾醇或豆甾醇的产品；和环氧乙烷加成化合物如豆甾醇及其衍生物。
本领域普通技术人员知道几种商品化的表面活性剂组合物含有小至中等量的甘油三酯。因此，在某些实施方案中，适用于本发明药物制剂的表面活性剂可包括含甘油三酯的表面活性剂。商品化的表面活性剂组合物的例子包括但不限于GELUCIRE，MAISINE和IMWITOR。这些化合物的具体例子是饱和的聚乙二醇化的甘油酯，如GELUCIRE 44/14、GELUCIRE 50/13GELUCIRE 53/10；半合成的甘油三酯如GELUCIRE 33/01、GELUCIRE 39/01；和其它GELUCIRE表面活性剂组合物如37/06、43/01、35/10、37/02、46/07、48/09、50/02、62/05等。
在其它实施方案中，合适的商品化表面活性剂组合物包括但不限于亚油酸甘油酯如MAISINE 35-I和辛酸/癸酸甘油酯如IMWITOR 742。见美国专利6,267,985。该领域技术人员知道还有其它商品化的含显著甘油三酯成分的表面活性剂组合物，也懂得含甘油三酯及表面活性剂的组合物可能适合提供所有或部分的亲脂相组分，及所有或部分的表面活性剂。
在某些实施方案中，本发明的预浓缩乳剂可任选含有一种或多种亲脂相组合物。合适的亲脂相组合物包括但不限于链烷二醇，优选二醚。一种或多种亲脂相组分可含有，例如药学上可接受的C1-C5烷基或低分子量单或聚-氧链烷二醇的四氢糠基醚。链烷二醇可以是C2-C12氧-链烷二醇，优选C4-氧链烷二醇。更优选的是，此氧-链烷二醇可以是直链的。用于本发明的示范性亲脂相组分商品称为TRANSCUTOL和COLYCOFUROL。见美国专利5,342,625。
在其它实施方案中，亲水相组分可包括一种或多种其它成分。然而，优选的其它成分包括维生素D化合物在其中能充分溶解的材料，这样该亲水相成分可作为维生素D化合物的载体而能防止维生素D化合物受到伤害。其它可能的亲水相组分包括但不限于低等链烷醇，如C1-C5链烷醇，优选乙醇。在优选实施方案中，该亲水相组分含有1，2-丙二醇。
在某些实施方案中，本发明的任何药物制剂，如预浓缩乳剂还可含一种或多种添加剂。该领域熟知的添加剂包括但不限于防粘剂、防泡剂、缓冲剂、抗氧化剂如棕榈酸抗坏血酸酯、丁基化羟基甲苯(BHT)与丁基化羟基苯甲醚(BHA)和生育酚如α-生育酚(维生素E)、防腐剂、螯合剂、粘度调节剂、强壮剂、芳香剂、着色剂、除臭剂、遮光剂、悬浮剂、粘合剂、充填剂、增塑剂、润滑剂和它们的混合物。本领域技术人员不难确定达到所需性能需要的添加剂的量。
在其它实施方案中，添加剂也可包括增稠剂及其盐。出于各种原因，增稠剂可包括但不限于提供一种缓释作用。然而欲口服时，增稠剂一般不需要，也一般不适宜。增稠剂一般用于局部。本领域已知的合适增稠剂包括但不限于药学上可接受的聚合物和无机物。在优选实施方案中，增稠剂包括但不限于聚丙烯酸和聚丙烯酸共聚树脂、聚丙烯酸和聚丙烯酸/甲基丙烯酸树脂、纤维素和纤维素衍生物。在某些实施方案中，纤维素衍生物包括但不限于酰化纤维素，如乙酸纤维素酯、乙酸邻苯二甲酸纤维素酯、乙酸琥珀酸纤维素酯和邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素酯。纤维素的盐和纤维素衍生物包括但不限于羧甲基纤维素钠。优选项的纤维素衍生物包括但不限于烷基纤维素，如甲基、乙基、丙基纤维素；羟烷基纤维素如羟丙基纤维素和羟丙基烷基纤维素。羟丙基烷基纤维素包括但不限于羟丙基甲基纤维素。
在某些实施方案中，可作为增稠剂的其它添加剂包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮，如-N-乙烯吡咯烷酮和乙烯吡咯烷酮共聚物。乙烯吡咯烷酮共聚物包括但不限于乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯共聚物，聚乙烯树脂如聚乙烯醋酸酯和聚乙烯醇及聚合物质。在其它实施方案中，聚合性添加剂包括但不限于黄嗜胶、阿拉伯胶、藻酸类如藻酸和藻酸盐如藻酸钠。在某些实施方案中，无机增稠剂是适合的，包括但不限于活性白土、膨润土和硅酸盐。硅酸盐包括但不限于亲水性二氧化硅产物如烷化硅胶，优选甲基化硅胶。在优选实施方案中，无机增稠剂是胶状二氧化硅产物。
在某些实施方案中，亲脂相组分可适当存在，其量占该组合物总重量的大约30-90％。在优选实施方案中，亲脂相组分可存在的量占该组合物总重量的大约50-85％。
在其它实施方案中，一种或多种表面活性剂可适当存在，其量占该组合物总重量的大约1-50％。在优选实施方案中，一种或多种表面活性剂存在的量占该组合物总重量的大约5-40％。更优选一种或多种表面活性剂存在的量占该组合物总重量的大约10-30％。
组合物中维生素D化合物的量可能因各种因素而不同。使维生素D化合物的量不同的因素例子包括但不限于给药途径和其它化合物存在的量。在某些实施方案中，维生素D化合物可存在的量占该组合物总重量的大约0.005-20％。在某些实施方案中，维生素D化合物可存在的量占该组合物总重量的大约0.01-15％。在优选实施方案中，维生素D化合物可存在的量占该组合物总重量的大约0.1-10％。
在某些实施方案中，亲水相组分可存在的量占该组合物总重量的大约2-20％。在其它实施方案中，亲水相组分可存在的量占该组合物总重量的大约5-15％。在优选实施方案中，亲水相组分可存在的量占该组合物总重量的大约8-12％。
在某些实施方案中，预浓缩乳剂可以是半固体。半固体制剂可含有，例如，一种或多种亲脂相组分，其存在的量占该组合物总重量的大约60-80％。一种或多种表面活性剂存在的量占该组合物总重量的大约5-35％。一种或多种维生素D化合物存在的量占该组合物总重量的大约0.01-15％。
在某些实施方案中，预浓缩乳剂可以是液体。液体制剂可含有，例如一种或多种亲脂相组分，其存在的量占该组合物总重量的大约50-60％。一种或多种表面活性剂可存在的量占该组合物总重量的大约4-25％。一种或多种维生素D化合物存在的量占该组合物总重量的大约0.01-15％和一种或多种亲水相组分存在的量占该组合物总重量的大约5-10％。
可采用的其它组合物包括以下组合物，其中各组分占该组合物总重量的百分比不包括活性维生素D化合物aGelucire 44/14大约50％Miglyol 812 大约50％bGelucire 44/14大约50％维生素E TPGS 大给10％Miglyol 812 大约40％cGelucire 44/14大约50％维生素E TPGS 大约20％Miglyol 812 大约30％dGelucire 44/14大约40％维生素E TPGS 大约30％
Miglyol 812大约30％eGelucire 44/14 大约40％维生素E TPGS 大约20％Miglyol 812大约40％fGelucire 44/14 大约30％维生素E TPGS 大约30％Miglyol 812大约40％gGelucire 44/14 大约20％维生素E TPGS 大约30％Miglyol 812大约50％h维生素E TPGS 大约50％Miglyol 812大约50％iGelucire 44/14 大约60％维生素E TPGS 大约25％Miglyol 812大约15％jGleucire 50/13 大约30％维生素E TPGS 大约5％Miglyol 812大约65％kGelucire 50/13 大约50％Miglyol 812大约50％lGelucire 50/13 大约50％维生素E TPGS 大约10％Miglyol 812大约40％mGelucire 50/13 大约50％维生素E TPGS 大约20％Miglyol 812大约30％nGelucire 50/13 大约40％维生素E TPGS 大约30％Miglyol 812大约30％oGelucire 50/13 大约40％维生素E TPGS 大约20％
Miglyol 812 大约40％pGelucire 50/13大约30％维生素E TPGS 大约30％Miglyol 812 大约40％qGelucire 50/13大约20％维生素E TPGS 大约30％Miglyol 812 大约50％rGelucire 50/13大约60％维生素E TPGS 大约25％Miglyol 812 大约15％sGelucire 44/14大约50％PEG 4000 大约50％tGelucire 50/13大约50％PEG 4000 大约50％u维生素E TPGS 大约50％PEG 4000 大约50％vGelucire 44/14大约33.3％维生素E TPGS 大约33.3％Miglyol 812 大约33.3％wGelucire 50/13大约33.3％维生素E TPGS 大约33.3％PEG 4000 大约33.3％xGelucire 44/14大约50％Vitamin E TPGS大约50％yGelucire 50/13大约50％Vitamin E TPGS大约50％zVitamin E TPGS大约5％Miglyol 812 大约95％aa Vitamin E TPGS大约5％Miglyol 812 大约65％PEG 4000 大约30％
ab Vitamin E TPGS大约10％Miglyol 812 大约90％ac Vitamin E TPGS大约5％Miglyol 812 大约85％PEG 4000 大约10％；和ad Vitamin E TPGS大约10％Miglyol 812 大约80％PEG 4000 大约10％胃肠道外给药剂型在某些实施方案中，药物制剂可胃肠道外给药。可经各种途径给予胃肠道外剂型，包括但不限于静脉内，包括但不限于药团和点滴注射、肌肉内和动脉内。在优选实施方案中，胃肠道外剂型是灭菌的或可以在给予患者之前灭菌，因为药物通常要绕过患者的天然防污染屏障。胃肠道外剂型的例子包括但不限于准备用于注射的溶液、准备注射时被溶解或悬浮在药学上可接受的运载体中的干燥产品、准备用于注射的悬浮液和乳液。用于本发明的制剂包括但不限于CALCIJEX，这是一个目前可买到的维生素D化合物静脉注射制剂，含1μg骨化三醇、4mgPolysorbate 20(吐温20)、2.5mg抗坏血酸钠、和任选用HCl或NaOH调节pH。
可用来提供本发明胃肠道外剂型的合适的运载体是本领域技术人员熟知的。在某些实施方案中，合适的胃肠道外剂型运载体包括但不限于注射用水USP；水性运载体包括但不限于氯化钠注射液、林格氏注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液、乳酸化的林格氏注射液；可与水溶混的运载体包括但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；和非水性运载体包括但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻异丙酯和苯甲酸苄酯。
在其它实施方案中，可将有提高该药物制剂溶解度的化合物加入到胃肠道外剂型中。例如，可利用环糊精及其衍生物提高沙立度胺(thalidomide)同类物及其衍生物的溶解度。见例如美国专利5,134,127，其内容纳入本文作参考。
产品制备事项本发明也包括完成包装和贴好标签的药物产品。此制备事项包括将适当的单位剂型，装入将被密封的适当的器具或容器，如玻璃小瓶或其它容器中。就适合胃肠道外给药的剂型来说，优选活性的一种或多种维生素D化合物，更优选骨化三醇，进行除菌，适合作为无颗粒溶液给药。换句话说，本发明包括了胃肠道外溶液和冻干粉未，各自除菌，且后者适合于在注射前的重建。或者，该单位剂型是适合口服给药的一种固体。
在某些实施方案中，该单位剂型适合静脉输送。因此，本发明也包括溶液，优选除菌的适合静脉输送的溶液。在优选实施方案中，该剂型是适合静脉给药的溶液，含有至少一种或多种维生素D化合物的至少一个单位剂量，如CALCIJEX。
在一相等的优选实施方案中，该单位剂量形式是一种预浓缩的口服乳剂，含有约15μg的骨化三醇和以下大约重量百分比的赋形剂65％MIGL YOL 812N、30％GELUCIRE 44/14、5％维生素E TPGS和丁基化羟基甲苯(BHT)与丁基化羟基苯甲醚(BHA)各约0.05％。
如同任何药物产品一样，设计的包装材料和容器须保护该产品在贮存和运输过程中的稳定性。例如，可设计能保护产品避光和避高温的包装材料和容器来保护该产品的稳定性。另外，本发明的产品包括使用说明书和向医生、技术员或病人说明如何恰当治疗疾病或病症的其它信息资料。换句话说，该制备事项包括指明或提示执行给药方案的说明，包括但不限于确切剂量和监视方法。
具体说，本发明提供的制备事项包括包装材料如盒子、瓶子、管子、小瓶、容器、静脉(i.v)输液袋、套等；在所述包装材料中至少含有一个剂量的药物制剂，其中，所述药物制剂包括一种或多种维生素D化合物，优选活性的，更优选骨化三醇，所述包装材料中包括使用说明书，指出按书中所述的特定剂量和采用特定的剂量方案给药，可用所述维生素D化合物治疗MDS或减轻其症状。更具体说，本发明提供的制备事项包括包装材料如盒子、瓶子、管子、小瓶、容器、静脉(i.v)输液袋、套等；在所述包装材料中至少含有一个单位剂量的药物制剂，其中，所述药物制剂包括一种或多种维生素D化合物，优选活性的，更优选骨化三醇，所述包装材料中包括使用说明书，指出按书中所述的特定剂量和采用特定的剂量方案给药，可用所述维生素D化合物治疗MDS。
本发明提供的制备事项包括包装材料如盒子、瓶子、管子、小瓶、容器、静脉(i.v)输液袋、套等；在所述包装材料中至少含有一个单位剂量的药物制剂，其中，所述药物制剂包括一种或多种维生素D化合物，优选活性的，更优选骨化三醇，其它药物制剂包括维生素D化合物以外的治疗制剂，其中所述包装材料中包括使用说明书，指出按书中所述的特定剂量和采用特定的剂量方案给药，可用所述药物治疗MDS。更具体说，本发明提供的制备事项包括包装材料如盒子、瓶子、管子、小瓶、容器、静脉(i.v)输液袋、套等；在所述包装材料中至少含有一个单位剂量的各药物制剂，其中，一种药物制剂包括一种或多种维生素D化合物，另一种药物制剂包括维生素D化合物以外的其它治疗制剂，所述包装材料中包括使用说明书，指出按书中所述的特定剂量和采用特定的剂量方案给药，可用所述制剂治疗MDS。
本发明提供的制备事项包括包装材料如盒子、瓶子、管子、小瓶、容器、静脉(i.v)输液袋、套等；在所述包装材料中至少含有一个单位剂量的各药物制剂，其中，一种药物制剂包括一种或多种维生素D化合物，优选活性的，更优选骨化三醇；另一种药物制剂包括一种或多种造血生长因子或细胞因子，优选r-HuEPO，r-metHuG-CSF或它们的组合；其中，所述包装材料包括使用说明书，指出按书中所述的特定剂量和采用特定的剂量方案给药，可用所述药物治疗MDS。更具体说，本发明提供的制备事项包括包装材料如盒子、瓶子、管子、小瓶、容器、静脉(i.v)输液袋、套等；在所述包装材料中至少含有一个单位剂量的各药物制剂，其中，一种药物制剂包括一种或多种维生素D化合物，优选活性的，更优选骨化三醇；另一种药物制剂包括一种或多种造血生长因子或细胞因子，优选r-HuEPO，r-metHuG-CSF或它们的组合；，所述包装材料中包括使用说明书，指出按书中所述的特定剂量和采用特定的剂量方案给药，可用所述制剂治疗MDS。
在优选的实施方案中，该制备事项中所附的使用说明书，指明或提示在给药前和/或后一个时间或多个时间要监测钙的血浆浓度。例如，制备事项中所附的使用说明书指出，可在给予第一次剂量前和给予一次或多次后续剂量后，要测定血钙浓度。在一具体实施方案中，制备事项中所附的使用说明书指出，可用维生素D化合物来治疗血钙浓度不到约10.5mg/dL的MDS患者。在另一具体实施方案中，制备事项中所附的使用说明书指出，可用维生素D化合物来治疗血钙浓度不到约10.5mg/dL的MDS患者的贫血症。
该制备事项中所附的用于治疗MDS或减轻其一种或多种症状的信息资料还指出，高钙血症患者不能给予含维生素D化合物的药物组合物。在一具体实施方案中，该制备事项中所附的用于治疗MDS或减轻其一种或多种症状的信息资料还指出，2级、3级、或4级高钙血症患者不能用含维生素D化合物的药物组合物治疗。
实施例实施例1骨化三醇给药后的药物动力学在一项设计用于测定优选的骨化三醇口服剂型的药物动力学行为研究中，给12名对象服用了不同量的骨化三醇。该优选的口服剂型(“优选制剂”)含有15微克骨化三醇和以下赋形剂及其大约的重量百分比为65％Miglyol 812N、30％Gelucire 44/14、5％维生素E TPGS和丁基化羟基甲苯(BHT)与丁基化羟基苯甲醚(BHA)各约0.05％。其中3名对象服用15μg、3名服用30μg，6名服用60μg该优选制剂(骨化三醇)。在给予首剂该优选制剂给药之前及之后(“给药后”)0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12、24、48和72小时取得血样。用商品化放射免疫试验分析骨化三醇水平。制作各组的平均血浆浓度对时间的曲线，见图1。
计算各对象的非分隔性药物动力学参数，然后平均并制成表1。从给药后的值减去骨化三醇基线值校正内源性骨化三醇。算出的药物动力学参数血浆的最高浓度(“CMAX”)、达到最高浓度的时间(“Tmax”)、半衰期限(“T1/2”)，并测定浓度对0-24小时(“AUC0-24”)、0-72小时(“AUC0-72”)和时间0-无穷磊(“AUC0-∞”)的不规则四边形面积。
表1给予人对象优选的骨化三醇制剂量15、30和60μg后的药物动力学参数
该药物动力学数据显示，此优选制剂对提高课题呈线性和可预计的反应，没有吸收饱和的证据。此外，该药物动力学数据显示，给予的原先认为不可能不诱导高钙血症的骨化三醇量达到了血浆浓度较高峰值。因此，本发明提供了一种能使维生素D化合物血浆浓度达到高峰值来治疗MDS或减轻其症状，但不引起高钙血症的安全有效方法。
实施例2维生素D单一治疗以下治疗程序提供了采用上述方法治疗MDS或减轻其症状的一个例子。
患者自服含有约15微克骨化三醇和以下赋形剂及其大约的重量百分比为65％Miglyol 812N、30％Gelucire 44/14、5％维生素E TPGS和丁基化羟基甲苯(BHT)与丁基化羟基苯甲醚(BHA)各约0.05％的优选制剂。总给药剂量是45μg骨化三醇，或3个15μg胶囊，每周一次，每次全服。每隔一周监测患者一次，骨化三醇的给药次数和剂量可根据治疗时间长短调整。
监测患者包括体检、ECOG行为状态、血液检查、贫血观察、血液化验、尿液分析、研究药物给药、输血记录、副作用、伴用药物、FACT-An调查表、吸骨髓作活检、外周血涂片检查、内源性EPO和铁状态。
实施例3维生素D联合治疗程序以下治疗程序提供了采用上述方法治疗MDS或减轻其症状的另一个例子。
患者自服含有约15微克骨化三醇和以下赋形剂及其大约的重量百分比为65％Miglyol 812N、30％Gelucire 44/14、5％维生素E TPGS和丁基化羟基甲苯(BHT)与丁基化羟基苯甲醚(BHA)各约0.05％的优选制剂。总给药剂量是45μg骨化三醇，或3个15μg胶囊，每周一次，每次全服。每隔一周监测患者一次，骨化三醇的给药次数和剂量可根据治疗时间长短调整。
监测患者包括体检、ECOG行为状态、血液检查、贫血观察、血液化验、尿液分析、研究药物给药、输血记录、副作用、伴用药物、FACT-An调查表、吸骨髓作活检、外周血涂片检查、内源性EPO和铁状态。
还监测患者以确凿他们是否是对维生素D化合物给药的红系反应者或无反应者。多数的红系反应者是原先血红素基线水平低于11g/dL，但经治疗从该基线增加到大于或等于2g/dL。少数的红系反应者是原先血红素基线水平低于11g/dL，但经治疗从该基线增加到1-2g/dL。反应者继续服用相同剂量的骨化三醇相同次数，而非反应者开始服EPO和维生素D化合物。EPO的起始剂量是每天一次10000U。如果6周后无改善，EPO的量增加到每天一次20000U。皮下给予EPO，并监测患者的铁状态。
实施例4临床试验低危MDS和顽固性贫血对红细胞生成素无反应的病人进入2期限临床试验以评价高剂量脉冲给予骨化三醇的效果。这些病人依赖于红细胞输血因为有严重贫血。病人每周口服给予45μg剂量的骨化三醇，持续20周。骨化三醇配制在含以下赋形剂及其大约的重量百分比为65％Miglyol 812N、30％Gelucire 44/14、5％维生素E TPGS和丁基化羟基甲苯(BHT)与丁基化羟基苯甲醚(BHA)各约0.05％的优选制剂的组合物中。通过测定血红素和血细胞比容水平监测病人对骨化三醇的活性的反应，并将治疗期间给予的输血次数与治疗前8周观察期限获得的可比值作比较。
病人#1表现血红素比基线水平升高1g/dL以上，组成了定义为“次要反应”方案(图2A)病人#2显示要求红细胞输血比基线降低50％(图2B)。病人#3显示血红素比基线升高2g/dL以上，组成了定义为“主要反应”方案(图2C)。所有这些病人的结果表明，高剂量脉冲给予骨化三醇治疗MDS有效。
现已描述了本发明的各种实施方案。这些描述和实施例目的是阐述本发明而非限制。本领域技术人员知道或能确定，有许多常规实验方法与本文所述本发明的具体实施方案相当。这些相当的方法包括在以下权利要求书中。
本说明书中所提及的所有出版物、专利和专利申请都纳入本文作参考，其参考程度与各出版物、专利或专利申请书被具体和个别地指出纳入本文作参考的相同。
权利要求
1.一种治疗骨髓发育不良综合症(MDS)的方法，其特征在于，该方法包括给予需要治疗的患者高剂量的一种或多种维生素D化合物。
2.如权利要求1所述的方法，其中给予一种或多种维生素D化合物每3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天或10天不超过一次。
3.如权利要求1所述的方法，其中给予一种或多种维生素D化合物每3天不超过一次。
4.如权利要求1所述的方法，其中给予一种或多种维生素D化合物约为每周一次。
5.如权利要求1所述的方法，其中一种或多种维生素D化合物的高剂量是约为3-300μg。
6.如权利要求1所述的方法，其中一种或多种维生素D化合物的高剂量是约为5-200μg。
7.如权利要求1所述的方法，其中一种或多种维生素D化合物的高剂量是约为15-105μg。
8.如权利要求1所述的方法，其中一种或多种维生素D化合物的高剂量是约为15-90μg。
9.如权利要求1所述的方法，其中一种或多种维生素D化合物的高剂量是约为20-80μg。
10.如权利要求1所述的方法，其中一种或多种维生素D化合物的高剂量是约为35-75μg。
11.如权利要求1所述的方法，其中一种或多种维生素D化合物的高剂量是约为30-60μg。
12.如权利要求1所述的方法，其中一种或多种维生素D化合物的高剂量是大约45μg。
13.如权利要求1所述的方法，其中一种或多种维生素D化合物给予的剂量能达到维生素D化合物的血浆峰值至少约0.5nM。
14.如权利要求1所述的方法，其中至少一种维生素D化合物是骨化三醇。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述骨化三醇以预浓缩乳剂形式给药。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述预浓缩乳剂含有一种或多种亲脂相组分，一种或多种表面活性剂和一种或多种维生素D化合物。
17.如权利要求15所述的方法，其中所述预浓缩乳剂包含15μg骨化三醇、约65％MIGLYOL 812N、和约30％GELUCIRE 44/14。
18.如权利要求1所述的方法，其中一种或多种维生素D化合物通过静脉给药。
19.一种治疗MDS相关贫血的方法，其特征在于，该方法包括给予需要治疗的患者高剂量的一种或多种维生素D化合物。
20.如权利要求19所述的方法，其中给予一种或多种维生素D化合物每3天不超过一次。
21.如权利要求19所述的方法，其中给予一种或多种维生素D化合物约每周一次。
22.如权利要求19所述的方法，其中给予一种或多种维生素D化合物的高剂量约为3-300μg。
23.如权利要求19所述的方法，其中一种或多种维生素D化合物的高剂量约为15-105μg。
24.如权利要求19所述的方法，其中一种或多种维生素D化合物的高剂量约为35-75μg。
25.如权利要求19所述的方法，其中一种或多种维生素D化合物的高剂量约为45μg。
26.如权利要求19所述的方法，其中一种或多种维生素D化合物给予的剂量能达到维生素D化合物的血浆峰值至少约0.5nM。
27.如权利要求19所述的方法，其中至少一种维生素D化合物是骨化三醇。
28.如权利要求27所述的方法，其中所述骨化三醇以预浓缩乳剂形式给药。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述预浓缩乳剂含有一种或多种亲脂相组分，一种或多种表面活性剂和一种或多种维生素D化合物。
30.如权利要求28所述的方法，其中所述预浓缩乳剂包含15μg骨化三醇、约65％MIGLYOL 812N、和约30％GELUCIRE 44/14。
31.如权利要求19所述的方法，其中一种或多种维生素D化合物通过静脉给药。
32.一种治疗MDS的方法，其特征在于，该方法包括给予有效剂量的一种或多种维生素D化合物，和有效剂量的一种或多种不是维生素D化合物的其它活性药物。
33.如权利要求32所述的方法，其中给予一种或多种维生素D化合物每3天不超过一次。
34.如权利要求32所述的方法，其中给予一种或多种维生素D化合物约每周一次。
35.如权利要求32所述的方法，其中的一种或多种维生素D化合物的治疗有效量约为3-300μg。
36.如权利要求32述的方法，其中一种或多种维生素D化合物的治疗有效量约为15-105μg。
37.如权利要求32所述的方法，其中一种或多种维生素D化合物的治疗有效量约为35-75μg。
38.如权利要求32所述的方法，其中一种或多种维生素D化合物的治疗有效量约为45μg。
39.如权利要求32所述的方法，其中一种或多种维生素D化合物给予的剂量能达到维生素D化合物的血浆峰值至少约0.5nM。
40.如权利要求32所述的方法，其中至少一种维生素D化合物是骨化三醇。
41.如权利要求40所述的方法，其中所述骨化三醇以预浓缩乳剂形式给药。
42.如权利要求41所述的方法，其中所述预浓缩乳剂含有一种或多种亲脂相组分，一种或多种表面活性剂和一种或多种维生素D化合物，其中至少一种维生素D化合物是骨化三醇。
43.如权利要求41所述的方法，其中所述预浓缩乳剂包含15μg骨化三醇、约65％MIGLYOL 812N、和约30％GELUCIRE 44/14。
44.如权利要求32所述的方法，其中一种或多种维生素D化合物通过静脉给药。
45.如权利要求32所述的方法，其中至少一种其它活性药物是生长因子。
46.如权利要求32所述的方法，其中至少一种其它活性药物是造血生长因子。
47.如权利要求32所述的方法，其中至少一种其它活性药物是细胞因子。
48.如权利要求32所述的方法，其中至少一种其它活性药物是IL-1、IL-2、IL-3、IL-6、IL-8、IL-11和IL-12、INF-α、G-CSF、GM-CSF、EPO或TPO之一。
49.如权利要求46所述的方法，其中至少一种造血生长因子是重组的人红细胞生成素(r-HuEPO)。
50.如权利要求46所述的方法，其中至少一种造血生长因子是重组的人甲硫氨酰粒细胞集落刺激因子(r-metHuG-CSF)。
51.如权利要求49所述的方法，其中r-HuEPO给予的剂量范围是约1-2000单位/Kg。
52.如权利要求50所述的方法，其中r-metHuG-CSF给予的剂量范围是约1-100μg/Kg/天。
53.如权利要求32所述的方法，其中至少一种其它活性药物是免疫调节剂。
54.如权利要求53所述的方法，其中至少一种其它活性药物是ATG、ALG、沙立度胺、强的松、CyA、地塞米松或已酮可可碱之一。
55.如权利要求32所述的方法，其中至少一种其它活性药物是细胞毒性制剂。
56.如权利要求55所述的方法，其中至少一种其它活性药物是阿糖胞苷、苯丙氨酸氮芥、拓扑替康、氟达拉滨、依托泊苷、去甲柔毛霉素、柔红霉素或米托恩醌。
57.如权利要求32所述的方法，其中至少一种其它活性药物是能影响RNA转录的药物。
58.如权利要求57所述的方法，其中至少一种其它活性药物是脱氧氮杂胞苷、5-氮杂胞苷、缩酚羟酸肽(depsipeptides)和丁酸苯酯之一。
59.如权利要求32所述的方法，其中至少一种其它活性药物是维生素A、E或K的衍生物。
60.如权利要求59所述的方法，其中至少一种其它活性药物是所有反式视黄酸、13-顺-视黄酸、生育酚和维生素K2之一。
61.如权利要求32所述的方法，其中至少一种其它活性药物是能特异性结合MDS相关生物靶标的药物。
62.如权利要求61所述的方法，其中至少一种其它活性药物是抗-VEGF、gemtuzumab ozogamicin和TNFRFc。
63.如权利要求32所述的方法，其中至少一种其它活性药物是信号转导抑制剂。
64.如权利要求63所述的方法，其中至少一种其它活性药物是法尼转移酶抑制剂。
65.如权利要求64所述的方法，其中至少一种其它活性药物是ZarnestraTM和SarasarTM之一。
66.如权利要求63所述的方法，其中至少一种其它活性药物是酪氨酸激酶抑制剂。
67.如权利要求66所述的方法，其中至少一种其它活性药物是SU5416、SU6668、PTK787/ZK222584的一种。
68.如权利要求32所述的方法，其中至少一种其它活性药物是氨基硫醇。
69.如权利要求68所述的方法，其中至少一种其它活性药物是阿米斯丁(amifostine)。
70.如权利要求32所述的方法，其中至少一种其它活性药物是含砷化合物。
71.如权利要求70所述的方法，其中至少一种其它活性药物是三氧化二砷。
全文摘要
本发明公开了治疗MDS，或缓解其症状的方法。具体方法包括给予一种或多种维生素D类化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、笼形包合物或前药，单独或与一种或多种其它活性药物组合给予。其它方法包括周期性给予高剂量的一种或多种维生素D类化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、笼形包合物或前药，单独或与一种或多种其它活性药物组合给予。这种周期性给药允许给予高剂量的维生素D化合物同时最大程度降低或消除了高血钙症。
文档编号A61K31/59GK1732009SQ200380107379
公开日2006年2月8日 申请日期2003年11月6日 优先权日2002年11月6日
发明者M·J·怀特豪斯, J·G·柯德 申请人:诺瓦西股份有限公司