专利名称：一种制备来那度胺的方法
技术领域：
本发明涉及一种化学合成方法，特别涉及一种制备来那度胺的方法。
背景技术：
来那度胺(lenalidomide)用于治疗骨髓增生异常综合症，来那度胺对细胞内多种生物途径都有影响。目前celgene7>司仍在进行本品的血液学和肿瘤学治疗作用评估，包括多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、慢性淋巴细胞白血病以及实体瘤。骨髓增生异常综合征是一种恶性血液疾病，全球大约有30万患者。当骨髓中的血细胞始终处于不成熟阶段从而不能履行其必要功能时，骨髓增生异常综合征就会发生。骨髓中充满了这些不成熟细胞，抑制了正常细胞的发展。骨髓增生异常综合征患者必须经常依靠输血来抵抗贫血、疲劳等症状，直到发展成为威胁生命的铁超负荷或者铁中毒。该疾病的治疗迫切需要一种治本的方法而不仅仅是控制症状。超过一半的骨髓增生异常综合征患者诊断出细胞染色体变异，包括一个以上染色体的部分或完全缺失。骨髓增生异常综合征中最常见的细胞染色体异常出现在5、 7和20号染色体的q缺失。另一比较普遍的变异是8号染色体的额外复制。5q染色体的缺失在骨髓增生异常综合征患者中的比例可达20 % ~ 30 % 。
该药品主要用于治疗慢性骨髓瘤和有5q缺失的骨髓增生异常综合症(Myelodysplastic syndrome, MDS)。来那度胺是沙利度胺的新一代衍生物，但没有发现其具有致畸变的毒性，并且药效比沙利度胺强100倍。根据三期临床试验的结果，来那度胺是目前治疗多发性骨髓瘤疗效最显著的药品，超过一半的病人服用该药后可以延长存活时间达到3年以上。另外它也是可以有效治疗骨髓增生异常综合症(MDS )唯一的药物，临床结果发现64%的MDS病人用来那度胺治疗后无需再用输血来治疗
5MDS。
来那度胺的结构式为:
来那度胺的制备方法很多。专利WO2005005409公开了 2-溴甲基-3-硝基苯曱酸曱酯与L-谷胺酰胺曱酯反应生成2-((1-氨基-5-甲氧基-1，5-二氧代戊烷-2-基氨基)曱基)-3-曱基苯曱酸曱酯，再依次经过合环，消旋等步骤制备来那度胺，见下图反应式。该方法存在收率低，纯化困难的缺点。
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发明内容
有鉴于此，为了解决现有来那度胺制备技术步骤长，危险性高，不易实现工业化的缺点，本发明提供一种新的制备方法，该方法工艺筒便，原料价廉易得，收率高，安全性高，适合工业生产。
本发明的制备3-(7-氨基-3-氧代,lH-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮的方法包括步骤如
下
(1)以2-曱基-3-硝基苯曱酸为原料，在催化剂的存在下与曱醇反应制得式1的2-曱基-3-硝基苯曱酸曱酉旨；
C02Me
(2 )将所得的2-甲基-3-硝基苯甲酸曱酯与卤化试剂反应，制得式2的2-卤甲基-3-硝基苯曱酸曱酯；
其中，X表示氯，溴或碘原子；(3 )以D，L-谷氨酰胺为原料，经二氯亚砜与甲醇反应制得式3的谷氨酰胺曱酯；
NH
H，N、 a人，。■
O O
3
(4)将制得的谷氨酰胺甲酯与碳酸二叔丁酯反应，制得式4的N-Boc-谷氨酸甲
酯；
NHBoc0.
o o
4
(5 )将制得的N-Boc-谷氨酸甲酯在缩合剂和催化剂的存在下进行分子内关环制得式5的Boc保护的3-氨基哌啶-2， 6-二酮；
BocHN~(
-NH
O'5
(6 )将制得的Boc保护的3-氨基哌啶-2, 6-二酮与酸反应制得式6的3-氨基哌啶
-2, 6-二酮；<formula>formula see original document page 8</formula>
(7 )将制得的式6的3-氨基哌啶-2, 6-二酮与制得的式2的2-卤曱基-3-硝基苯曱 酸曱酯在弱碱条件下反应制得式7的3-(7-硝基-3-氧代-lH-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮;
(8 )将制得的3-(7-硝基-3-氣代-lH-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮的硝基还原成氨基 制得目标产物式8的来那度胺3-(7-氨基-3-氧代-lH-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮
在一优选的实施方式中，催化制备2-甲基-3-硝基苯曱酸甲酯的酯化反应所用的催 化剂选自浓盐酸、浓硫酸、对甲苯磺酸、二氯亚砜、三曱基氯石圭烷或乙酰氯；制备2-卣曱基-3-硝基苯曱酸甲酯的卣化试剂选自澳素、NBS (溴代丁二酰亚胺)、NCS (氯代 丁二酰亚胺)、NIS(碘代丁二酰亚胺)；所述的分子内关环反应的缩合剂选自CDI( N，N-羰基二咪唑)、DCC (二环己基碳化二亚胺)、DEPBT (3-(二乙氧基磷酰氧基)-l，2,3-苯 并三唤_4-酮)、EDC.HCl(l-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)、无水l-羟基-苯并-三氮唑，6-氯-l-羟基-苯并-三氮唑、六氟磷酸苯并三唑-l-基-氧基三吡咯烷基磷、 4，5-二氰基咪唑；所用的催化剂是DMAP (4-二甲氨基吡啶)；所述的解除Boc保护的 酸为三氟乙酸、盐酸、硫酸、三氟甲磺酸、甲磺酸、4-甲基苯磺酸、M酸中的一种 或几种的混合物；所述的催化式6的3-氨基哌啶-2， 6-二酮与式2的2-卤曱基-3-竭基 苯曱酸甲酯反应生成产品的弱碱是三乙胺、碳酸氢钾、三异丙基胺的一种或几种的混合物；还原硝基为氨基的还原剂选自铁粉、锌粉、4巴碳或镍。
在另一优选的实施方式中，所述的2-曱基-3-硝基苯甲酸甲酯的酯化反应所用的溶 剂是甲醇；所述的卣化反应的溶剂是氯仿，四氯化碳，二氯甲烷，二石充化碳，冰乙酸 中的一种或几种的混合物；所述的分子内关环反应的溶剂是THF, 二氯曱烷，1， 4-二氧六环，氯仿的 一种或几种的混合物；所述的酸解Boc反应所采用的溶剂可以是乙 酸乙酯，二氯甲烷，氯仿，四氩呋喃，乙醚，二氧六环的一种或几种的混合物；所述 的制备3-(7-硝基-3-氧代-lH-异吲哚-2-基)哌咬-2,6-二酮采用的溶剂选自丙酮、乙腈、 DMF;所述的还原硝基的溶剂选自乙醇、曱醇或乙酸。
'在再一优选的实施方式中，所述的酯化反应温度是0。C-溶剂的回流温度；所述的 囟化反应温度是-3(TC-溶剂的回流温度；所述的分子内环化反应的温度是(TC-溶剂的 回流温度；酸解Boc的反应温度是0。C-溶剂的回流温度；所述的制备3-(7-硝基-3-氧 代-lH-异-引哚-2-基)哌啶-2，6-二酮的反应温度是0。C-溶剂的回流温度；所述的还原硝基 的反应温度是0。C-溶剂的回流温度。
在再一优选的实施方式中，所述的酯化反应温度是溶剂的回流温度；所述的卤化 反应温度是溶剂的回流温度；所述的分子内环化反应的温度是溶剂的回流温度；酸解 Boc的反应温度是O'C;所述的制备3-(7-硝基-3-氧代-lH-异吲哚-2-基)哌咬-2,6-二酮的 反应温度是溶剂的回流温度；所述的还原硝基的反应温度是室温。
本发明工艺路线新颖，工艺条件合理，反应步骤短，操作简单，反应收率高，生 产成本低，基本无三废，具有较大的实施价值和社会经济效益。
下面再以实施例的方式对本发明作进一步说明，给出本发明的实施细节，但是并 不是旨在限定本发明的保护范围。具体实施例方式
实施例1:
(1) 2-曱基-3-硝基苯曱酸曱酯的制备
2-曱基-3-硝基苯甲酸18.1g (O.lmol),溶于200ml无水曱醇，保持0。C以下滴加 二氯亚砜11.9g (O.lmol),滴毕后，加热回流1小时。蒸干曱醇，倒入水水中，调节 pH值至7-9，搅拌2-3小试，析出黄色固体，过滤，干燥，得到18g产物，收率92.3%。
& NMR (300 MHz, CDC13) S : 2.6 (s, 3H)， 3.95 (s， 3H), 7.35 (m， 1H)， 7.90 (m， 2H)
(2) 2-氯甲基-3-硝基苯甲酸甲酯的制备
2-曱基-3-滩基苯曱酸曱酯3.9g (0.02mol)溶于50ml氯仿，加入NCS (氯代丁二 酖亚胺)5.3g (0.04mol),加热回流24小时。冷却后，加入100ml水，分液，水相 用氯仿20ml萃取两次，合并氯仿，用碳酸氢钠溶液洗涤，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸 钠干燥。旋干后，在石油醚内结晶2次得2-氯曱基-3-硝基苯曱酸曱酯3g，收率65.5%。
iHNMR (300顧z， CDC13) 5 : 8.11 ((!(!， /= 1.0, 8.0 Hz， 1H), 7.97 (dd， /= 1.0， 8.0
Hz, 1H)， 7.53 (t, /= 8 Hz, 1H)， 5.16 (s, 2H), 4.00 (s， 3H)
(3) 谷氨酰胺曱酯的制备
146g (lmol) DL谷胺跣胺溶于2L无水甲醇，保持0。C以下滴加二氯亚砜238g
(2mo1),滴毕后，加热回流10小时。蒸干甲醇，得到淡黄色固体200g,加曱基叔丁
基醚洗涤后，得到190g白色固体。
NMR (300 MHz, D20) S : 2.12 (m, 2H), 2.41 (m, 2H), 3.74 (s, 1H), 4.07 (t, / =
7.8 Hz， 1H)
(4 ) N-Boc-谷氨酰胺曱酯的制备
l卯g谷氨酰胺甲酯盐酸盐溶于2L水中，加入200g石友酸氬钾，1升甲醇，加入
250gBoc酐(碳酸二叔丁酯)，室温反应18小时。加曱基叔丁基醚2L分3次萃取，合
并有机相，依次用稀酸，饱和碳酸氫钠，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥。旋千，得240g白色固体，收率95%。
& NMR (300 MHz, CD3OD) 5 : 1.44 (s, 9H)， 1.91 (m， 1H), 2.10 (m， 1H), 2.32 (t, ■/ =
7.5 Hz， 2H)， 3.73 (s, 3H), 4.14 (t, /= 8.5 Hz, 1H)
(5) 3-N-Boc-氨基哌啶-2， 6-二酮的制备
N-Boc-谷氨酰胺曱酯26g (O.lmol)溶于300ml无水四氢吹喃，加入CDI ( N，N-羰基二咪唑)30g， DMAP (4-二曱氨基吡咬)lg，加热回流48小试。旋千四氢p夫喃， 加入200ml水，曱基叔丁基醚300ml分两次萃取，依次用稀酸，饱和碳酸氩钠，饱和 氯化钠洗涤，无水石危酸钠干燥。旋干，得20g白色固体，在乙酸乙酯/石油醚(30/70) 中重结晶2-3次，得白色固体14.6g,收率64%。
& NMR (300 MHz， CDC13) S : 1.44 (s, 9H), 1.70-2.05 (m, 1H), 2.53-2.91 (m, 3H),
4.3 (br， s, 1H), 5.3 (br， s, 1H), 7.9 (br， s, 1H)
(6) 3-氨基哌啶-2, 6-二酮(盐酸盐)的制备
3-N-Boc-氨基哌啶-2， 6-二酮14g溶于200ml甲基叔丁基醚，冷却并保持在0°C，
通入氯化氢气体，反应20分钟，析出白色固体，过滤，烘干，得到9g,收率90%。
& NMR (300 MHz， DMSO-d6) S : 1.9-2.3 (m, 2H), 2.4-2.8 (m, 2H), 4.1-4.3 (d， / =
11.2 Hz, 1H), 8.5 (s， 4H), 11.2 (s, 1H)
(7 ) 3-(7-硝基-3-氧代-lH-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮的制备。
2-氯曱基-3-硝基苯曱酸甲酯23g( O.lmol), 3-氨基哌啶-2, 6-二酮(盐酸盐)16.5g 溶于200mlDMF,加入三乙胺35g,加热回流3小时。冷却至室温，倒入2L冰水中， 析出淡黄色固体，过滤，用水洗涤两次，烘干，得产物20.5g，收率71%。
& NMR (300 MHz， DMSO-d6) S : 2.00-2.03 (m， 1H)， 2.50-2.62 (m， 2H)， 2.85-2.91
(m, 2H), 4.77-4.93 (m, 2H)， 5.16-5.20 (m, 1H), 7.84 (t, /= 7.0 Hz， 1H)， 8.19 (d， /= 7.0 Hz, 1H)， 8.47 (d, /= 7.0 Hz, 1H), 11.06 (s， 1H)
(8 )来那度胺3-(7-氨基-3-氧代-lH-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮的制备3-(7-硝基-3-氧代-lH-异吲。来-2-基)哌啶-2，6-二酮14,5g溶于200ml无水乙醇，加入
5%钯碳催化剂，通氢气约3-4个大气压，室温反应1小时。过滤除掉钯碳，旋干乙醇，
得白色固体12.5g,收率96%。
丽R (300 MHz, DMSO-d6) S : 1.96-1.98 (m， 1H), 2.23-2.27 (m， 1H), 2.54-2.58
(m， 1H)， 2.82-2.88 (m， 1H)， 4.02-4.17 (m， 2H)， 5.03-5.08 (m, 1H), 5.39 (s, 2H), 6.74 (, d, =7.6 Hz， 1H), 6.86 (d, /= 7.6 Hz， 1H), 7.14 (t, ■/= 7.6 Hz， 1H), 10.97 (s， 1H)
权利要求
1.一种制备3-(7-氨基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮的方法，其特征在于包括步骤如下(1)以2-甲基-3-硝基苯甲酸为原料，在催化剂的存在下与甲醇反应制得式1的2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯；(2)将所得的2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯与卤化试剂反应，制得式2的2-卤甲基-3-硝基苯甲酸甲酯；其中，X表示氯，溴或碘原子；(3)以D，L-谷氨酰胺为原料，经二氯亚砜与甲醇反应制得式3的谷氨酰胺甲酯；(4)将制得的谷氨酰胺甲酯与碳酸二叔丁酯反应，制得式4的N-Boc-谷氨酸甲酯，式中Boc表示叔丁氧羰基；(5)将制得的N-Boc-谷氨酸甲酯在缩合剂和催化剂的存在下进行分子内关环制得式5的Boc保护的3-氨基哌啶-2，6-二酮；(6)将制得的Boc保护的3-氨基哌啶-2，6-二酮与酸反应制得式6的3-氨基哌啶-2，6-二酮；(7)将制得的式6的3-氨基哌啶-2，6-二酮与制得的式2的2-卤甲基-3-硝基苯甲酸甲酯在弱碱条件下反应制得式7的3-(7-硝基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮；(8)将制得的3-(7-硝基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮的硝基还原成氨基制得目标产物式8的来那度胺3-(7-氨基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮
2.如权利要求1所述的制备方法,.其特征在于，催化制备2-曱基-3-硝基苯曱酸甲酯的酯化反应所用的催化剂选自浓盐酸、浓疏酸、对甲苯磺酸、二氯亚砜、三甲基氯硅烷或乙酰氯；制备2-囟甲基-3-硝基苯甲酸甲酯的囟化试剂选自溴素、溴代丁二酰亚胺、氯代丁二酰亚胺、^魂代丁二酰亚胺；所述的分子内关环反应的缩合剂选自N，N-羰基二咪唑、二环己基碳化二亚胺、3-(二乙氧基磷酰氧基)-l，2,3-苯并三溱-4-酮、1-乙基-3-(3-二曱基M丙基)碳二亚胺盐酸盐、无水l-羟基-苯并-三氮唑，6-氯-l-羟基-苯并-三氮唑、六氟磷酸苯并三唑-l-基-氧基三吡咯烷基磷、4,5-二氰基咪唑；所用的催化剂是4-二甲氨基吡啶；所述的解除Boc保护的酸为三氟乙酸、盐酸、硫酸、三氟甲磺酸、甲磺酸、4-甲基苯磺酸、苯磺酸中的一种或几种的混合物；所迷的催化式6的3-氨基哌啶-2, 6-二酮与式2的2-卣曱基-3-硝基苯甲酸甲酯反应生成产品的弱碱是三乙胺、碳酸氢钾、三异丙基胺的一种或几种的混合物；还原硝基为氨基的还原剂选自铁粉、锌粉、钯碳或镍。
3. 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所迷的2-曱基-3-硝基苯曱酸甲酯的酯化反应所用的溶剂是曱醇；所述的卣化反应的溶剂是氯仿，四氯化碳，二氯曱烷，二硫化碳，水乙酸中的一种或几种的混合物；所述的分子内关环反应的溶剂是THF,二氯甲烷，1, 4-二氧六环，氯仿的一种或几种的混合物；所述的酸解Boc反应所釆用的溶剂可以是乙酸乙酯，二氯曱烷，氯仿，四氢呋喃，乙醚，二氧六环的一种或几种的混合物；所述的制备3-(7-硝基-3-氧代-lH-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮采用的溶剂选自丙酮、乙腈、DMF;所述的还原硝基的溶剂选自乙醇、曱醇或乙酸。
4. 如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的酯化反应温度是(TC-溶剂的回流温度；所述的囟化反应温度是-3(TC-溶剂的回流温度；所述的分子内环化反应的温度是0。C-溶剂的回流温度；酸解Boc的反应温度是O"C-溶剂的回流温度；所述的制备3-(7-硝基-3-氧代-lH-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮的反应温度是0'C-溶剂的回流温度；所述的还原硝基的反应温度是0。C-溶剂的回流温度。
5. 如权利要求1-4中任意一项所述的制备方法，其特征在于，所述的酯化反应温度是溶剂的回流温度；所述的卣化反应温度是溶剂的回流温度；所述的分子内环化反应的温度是溶剂的回流温度；酸解Boc的反应温度是0°C;所述的制备3-(7-硝基-3-氧代-lH-异吲咮-2-基)哌啶-2,6-二酮的反应温度是溶剂的回流温度；所述的还原硝基的反应温度是室温。
全文摘要
本发明公开了一种制备来那度胺(3-(7-氨基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮)的方法。来那度胺的两个中间体为2-卤甲基-3-硝基苯甲酸甲酯和3-氨基哌啶-2，6-二酮。本发明公开了制备这两个中间体以及用这两个中间体制备来那度胺的方法。该工艺路线新颖，步骤短，反应收率高，生产成本低，具有较大的实施价值和社会经济效益。
文档编号C07D401/04GK101665484SQ20091005761
公开日2010年3月10日 申请日期2009年7月20日 优先权日2009年7月20日
发明者亮 曾, 薛吉军, 费传增, 郑保富, 强 高 申请人:上海皓元生物医药科技有限公司