专利名称：山楂精降脂滴丸、制备方法及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于治疗高脂血症的山楂提取物的药物制剂，更具体说，涉及一种山楂精降脂滴丸制剂，同时本发明还涉及该制剂的制备方法及其医药用途。
背景技术：
高脂血症为中老年人的一种常见多发病，是动脉粥样硬化的主要成因，也是导致心脑血管疾病的主要病理基础。随着人们生活水平的提高，年龄的增长，血脂水平也随之升高，心脑血管疾病的发病率和死亡率都明显增加，而用西药治疗高脂血症副作用明显，停药后易反弹且没有预防，调节作用。因此，研究中药降脂以控制血脂水平，防治高脂血症，对维护人类的健康与长寿有着重要意义。
中药山楂是一种常用中药，具有消积化滞、补脾健胃、活血化瘀的功效。《本草纲目》记载本品“酸甘微温，消积食，补脾”。现代研究证明，山楂对心脑血管有多方面的药理作用，具有降低血脂、扩张冠状动脉、改善心肌代谢、降低血尿、抗心律失常、强心、抗动脉粥样硬化、减肥及络合或捕获自由基、防止机体脂质过氧化反应等作用。有人申请“山楂精制备工艺”，专利申请号为87107980.1，制得的提取物，其特征在于按提取物0.06g，蔗糖0.038g淀粉适量，配制成降脂片。
山楂提取物及其片剂“山楂精降脂片”为中华人民共和国卫生部部颁药品标准中药第9册收载中药品种。
山楂叶总黄酮及其片剂“益心酮片”为2000年版中华人民共和国药典一部收载中药品种山楂提取物与山楂叶总黄酮在制备工艺上以及功能主治、临床适应症等方面，均存在差别。
山楂提取物一般的制法为取山楂，加70％乙醇加热回流提取三次，每次2小时，合并提取液，减压回收乙醇并按浓缩至相当密度为1.08(热测)，趁热滤过，滤液加入等量的盐酸溶液，置95℃水解30分钟，放冷，滤过，滤渣用水洗涤至洗涤液呈中性后，置80℃干燥，即得。
山楂叶总黄酮一般的制法为取山楂叶，粉碎成粗粉，照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法(附录IO)，以乙醇为溶剂，进行渗漉，收集漉液，减压回收乙醇至一定浓度，加等量水稀释后，加入石油醚除去色素，分出水层，用醋酸乙酯振摇提取，提取液减压回收醋酸乙酯并浓缩至干，得总黄酮。
山楂提取物及其制剂“山楂精降脂片”的功能与主治为降血脂，临床用于治疗高血脂症，亦可作为冠心病和高血压的辅助治疗。
山楂叶总黄酮及其制剂(如“益心酮片”)的功能与主治为活血化瘀，宣通心脉，理气舒络，临床用于气结血瘀，胸闷憋气，心悸健忘，眩晕耳鸣；冠心病，心绞痛，高脂血症，脑动脉供血不足属上述证候者。
目前，有资料可查的山楂提取物的固体制剂仅有山楂精降脂片，尚不能满足广大患者的需要。此外，片剂存在的如吸收缓慢、生物利用度低等问题影响药物疗效的发挥。
发明内容
为克服现有技术中山楂提取物药物制剂品种单一、片剂口服后活性成分吸收缓慢、生物利用度低，不能满足临床用药需求，本发明的目的之一在于提供一种药效快、生物利用度高的口服山楂精降脂滴丸制剂。
本发明目的之二在于提供所述山楂精降脂滴丸的制备方法。
本发明还有一个目的，在于提供所述山楂精降脂滴丸在制备药物中的用途。
本发明提出的山楂精降脂滴丸制剂含有山楂提取物和至少一种水溶性基质。所述的水溶性基质主要指聚乙二醇类(PEG)、泊洛沙姆(188)、硬脂酸钠、聚氧乙烯单硬脂酸酯(S40)、甘油明胶等，可以单独使用，也可以两种以上混合使用。
本发明提出的山楂精降脂滴丸制剂制剂，优选的水溶性基质是聚乙二醇类，特别是分子量可以是在4000至6000之间的聚乙二醇，两者单独使用或两者混合使用，如PEG4000、PEG6000混合使用。
本发明提供的山楂精降脂滴丸制剂制剂，它以山楂提取物与基质重量配比为1∶1～16；优选后重量配比为1∶3～6。
本发明所用的山楂提取物，可按常规方法提取制备获得。例如，取山楂，加70％乙醇加热回流提取三次，每次2小时，合并提取液，减压回收乙醇并按浓缩至相当密度为1.08(热测)，趁热滤过，滤液加入等量的盐酸(6mol/L)溶液，置95℃水解30分钟，放冷，滤过，滤渣用水洗涤至洗涤液呈中性后，置80℃干燥，即得。所得到的山楂精提取物为固体粉末，其中总黄酮含量按重量计算不低于8％。
本发明提供的山楂精降脂滴丸制剂制备方法如下将水溶性基质置于水浴上加热，使之熔融，加入山楂精提取物，搅拌均匀，加入药用无水乙醇，搅拌助溶，挥发乙醇，80～100℃保温待用；预热DW-1型滴丸机，使贮液室恒温为药液温度，冷却剂冷至20～-10℃，以26～34滴/分的滴速滴制；在阀门口收集滴丸，滤除冷却剂，-16～-20℃冷冻处理24小时以上，置真空干燥箱中，干燥，即得成型滴丸。
本发明提供的山楂精降脂滴丸制剂，其冷却剂可以是甲基硅油、液体石蜡或植物油。
本发明的山楂精降脂滴丸，可以用于治疗高脂血症，对冠心病和高血压具有治疗作用。本发明的山楂精降脂滴丸用于制备治疗高脂血症、冠心病、高血压等药物。
本发明的山楂精降脂滴丸于40℃、相对湿度75％的条件下考察其稳定性，结果本发明的滴丸剂稳定性良好。
本发明的制备方法简单，得到的滴丸外观色泽好，光滑，圆整度均匀，成型时无粘连、无结块，溶散时限小。发明人惊奇地发现，与山楂精降脂片相比，本发明的山楂精降脂滴丸具有显著的药物起效迅速、生物利用度高的优点，是一种山楂提取物理想的剂型。
以下通过实施例对本发明作进一步的阐释，但不应当被理解为对本发明保护范围构成限制。
具体实施例方式
实施例1山楂精降脂滴丸各组分的重量配比为山楂提取物 6.00gPEG4000 24.00g
制备山楂精降脂滴丸方法如下将24.00g PEG4000置烧杯中，100℃水浴上加热，使之熔融，加入6.00g山楂提取物，搅拌均匀，加入9ml药用无水乙醇，充分搅拌，使山楂提取物溶解，继续搅拌，挥发乙醇，保温待用；预热DW-1型滴丸机，使贮液室恒温为药液温度，冷却剂采用液体石蜡，预冷至-5℃～12℃，调节滴嘴与冷却液面的距离，将药液倒入贮液室，启动阀门，将药液滴入冷却剂中，滴速约为30滴/分；在收集口收集滴丸，用纱布吸除表面冷却剂，-16℃冷冻处理24小时以上，置真空干燥箱中，常温真空干燥，即得本发明滴丸。
实施例2山楂精降脂滴丸各组分的重量配比为山楂提取物6.40gPEG6000 24.02g泊洛沙姆(188) 6.00g制备山楂精降脂滴丸方法如下将24.02g PEG6000、6.00g泊洛沙姆(188)置烧杯中，95℃水浴上加热，使之熔融，加入6.40g山楂提取物，搅拌均匀，加入10ml药用无水乙醇，充分搅拌，使山楂提取物溶解，继续搅拌，挥发乙醇，保温待用；预热DW-1型滴丸机，使贮液室恒温为95℃±2℃，冷却剂采用大豆油，预冷至-5℃～10℃，调节滴嘴与冷却液面的距离，将药液倒入贮液室，启动阀门，将药液滴入冷却剂中，滴速约为30滴/分；在收集口收集滴丸，用纱布吸除表面冷却剂，-18℃冷冻处理24小时以上，置真空干燥箱中，常温真空干燥，即得本发明滴丸。
实施例3山楂精降脂滴丸各组分的重量配比为山楂提取物5.00g聚氧乙烯单硬脂酸酯(S40) 25.50g制备山楂精降脂滴丸方法如下将25.50g聚氧乙烯单硬脂酸酯(S40)置烧杯中，90℃水浴上加热，使之熔融，加入5.00g山楂提取物，搅拌均匀，加入8ml药用无水乙醇，充分搅拌，使山楂提取物溶解，继续搅拌，挥发乙醇，保温待用；预热DW-1型滴丸机，使贮液室恒温为90℃±2℃，冷却剂采用大豆油，预冷至-5℃～10℃，调节滴嘴与冷却液面的距离，将药液倒入贮液室，启动阀门，将药液滴入冷却剂中，滴速约为30滴/分；收集口收集滴丸，用纱布吸除表面冷却剂，-20℃冷冻处理24小时以上，置真空干燥箱中，常温真空干燥，即得本发明滴丸。
实施例4山楂精降脂滴丸各组分的重量配比为山楂提取物 4.40g甘油明胶 23.50g制备山楂精降脂滴丸方法如下将23.50g甘油明胶置烧杯中，85℃水浴上加热，使之熔融，加入4.40g山楂提取物，搅拌均匀，加入7ml药用无水乙醇，充分搅拌，使山楂提取物溶解，继续搅拌，挥发乙醇，保温待用；预热DW-1型滴丸机，使贮液室恒温为85℃±2℃，冷却剂采用甲基硅油，预冷至-5℃～12℃，调节滴嘴与冷却液面的距离，将药液倒入贮液室，启动阀门，将药液滴入冷却剂中，滴速约为30滴/分；在收集口收集滴丸，用纱布吸除表面冷却剂，-16℃冷冻处理24小时以上，置真空干燥箱中，常温真空干燥，即得本发明滴丸。
实施例5山楂精降脂滴丸各组分的重量配比为山楂提取物5.50g硬脂酸钠 25.00g制备山楂精降脂滴丸方法如下将25.00g硬脂酸钠置烧杯中，80℃水浴上加热，使之熔融，加入5.50g山楂提取物，搅拌均匀，加入9ml药用无水乙醇，充分搅拌，使山楂提取物溶解，继续搅拌，挥发乙醇，保温待用；预热DW-1型滴丸机，使贮液室恒温为80℃±2℃，冷却剂采用大豆油，预冷至-5℃～10℃，调节滴嘴与冷却液面的距离，将药液倒入贮液室，启动阀门，将药液滴入冷却剂中，滴速约为30滴/分；在收集口收集滴丸，用纱布吸除表面冷却剂，-18℃冷冻处理24小时以上，置真空干燥箱中，常温真空干燥，即得本发明滴丸。
实施例6
山楂精降脂滴丸各组分的重量配比为山楂提取物5.00g甘油明胶 15.50g泊洛沙姆(188) 6.00g制备山楂精降脂滴丸方法如下将15.50g甘油明胶、6.00g泊洛沙姆(188)置烧杯中，95℃水浴上加热，使之熔融，加入5.00g山楂提取物，搅拌均匀，加入9ml药用无水乙醇，充分搅拌，使山楂提取物溶解，继续搅拌，挥发乙醇，保温待用；预热DW-1型滴丸机，使贮液室恒温为95℃±2℃，冷却剂采用大豆油，预冷至-5℃～10℃，调节滴嘴与冷却液面的距离，将药液倒入贮液室，启动阀门，将药液滴入冷却剂中，滴速约为30滴/分；在收集口收集滴丸，用纱布吸除表面冷却剂，-20℃冷冻处理24小时以，置真空干燥箱中，常温真空干燥，即得本发明滴丸。
实施例7山楂精降脂滴丸各组分的重量配比为山楂提取物6.00gPEG6000 6.00gPEG4000 24.02g制备山楂精降脂滴丸方法如下将24.02g PEG4000、6.00g PEG6000置烧杯中，90℃水浴上加热，使之熔融，加入6.00g山楂提取物，搅拌均匀，加入10ml药用无水乙醇，充分搅拌，使山楂提取物溶解，继续搅拌，挥发乙醇，保温待用；预热DW-1型滴丸机，使贮液室恒温为90℃±2℃，冷却剂采用液体石蜡，预冷至-5℃～10℃，调节滴嘴与冷却液面的距离，将药液倒入贮液室，启动阀门，将药液滴入冷却剂中，滴速约为30滴/分；在收集口收集滴丸，用纱布吸除表面冷却剂，-18℃冷冻处理24小时以上，置真空干燥箱中，常温真空干燥，即得本发明滴丸。
实施例8山楂精降脂滴丸各组分的重量配比为山楂提取物5.80gPEG4000 23.50g
泊洛沙姆(188) 5.00g制备山楂精降脂滴丸方法如下将23.50g PEG4000、5.00g泊洛沙姆(188)置烧杯中，95℃水浴上加热，使之熔融，加入5.80g山楂提取物，搅拌均匀，加入10ml药用无水乙醇，充分搅拌，使山楂提取物溶解，继续搅拌，挥发乙醇，保温待用；预热DW-1型滴丸机，使贮液室恒温为95℃±2℃，冷却剂采用大豆油，预冷至-5℃～10℃，调节滴嘴与冷却液面的距离，将药液倒入贮液室，启动阀门，将药液滴入冷却剂中，滴速约为30滴/分；在收集口收集滴丸，用纱布吸除表面冷却剂，-16℃冷冻处理24小时以上，置真空干燥箱中，常温真空干燥，即得本发明滴丸。
实施例9山楂精降脂滴丸于40℃、相对湿度75％的条件下考察其稳定性，结果见表1。
表1 山楂精降脂滴丸稳定性考察结果
由上表可以看出，本发明的山楂精降脂滴丸化学稳定性良好，符合临床用药的要求。
对比实施例将本发明的山楂精降脂滴丸与按部颁药品标准制备的山楂精降脂片剂置于37±5℃，40％乙醇溶液中做溶出累积释放对比试验。结果显示，10分钟后本发明的滴丸释放度达91％，而片剂释放度仅42％。结果见表2。
表2 山楂精降脂滴丸与山楂精降脂片溶出累积释放对比试验结果 此外，药效学实验结果表明本发明的山楂精降脂滴丸的起效时间，明显快于按部颁药品标准制备的片剂，生物利用度也显著高于片剂。
权利要求
1.一种山楂精降脂滴丸制剂，含有山楂提取物和至少一种水溶性基质，所述的水溶性基质选自聚乙二醇类(PEG)、泊洛沙姆(188)、硬脂酸钠、聚氧乙烯单硬脂酸酯(S40)、甘油明胶中的一种或两种以上的混合基质。
2.根据权利要求1所述的滴丸制剂，其特征在于所述的水溶性基质为分子量在4000～6000之间的聚乙二醇类。
3.根据权利要求1或2所述的滴丸制剂，其特征在于所述的水溶性基质为聚乙二醇4000或为聚乙二醇4000和聚乙二醇6000的混合基质。
4.根据权利要求1或2或3所述的滴丸制剂，其特征在于其中的山楂提取物与基质重量配比为1∶1～16；优选为1∶3～6。
5.一种制备权利要求1-4中任一项所述的山楂精降脂滴丸的方法，包括以下步骤①将水溶性基质置于水浴上加热，使之熔融，加入山楂提取物，搅拌均匀，加入药用无水乙醇，搅拌助溶，挥发乙醇，80～100℃保温待用；②预热DW-1型滴丸机，使贮液室恒温为药液温度，冷却剂冷至-10～20℃，以26～34滴/分的滴速滴制；③在阀门口收集滴丸，滤除冷却剂，并吸除表面油渍。晾干，即得成型滴丸。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于所述的冷却剂选自甲基硅油、液体石蜡或植物油。
7.权利要求1-4任一项所述的山楂精降脂滴丸在制备治疗高脂血症、冠心病、高血压等疾病的药物中的用途。
全文摘要
本发明公开了一种山楂精降脂滴丸，是由山楂提取物为主要成分，与聚乙二醇类(PEG)、泊洛沙姆(188)、硬脂酸钠、聚氧乙烯单硬脂酸酯(S
文档编号A61P9/10GK1562095SQ20041000872
公开日2005年1月12日 申请日期2004年3月16日 优先权日2004年3月16日
发明者徐旭东 申请人:徐旭东